honeypot link

Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Туберкулез (ТБ)

Авторы:

Dylan Tierney

, MD, MPH , Harvard Medical School;


Edward A. Nardell

, MD, Harvard Medical School

Последнее изменение содержания апр 2018
ПРИМЕЧАНИЕ:
Ресурсы по теме

Туберкулез (ТБ) является хронической прогрессирующей микобактериальной инфекцией, часто имеющей латентный период после начального инфицирования. Чаще всего ТБ поражает легкие. Симптомы включают в себя кашель, повышение температуры, потерю веса и недомогание. Диагностика чаще всего проводится по результатам анализа мокроты и бактериальных посевов, и, все чаще, благодаря применению диагностических молекулярных экспресс-тестов. Лечение проводят антибактериальными лекарственными средствами в течение, по крайней мере, 6 мес.

Микобактерии являются небольшими, медленно растущими аэробными бациллами. Они отличаются сложной, богатой липидами клеточной оболочкой, обусловливающей их кислотостойкость (т. е. устойчивость к обесцвечиванию кислотой после окрашивания карбол-фуксином) и их относительную устойчивость к окрашиванию по Граму. Наиболее распространенная микобактериальная инфекция – туберкулез; другие включают проказу и различные микобактериальные инфекции, которые напоминают туберкулез, такие как вызванные комплексом Mycobacterium avium.

Туберкулез является ведущей инфекционной причиной заболеваемости и смертности среди взрослых во всем мире; болезнь является причиной смерти приблизительно 1,7 миллиона человек в 2016 году, преимущественно в странах с низким и средним уровнем дохода. ВИЧ/СПИД – наиболее важный предрасполагающий фактор к инфицированию туберкулезом и смертности в некоторых регионах мира, где распространены обе инфекции.

Этиология

К туберкулезу правильно относить только болезнь, вызванную Mycobacterium tuberculosis (для которой люди являются основным резервуаром). Аналогичная болезнь иногда развивается в результате инфицирования тесно связанных микобактерий, а именно M. bovis, M. africanum, и M. microti, которые вместе с M. tuberculosis известны как комплекс Mycobacterium tuberculosis.

Заражение туберкулезом происходит, как правило, воздушно-капельным путем через частицы (каплеобразные ядра), содержащие M. tuberculosis. Они передаются прежде всего при кашле, пении и других дыхательных движениях людьми, которые больны активным туберкулезом легких или гортани и в чьей слюне содержится значительное количество возбудителя (достаточное, как правило, чтобы получить положительный мазок). Люди с легочными полостными кавернами являются особо заразными из-за большого количества бактерий, содержащихся в каверне.

Капли (частицы размером < 5 мкм), содержащие туберкулезные палочки, могут находиться в подвешенном состоянии в воздушных потоках, циркулирующих в помещении, в течение нескольких часов, увеличивая шанс распространения заболевания. Однако как только эти капли оседают на поверхности, перевести их (например, подметая пол, встряхивая постельное белье) из высохшего состояния в такое, чтобы эти частицы можно было вдохнуть, будет уже трудно. Хотя такие действия могут ресуспендировать пылевые частицы, содержащие туберкулезные бациллы, эти частицы слишком велики, чтобы достичь поверхности альвеол, что необходимо для начала инфекции. Контакт с фомитами (например, зараженными поверхностями, пищевыми продуктами и индивидуальными респираторами), по-видимому, не способствует распространению.

Контагиозность пациентов с нелечённой активной формой туберкулеза легких широко варьируется. Некоторые штаммы M. tuberculosis являются более заразными, и пациенты с положительными результатами бактериоскопии мазков мокроты являются более заразными, чем имеющие положительные результаты только бактериального посева. Пациенты с кавернами (которые тесно связаны с микобактериальной нагрузкой в мокроте) являются более заразными, чем не имеющие их.

Также важную роль играют факторы окружающей среды. Таким образом, люди, живущие в бедности или в специальных учреждениях, находятся в условиях особого риска. Передача инфекции возрастает при частом или длительном контакте с не вылеченными пациентами, которые рассеивают большие количества туберкулезных палочек в переполненных, закрытых, плохо проветриваемых помещениях. Практикующие врачи, у которых есть тесный контакт с активными случаями, также являются группой повышенного риска.

Таким образом, оценки контагиозности широко варьируют; некоторые исследования показывают, что только 1 из 3 пациентов с невылеченным туберкулезом легких инфицирует кого-либо при тесном контакте. Однако по оценкам ВОЗ каждый невылеченный пациент может заразить от 10 до 15 человек в год. Тем не менее, у большинства инфицированных лиц активное заболевание не развивается.

Контагиозность быстро уменьшается сразу после начала эффективного лечения. Возбудители становятся менее заразными, даже при условии их сохранности в мокроте, а интенсивность кашля уменьшается. Исследования бытовых контактов показывают, что контагиозность пациентов прекращается в течение 2 недель после начала эффективного лечения.

Намного реже заражение происходит при аэрозолизации организмов после промывания инфицированных ран, работе в микобактериологических лабораториях или в секционных залах.

Туберкулёз миндалин, лимфатических узлов, органов брюшной полости, костей и суставов ранее вызывало употреблением в пищу молока или молочных продуктов (например, сыра), загрязненных M. bovis, но этот путь передачи был в значительной степени ликвидирован в развитых странах путем убоя коров, имеющих положительный результат теста на кожную туберкулиновую пробу, и пастеризацией молока. Туберкулез, вызываемый M. bovis, все еще встречается в развивающихся странах и у иммигрантов из развивающихся стран, где бычий туберкулез является эндемичным (например, некоторые латиноамериканские страны). Растущая популярность сыра из непастеризованного молока вызывает новые проблемы, особенно, если сыры прибывают из стран, имеющих проблемы с бычьим туберкулезом (например, Мексика, Великобритания).

Эпидемиология

Около четверти населения всего мира инфицированы (на основе результатов исследований кожных туберкулиновых проб). Из всех инфицированных, вероятно, только у 15 миллионов в данный момент времени диагностируется активная форма заболевания.

В 2016 году по всему миру было зарегистрировано 10,4 млн (140,5/100 000) новых случаев туберкулеза. Большинство новых случаев было зарегистрировано в Юго-Восточной Азии (45%), Африке (25%) и странах западной части Тихого океана (17% [1]).

Показатели значительно различаются в зависимости от страны проживания, возраста, расы, пола и социально-экономического статуса. В 2016 году 64% новых случаев произошли в 7 странах; большинство из них было зарегистрировано в Индии, за ней следуют Индонезия, Китай, Филиппины, Пакистан, Нигерия и ЮАР (2). Несколько стран, включая Северную Корею, Лесото, Мозамбик, Филиппины и ЮАР, имели показатели заболеваемости выше 500/100 000 (1).

Уровни инфицированности (для туберкулеза, поддающегося лечению лекарствами) и смертности уменьшаются. Количество новых случаев снизилось на 1,5% в период между 2014 и 2015 гг., увеличивая тенденцию, которая отмечается в течение нескольких лет. Эти тенденции, скорее всего, частично связаны со всемирными усилиями по борьбе с туберкулезом, которые предоставили большему количеству людей доступ к лекарственным средствам против туберколеза и ВИЧ-инфекции.

С 1994 по 2014 годы в США наблюдается снижение уровня заболеваемости. В 2016 году в ЦКЗ отметили 9287 новых случаев с показателем заболеваемости 2,9/100 000, который незначительно уменьшился с 2015 года. Более чем половина этих случаев зарегистрирована у пациентов, родившихся вне США в областях с высокой заболеваемостью. Уровень туберкулеза среди людей, родившихся за пределами США (14,6/100 000) был намного выше уровня среди рожденных в США (1,1/100 000 [3]). Риск заражения увеличивается для лиц, живущих в организованных группах, таких как приюты, учреждения долгосрочного ухода или исправительные учреждения, а также для тех, кто был бездомным в прошлом году. Среди такого населения с высоким уровнем риска показатели могут приблизиться к тем, которые регистрируются в частях мира с высокой зараженностью.

Всплеск заболеваемости туберкулезом произошел в отдельных частях США и других развитых странах между 1985 и 1992 г.; это было связано с несколькими факторами, включая параллельное инфицирование ВИЧ, бездомность, ухудшенную инфраструктуру здравоохранения и появление мультирезистентного туберкулеза (MDR-TB). Несмотря на то, что контроль в США осуществляется эффективной системой здравоохранения и установленными мерами по инфекционному контролю в закрытых учреждениях, проблема мультирезистентного туберкулеза, включая туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-TБ), является актуальной во всем мире. Эта ситуация усиливается нехваткой ресурсов, в том числе систем диагностики и доставки лекарственных средств.

В большинстве стран мира туберкулез с лекарственной устойчивостью не может быть быстро диагностирован и своевременно вылечен с использованием эффективных схем, в том числе с надлежащим контролем неблагоприятных эффектов лекарственных средств 2-ой линии. Эта ситуация приводит к продолжающейся контагиозности, низкому уровню излечения и формированию усиленной резистентности возбудителей. При лечении очень стойкого к препаратам туберкулеза эффективность терапии еще ниже, а смертность, напротив, значительна, особенно у пациентов, инфицированных ВИЧ, даже если они получают лечение антиретровирусными препаратами. Эффективное лечение и контроль нежелательных реакций, работа с населением, а также социальная поддержка привели к более благоприятным эпидемиологическим тенденциям снижения туберкулеза с лекарственной устойчивостью в некоторых областях (например, Перу, Томская область России). Индия и Китай только начинают реализовывать общенациональные программы по лечению МЛУ-ТБ, и заболеваемость МЛУ-ТБ в будущем может в значительной степени зависеть от успеха или неудачи этих программ.

Ссылки на эпидемиологию

  • 1. WHO: Global Tuberculosis Report 2017: Executive Summary. По состоянию на 05.04.2018 г.

  • 2. WHO: Tuberculosis Fact Sheet, 2017. По состоянию на 05.04.2018 г.

  • 3. CDC: Tuberculosis—United States, 2016. По состоянию на 05.04.2018 г.

Патофизиология

Туберкулез может протекать в трех стадиях:

  • Первичное инфицирование

  • Латентная инфекция

  • Активная инфекция

Туберкулезные палочки M. tuberculosis изначально вызывают первичную инфекцию, которая редко приводит к острому заболеванию. Большинство (приблизительно 95%) первичных инфекций являются бессимптомными и сопровождаются скрытой (латентной) фазой. В некоторых случаях латентные инфекции впоследствии проявляются клиническими признаками и симптомами заболевания.

Инфекция обычно не передается в начальной стадии и никогда не является контагиозной в латентном периоде.

Первичное инфицирование

Инфицирование происходит, когда вдыхаемые частицы достаточно малы и могут преодолеть защитные барьеры верхних дыхательных путей, осесть глубоко в легких, как правило, в субплевральном воздушном пространстве средних или нижних долей. Капельки большего размера склонны осаждаться в верхних отделах дыхательных путей и, как правило, не приводят к заболеванию. Заражение, как правило, начинается с одного капельного ядра, которое обычно несет несколько возбудителей. Теоретически, достаточно только одного организма, чтобы вызвать инфекцию у восприимчивых людей, но менее восприимчивым людям может потребоваться для развитие инфекции многократный контакт.

Для развития инфекции бациллы M. tuberculosis должны поглотиться альвеолярными макрофагами. Туберкулезные палочки, которые не обезврежены макрофагами, фактически воспроизводятся в них, в конечном счете убивая макрофага хозяина (с помощью лимфоцитов CD8); клетки, вызывающие воспаление, привлекаются в такую область, вызывая очаговый пневмонит, срастающийся в характерную туберкулезную гранулему, которая определяется гистологическими методами.

В первые недели инфекции некоторые зараженные макрофаги мигрируют к расположенным рядом лимфоузлам (воротные, средостенные), где они получают доступ к кровотоку. Возбудители могут распространиться через кровь к любой части тела, особенно апикально-задней части легких, эпифизу длинных костей, почкам, телу позвонков и мягким мозговым оболочкам. Гематогенная диссеминация менее вероятна у пациентов с частичным иммунитетом, являющимся результатов вакцинации или предварительного естественного инфицирования M. tuberculosis или микобактериями в окружающей среде.

В большинстве случаев после первичной инфекции развивается латентная инфекция. Примерно в 95% случаев, приблизительно через 3 недели активного роста микобактерий, иммунная система начинает подавлять размножение бацилл еще до того, как появляются клинические симптомы и признаки. Очаги с бациллами в легких или других органах преобразуются в эпителиоидные клеточные гранулемы, имеющие казеозные и некротические центры. Туберкулезные палочки могут выживать в этом материале в течение многих лет; баланс между резистентностью хозяина и вирулентностью микроба определяет, пройдет ли инфекция в конечном счете без лечения, останется скрытой или станет активной. Инфекционные очаги могут оставить фиброзно-очаговые шрамы на вершинах одного или обоих легких (очаги Симона, которые, как правило, являются результатом гематогенного посева с другого инфицированного участка) или небольших областей консолидации (очаги Гона). Очаг Гона с вовлечением лимфатических узлов является комплексом Гона, который при условии кальцинирования называют комплексом Ранке. Туберкулиновый кожный тест и анализ крови, основанный на высвобождении gamma-интерферона (IGRA), становятся положительными в течение латентной стадии инфекции. Участки латентной инфекции являются динамическими процессами, они не находятся в состоянии покоя, как когда-то считалось.

Гораздо реже первичное поражение быстро прогрессирует, вызывая острую болезнь с пневмонией (иногда кавернозной), плевральным выпотом и явным увеличением лимфоузлов в области средостения или корня легких (у детей это может привести к сдавлению бронхов). Небольшие плевральные выпоты являются преимущественно лимфоцитарными, как правило, содержат немного микобактерий и очищаются в течение нескольких недель. Такое развитие событий более характерно для маленьких детей и недавно зараженных или повторно зараженных пациентов с ослабленным иммунитетом.

Внелегочный туберкулез с вовлечением любого органа может проявляться без признаков поражения легких. Увеличение лимфатических узлов при туберкулезе – наиболее распространенное внелегочное проявление; однако менингит – наиболее тяжелое и опасное состояние из-за высокой летальности у очень молодых и очень пожилых людей.

Активная болезнь

У здоровых людей, инфицированных туберкулезом, на протяжении жизни вероятность риска перехода заболевания в активную форму составляет приблизительно 5–10%, хотя этот процент значительно меняется в зависимости от возраста и других факторов риска.

У 50–80% заразившихся лиц туберкулез активно развивается в течение первых 2 лет, хотя он также может проявиться и через несколько десятилетий.

Любой орган, первоначально инфицированный возбудителем, может стать источником реактивации инфекции, но чаще всего она начинается в верхушках легких, по-видимому, из-за благоприятных для микроба условий, таких как высокое давление кислорода. Очаги Гона и пораженные прикертневые лимфоузлы гораздо реже становятся местами такой реактивации.

Условия, разрушающие клеточный иммунитет (что очень важно для защиты от туберкулеза), значительно облегчают реактивацию. Таким образом, среди пациентов, которые имеют ко-инфекцию ВИЧ и не получают соответсвующую АРТ, наблюдается почти 10% ежегодный риск развития активного заболевания.

Другие условия, способствующие реактивации, но в меньшей степени, чем ВИЧ-инфекция, включают

Пациенты, нуждающиеся в иммуносупрессии после трансплантации солидных органов, входят в группу самого высокого риска, однако другие иммунодепрессанты, такие как кортикостероиды и ингибиторы ФНО, также часто вызывают реактивацию. Употребление табака также относится к факторам риска.

Для некоторых пациентов характерно активное развитие заболевания при условии их инфицирования, а не в случае реактивации латентной болезни. Реинфекция, скорее всего, будет механизмом в тех районах, где туберкулез распространен, а пациенты подвергаются массовой инокуляции бактериями. Реактивация латентной инфекции преобладает в районах с низким уровнем ее распространенности. У конкретного пациента трудно определить, привело ли к активному заболеванию повторное заражение или реактивация.

При туберкулезе поражение тканей развивается по механизму гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), как правило, гистологически проявляющимся гранулематозным творожистым некрозом. Поражения легких являются весьма характерными, но необязательно полостными, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом и нарушенной реакцией гиперчувствительности замедленного типа. Плевральные выпоты менее выражены, чем при прогрессирующем первичном туберкулезе, но могут быть следствием прямого гематогенного диссеминирования. Прорыв активного очага туберкулезного поражения в плевральное пространство может привести к эмпиеме с формированием бронхоплевральной фистулы, редко наблюдается пневмоторакс. В эру до химиотерапии эмпиема, вызванная туберкулезом, существенно усложняла терапию пневмоторакса и часто приводила к быстрой смерти из-за внезапного обильного кровохарканья вследствие эрозии легочной артерии развивающейся каверной.

Протекание туберкулеза значительно варьирует и зависит от вирулентности возбудителя и состояния защитных сил хозяина. Развитие заболевания может быть быстрым для членов отдельных групп населения (например, коренных американцев), которые, в отличие от многих европейцев и их американских потомков, не испытывали в течение столетий давления естественного отбора, чтобы развить врожденный или естественный иммунитет к этому заболеванию. В таких европейских и американских популяциях течение заболевания обычно более замедленное.

Синдром острой дыхательной недостаточности связан с аллергизацией диссеминации возбудителя или разрыва большой каверны излиянием содержимого в легкие.

Клинические проявления

При активном легочном туберкулезе, даже при среднетяжёлой или тяжёлой формах, пациенты могут не иметь симптомов или жалуются на «плохое самочувствие», наряду с анорексией, усталостью и потерей веса, которые постепенно нарастают в течение нескольких недель, либо могут быть другие, более специфичные симптомы. Кашель является наиболее частым. Сначала, обычно после утреннего пробуждения, он может быть минимально продуктивным с желтой или зеленой мокротой; затем, по мере прогрессирования болезни, кашель усиливается и становится более продуктивным. Кровохарканье наблюдается только при кавернозном туберкулезе (вследствие гранулематозного повреждения сосудов, но иногда из-за роста грибка в полости).

Небольшая лихорадка характерна, но не постоянна. Мокрый пот ночью – классический признак, но он не является характерным и тем более специфичным для туберкулеза. Одышка может последовать за поражением паренхимы легкого, самопроизвольного пневмоторакса или плеврального туберкулеза с выпотом.

У таких пациентов чаще выявляются признаки внелегочного или диссеминированного заболевания. При одновременной ВИЧ-инфекции клинические проявления часто нетипичны, потому что реакция гиперчувствительности замедленного типа ослаблена.

В зависимости от пораженных органов нелегочный туберкулез вызывает различные системные и локальные проявления.

Диагностика

  • Рентгенография грудной клетки

  • Цитобактерископия мазков, окрашенных по Цилю-Нильсену, и посев на обогащенные питательные среды

  • Туберкулиновая кожная проба (ТКП) или анализ активности гамма-интерферона (IGRA)

  • Когда возможно, анализ, основанный на определении нуклеиновых кислот

Туберкулез легких часто можно заподозрить на основании:

  • Рентгенография грудной клетки производится при наличии признаков поражения дыхательной системы (кашель, длящийся >3 недель, кровохарканье, боль в груди, одышка), при необъяснимом недомогании, лихорадке неясного происхождения (FUO) и положительной кожной туберкулиновой пробе

  • Анализ IGRA делается в качестве скринингового теста или при расследовании случаев контактного заражения

Подозрение на туберкулез является более обоснованным у пациентов, имеющих повышенную температуру, кашель, длящийся более 2–3 недель, ночную потливость, потерю массы тела и/или воспаление лимфатических узлов, а также у пациентов, у которых имел место возможный контакт с возбудителем туберколом (например, через инфицированных членов семьи, друзей или другие контакты; через контакты в различных учреждениях; или через путешествия в эндемичные по ТБ районы).

Первоначальные анализы – рентгенография грудной клетки и бактериологический анализ мокроты и культивирование. Если диагноз активного туберкулеза до сих пор останется неясным, то после визуализации изображений грудной клетки и микроскопии мокроты, могут быть проведены ТКП или IGRA. Тесты, основанные на амплификации нуклеиновых кислот (например, ПЦР), могут использоваться в качестве диагностических.

После того, как диагноз туберкулеза установлен, пациенты должны быть тестированы на ВИЧ-инфекцию, а лица с факторами риска относительно гепатита В или С должны быть тестированы на инфицированность этими вирусами. Как правило, должны быть проведены основные исследования функции печени и почек.

Рентгенография грудной клетки

У взрослых многоузелковый инфильтрат выше или позади ключицы (самое характерное местоположение, лучше всего различимое в апикально-лордозной проекции или при КТ), предполагает повторную активацию туберкулеза. Это лучше всего визуализируется в апикальной-лордотической позиции или на КТ грудной клетки.

Инфильтраты в нижних и средних долях легкого неспецифичны, но должны вызывать подозрение на первичный туберкулез у пациентов (обычно молодых), чьи симптомы или информация о возможном контакте с возбудителем предполагают недавнее инфицирование, особенно при наличии плеврального выпота.

Может присутствовать кальцификация прикорневых лимфоузлов, она может быть результатом первичного туберкулеза, но также может быть и вследствие гистоплазмоза в районах, где это заболевание является эндемическим (например, долина реки Огайо).

Исследование мокроты, посева и проведение тестов

Микробиологическое исследование мокроты является основой для диагностики туберкулеза легких. Если пациенты не могут откашлять мокроту спонтанно, то ингаляции аэрозоля с разжижающими органическими растворами можно использовать, чтобы улучшить отхождение мокроты. Кроме того, могут быть исследованы бронхиальные смывы, которые особенно информативны. Поскольку индукция мокроты и бронхоскопия влекут за собой некоторый риск инфицирования медицинского персонала, то эти процедуры следует выполнять в последнюю очередь и в отдельных случаях. Должны использоваться соответствующие предосторожности (например, комната отрицательного давления, N-95 или другие эффективные респираторы).

Первым шагом, как правило, является микроскопическое исследование для проверки кислотоустойчивых бацилл (КУБ). Туберкулезные палочки номинально грамположительны, но несовместимы с окрашиванием по Граму; образцы лучше всего обрабатывать окрашиванием по Циль-Нильсену или Киньюну при обычной световой микроскопии или окраской флуорохромом для флуоресцентной микроскопии. При микроскопии мазка мокроты можно обнаружить около 10000 бацилл/мл мокроты, что делает ее нечувствительной, если присутствует меньшее количество бацилл, как это характерно для начала реактивации или для пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ.

Не смотря на то, что нахождение КУБ в мазке мокроты является веским доказательством туберкулеза, окончательный диагноз требует положительных результатов бактериального посева микобактерий или анализа амплификации нуклеиновых кислот (МАНК).

Также требуется посев бактерий с выделением чистой культуры для тестирования восприимчивости к лекарственным препаратам и генотипирования. Бактериальный посев может обнаружить лишь 10 бацилл/мл мокроты и может быть выполнен с применением твердых или жидких сред. Однако окончательное подтверждение результатов бактериального посева может занять до 3 месяцев. Жидкие среды более чувствительные и быстрые, чем твердые среды, и обеспечивают получение результатов в течение от 2 до 3 недель. Быстрый тест на обнаружение антигена MPB64 позволяет подтвердить, что организмы, растущие на питательной среде для микобактерий, являются M. tuberculosis.

Для диагностики туберкулеза имеются два типа МАНК (NAAT):

  • Тест на резистентность микобактерий туберкулеза к рифампицину

  • Анализ олигонуклеотидными зондами

Xpert MTB/RIF является полностью автоматизированным экспресс-тестом на основе метода амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), который позволяет одновременно идентифицировать ДНК M. tuberculosis в образце мокроты и определять резистентность к рифампину (рифампицину) всего за 2 часа. Тест Xpert MTB/RIF более чувствителен при диагностике туберкулеза, чем анализ мазков мокроты, и примерно так же чувствителен, как бактериальный посев.

Анализ олигонуклеотидными зондами позволяет определять наличие M. tuberculosis и резистентность к рифампину и изониазиду. Однако его чувствительность ниже, чем у диагностического теста Xpert MTB/RIF. Эти тесты обычно делают только на образцах, положительных по мазку.

Существует множество диагностических алгоритмов, которые различаются в зависимости от доступности тестов.

Если результат исследования образца мокроты с помощью теста Xpert MTB/RIF оказался положительным, диагноз туберкулеза легких считается подтвержденным. В таких случаях лечение может быть начато на основе результатов теста чувствительности к рифампину.

Если результаты обоих видов анализов отрицательны или результаты мазка кислотоустойчивых бактерий негативные, а МАНК - позитивные, то проводится клиническая оценка данных для решения вопроса о начале лечения (до получения результатов культурального исследования).

Тесты на лекарственную чувствительность

Анализы на восприимчивость к препарату должны быть сделаны по первоначальным изолятам у всех пациентов, чтобы определить эффективную схему лечения. Эти анализы следует повторить, если у пациентов продолжает выделяться культура из мокроты, положительная по тесту-культуре мокрота после 3 месяцев лечения или если культура начинает выделяться после периода «отрицательных» культур.

Получение результатов исследования лекарственной чувствительности может занять до 8 недель, если используются обычные бактериологические методы, а несколько новых исследований лекарственной чувствительности, проводимых на молекулярном уровне, могут обнаружить лекарственную устойчивость к рифампину или рифампину и изониазиду в образце мокроты в течение нескольких часов.

Анализы других образцов

Трансбронхиальная биопсия может быть проведена в очагах инфильтрации, а образцы предоставлены для бактериального посева, гистологической оценки и молекулярного исследования.

Промывные воды желудка, в которых положительный результат посева выявляется в меньшинстве образцов, более не используются широко, за исключением обследования маленьких детей, у которых обычно трудно собрать пробы мокроты. Тем не менее, индукция мокроты используется у маленьких детей, которые способны к сотрудничеству.

Биопсируемые образцы ткани должны подвергаться тест-культуре свежими, но метод амплификации может использоваться и для фиксированных тканей (например, при биопсии лимфоузла, если гистологический анализ неожиданно обнаруживает гранулематозные изменения). Использование методики амплификации в такой модификации обычно не рекомендуется, но может быть чрезвычайно полезным.

Кожные пробы

Скарификационная кожная проба в настоящее время не рекомендуется.

Обычно делается туберкулиновая кожная проба (реакция Манту или тест PPD – с очищенным белковым дериватом). Она позитивна как при латентной, так и при активной инфекции и, следовательно, не может различать их. Стандартная доза в США 5 единиц туберкулина (TU) PPD в 0,1 мл раствора вводится на тыльной поверхности предплечья. Важно ввести раствор внутрикожно, но не подкожно. Волдырь или пузырек с четкими границами должен немедленно появиться. Диаметр уплотнения/индурации (не эритема) поперек к продольной оси руки измеряется через 48–72 ч после инъекции.

Рекомендуемые точки границ положительной реакции зависят от клинической ситуации:

  • 5 мм: пациенты с высоким риском развития активного туберкулеза, с указанием на заражение в анамнезе, таким как признаки перенесенного в прошлом туберкулеза на рентгенографии, с пониженным иммунитетом вследствие ВИЧ-инфекции или применения препаратов (например, ингибиторы ФНО-alpha использование кортикостероидов, эквивалентное преднизону 15 мг/день в течение > 1 месяца) или с указаниями на тесный контакт с больными с острозаразными формами туберкулеза

  • 10 мм: пациенты с некоторыми факторами риска, такие как инъекционные наркоманы; иммигранты, недавно прибывшие из областей с высоким уровнем заболеваемости; лица, проживающие в условиях с высоким риском заражения (например, тюрьмы, убежища для бездомных); пациенты с определенными заболеваниями (например, силикоз, почечная недостаточность, диабет, рак головы или шеи) и перенесшие гастрэктомию или шунтирование тощей кишки

  • 15 мм: у пациентов нет факторов риска (как правило, их не нужно дополнительно обследовать)

Результаты могут быть ложно-отрицательными, чаще всего у пациентов с лихорадкой, в преклонном возрасте, зараженных ВИЧ (особенно, если количество CD4 <200 клеток/мкл) или с серьезным сопутствующим заболеванием, при котором отмечается отрицательная реакция на любой кожный тест (анергия). Анергия, вероятно, является следствием наличия ингибирующих антител или того, что слишком большое количество Т-клеток было мобилизовано к очагу инфекции и, соответственно, количества оставшихся свободных клеток недостаточно для реализации значительной кожной реакции.

Ложно-положительные результаты могут возникать, если пациенты имеют микобактериальную инфекцию нетуберкулезного типа или получили вакцинацию БЦЖ. Тем не менее, эффект вакцинации БЦЖ на туберкулиновую кожную пробу ослабевает через несколько лет; после этого времени положительный тест, вероятно, будет связан с инфекцией туберкулеза.

IGRA (анализ, основанный на высвобождении гамма-интерферона)

IGRA является анализом крови, основанном на высвобождении гамма-интерферона лимфоцитами под воздействием TB-специфичных антигенов in vitro. Хотя результаты IGRA не всегда согласуются с кожной туберкулиновой пробой, они более чувствительны и более специфичны, чем кожная туберкулиновая проба. Важно, что они могут быть отрицательными у пациентов с туберкулезной инфекцией. Предварительная вакцинация БЦЖ не вызывает ложноположительного результата при анализе IGRA, в отличие от реакции Манту.

В настоящее время организованы специальные исследования, чтобы определить, относятся ли пациенты с положительными кожными туберкулиновыми пробами и отрицательными анализами на высвобождение γ-интерферона (особенно с иммуносупрессией) к группе с низким риском реактивации.

Использование анализа IGRA ограничено в учреждениях с низким уровнем материальной обеспеченности из-за его относительно высокой стоимости.

Прогноз

У иммунокомпетентных пациентов с восприимчивым к лекарственным препаратам возбудителем легочного туберкулеза обычно даже при тяжелом заболевании с большими полостями в случае проведения адекватной терапии наблюдается выздоровление. Однако туберкулез вызывает смерть или способствует ей приблизительно в 10% случаев у пациентов, которые по разным причинам истощены. Диссеминированный туберкулез и менингит, обусловленные микобактериями туберкулеза, могут быть смертельными в 25% случаев несмотря на оптимальное лечение.

Туберкулез намного более агрессивен у пациентов с ослабленным иммунитетом и при отсутствии необходимого лечения. Смерть в этих случаях может наступить всего через 2 месяца после первоначального обнаружения заболевания у пациента, особенно с МЛУ-ТБ. Как правило, при эффективной антиретровирусной терапии (и соответствующем лечении туберкулеза) прогноз для пациентов с ВИЧ-инфекций даже при МЛУ-ТБ может приблизиться к прогнозу для иммунокомпетентных пациентов. Однако худших результатов следует ожидать при заболеваниях ШЛУ-ТБ, т.к. существует немного эффективных лекарственных средств.

Лечение

  • Меры по предотвращению передачи, иногда включая респираторную изоляцию

  • Антибиотики

Большинство пациентов с неосложненным туберкулезом и все пациенты с сопутствующими заболеваниями (например, СПИД, гепатит, диабет), а также с побочными реакциями на препараты или обладающие резистентностью к их действию, должны быть направлены к специалисту по туберкулезу. См. также the Official American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, and the Infectious Diseases Society of America: Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis.

Большинство пациентов с туберкулезом можно лечить в амбулаторных условиях, с рекомендациями, касающимися мер по предотвращению передачи возбудителя, как правило включающими

  • Домашний режим

  • Исключение новых контактов (кроме ранее контактировавших членов семьи)

  • Прикрывать рот при кашле тканью или локтем

Хирургические маски для пациентов при туберкулезе бесполезны и обычно не рекомендуются для больных, выполняющих остальные рекомедации. Меры предосторожности необходимы до тех пор, пока в результате медикаментозного лечения пациенты будут в достаточной степени незаразными. Для пациентов с доказанным лекарственно-чувствительным туберкулезом или МЛУ-ТБ меры предосторожности сохраняются до тех пор, пока не будет получен клинический ответ на терапию (обычно от 1 до 2 недель). Тем не менее, для ШЛУ-ТБ ответ на лечение может быть более медленным, а последствия передачи возбудителя еще серьезнее; таким образом, требуется более убедительный ответ на терапию (например, изменение результатов при взятии мазка или бактериальном посеве), чтобы прекратить проведение мер предосторожности.

Госпитализация

Главные показатели для госпитализации следующие:

  • Серьезные сопутствующие заболевания

  • Необходимые методы диагностики

  • Социальные факторы (например, бездомность)

  • Показания, касающиеся респираторной изоляции людей, живущих в местах массового скопления, где можно регулярно сталкиваться с людьми, ранее не подвергавшимися контакту (важно, в первую очередь, при отсутствии обеспечения адекватной терапией)

Прежде всего все госпитализированные пациенты должны быть изолированы, в идеале они должны находиться в комнате с низким давлением и хорошо проветренном помещении со сменой воздуха 6–12 раз/час. Любой входящий в комнату должен одевать респиратор (не хирургическую маску), который был бы соответственно подобран и сертифицирован Национальным институтом охраны труда и здоровья (N-95 и выше). Поскольку риск заражения других госпитализированных пациентов высок, даже если пациенты, получающие эффективное лечение становятся не заразными, то изоляция прекращается только после получения 3 отрицательных мазков мокроты через 2 дня, включая по крайней мере один отрицательный, отобранный рано утром.

Здравый смысл и предостережения

  • В больницах и клиниках наблюдается самый высокий риск передачи туберкулеза от пациентов с недиагностированным туберкулезом или неопределенной лекарственной устойчивостью, не получающих адекватное лечение, а не от известных туберкулезных больных, получающих эффективное лечение.

Рекомендации органов здравоохранения

С целью улучшения доступности лечения, гарантированного ухода и ограничения передачи и развития стойких к препарату штаммов существуют специальные программы здравоохранения, которые строго контролируют лечение, даже если пациенты лечатся у частного врача. В большинстве штатов лечение туберкулеза (включая анализ кожи, рентгенографию грудной клетки и препараты) доступно без ограничений в клиниках системы здравоохранения.

Все чаще и чаще лечение под непосредственным наблюдением (DOT) становится частью оптимального ведения пациентов; DOT предусматривает надзор со стороны сотрудников общественного здравоохранения во время приема каждой дозы препарата. Такая стратегия непосредственного наблюдения увеличивает вероятность того, что полный курс лечения будет закончен с 61% до 86% (91% с расширенной терапией, при которой контролируются такие направления, как обеспечение документами по транспортировке, уходом за детьми, вспомогательным персоналом и едой).

Терапия такого плана особенно важна:

  • Для детей и подростков

  • Для пациентов с ВИЧ-инфекцией, психическими заболеваниями или токсикоманией

  • После неэффективного лечения, рецидива или развития лекарственной устойчивости

В некоторых программах селективного самостоятельно проводимого лечения (SAT) предусмотрены возможности для пациентов, которые привержены лечению; в идеале применяются препараты с комбинацией фиксированных доз, чтобы избежать возможности монотерапии, которая часто приводит к формированию устойчивости возбудителя к лекарству. Для улучшения соблюдения режима самостоятельного лечения были предложены механические устройства мониторинга приема лекарственных средств.

Сотрудники департамента общественного здравоохранения обычно посещают дома пациентов со следующими целями:

  • Оценить потенциальные преграды для лечения (например, крайняя нищета, нестабильное жилье, проблемы ухода за детьми, алкоголизм, психические заболевания)

  • Проверить другие активные случаи заражения

  • Оценить близкие контакты

К близким контактам относят людей, которые длительное время дышат одним и тем же воздухом, как правило, это домочадцы, но часто сюда включают коллег по работе, одноклассников и совместно отдыхающих. Точная продолжительность и степень контакта, которые определяют риск, могут меняться, потому что пациенты с туберкулезом значительно варьируют по степени контагиозности. В случае пациентов, которые являются высококонтагиозными, что подтверждается многочисленными случаями заболевания членов семьи или положительными кожными пробами, даже при их относительно случайных контактах с другими людьми (например, с пассажирами в автобусе) все эти контактные лица должны быть направлены для проведения кожной пробы и обследования на наличие скрытой инфекции; пациенты, которые не заразили никого из членов семьи, менее опасны в отношении заражения лиц при случайных контактах.

Лекарственные препараты первого ряда

Препараты первого ряда – изониазид, рифампин, пиразинамид и этамбутол используются одновременно для начального лечения (по схемам и дозам {blank} Туберкулез (ТБ) : Режимы лечения и {blank} Дозировка противотуберкулёзных пероральных лекарственных средств первой линии терапии*).

Таблица
icon

Дозировка противотуберкулёзных пероральных лекарственных средств первой линии терапии*

Лекарственный препарат

Взрослые или дети

Ежедневно

Раз/неделю

2 раза/неделю

3 раза/неделю

Изониазид

Взрослые (максимум)

5 мг/кг (300 мг)

15 мг/кг (900 мг)

15 мг/кг (900 мг)

15 мг/кг (900 мг)

Дети (максимум)

10-20 мг/кг (300 мг)

Не используется

20-40 мг/кг (900 мг)

Не используется

Рифампин

Взрослые (максимум)

10 мг/кг (600 мг)

Не используется

10 мг/кг (600 мг)

10 мг/кг (600 мг)

Дети (максимум)

10-20 мг/кг (600 мг)

Не используется

10-20 мг/кг (600 мг)

Не используется

Рифабутин

Взрослые (максимум)

5 мг/кг (300 мг)

Не используется

5 мг/кг (300 мг)

5 мг/кг (300 мг)

Дети

10-20 мг/кг (300 мг)

Не используется

10-20 мг/кг (300 мг)

10-20 мг/кг (600 мг)

Рифапентин

Взрослые

Не используется

10 мг/кг (600 мг)

Не используется

Не используется

Дети

Не используется

Не используется

Не используется

Не используется

Пиразинамид

Взрослые (целыми таблетками):

40-55 кг

1 г

Не используется

2 г

1,5 г

56-75 кг

1,5 г

Не используется

3 г

2,5 г

76 кг§

2 г

Не используется

4 г

3 г

Дети (максимум)

15-30 мг/кг (2 г)

Не используется

50 мг/кг (2 г)

Не используется

Этамбутол

Взрослые (целыми таблетками):

40-55 кг

800 мг

Не используется

2000 мг

1200 мг

56-75 кг

1200 мг

Не используется

2800 мг

2000 мг

76 кг§

1600 мг

Не используется

4000 мг

2400 мг

Дети (максимум)

15-20 мг/кг (1 г)

Не используется

50 мг/кг (2,5 г)

Не используется

*Особые схемы обсуждаются в тексте.

Ежедневно – 5-7 дней/неделю. Всю дозу < 7 дней/неделю следует давать в качестве терапии под непосредственным наблюдением.

Только фаза пролонгации.

§Максимальная доза.

Н/И=не используется.

Изониазид назначают перорально 1 раз в день, он хорошо проникает в ткани (включая СМЖ) и является сильным бактерицидным препаратом. Является одним из самых используемых и наименее дорогих препаратов для лечения туберкулеза. Однако десятилетия бесконтрольного использования (часто в качестве монотерапии) во многих странах (особенно в Восточной Азии) существенно увеличили процент резистентных штаммов. В США приблизительно 10% изолятов являются изониазид-стойкими.

Побочные реакции изониазида включают сыпь, лихорадку и изредка анемию и агранулоцитоз. Изониазид вызывает бессимптомные, транзиторные повышения уровня аминотрансферазы у почти 20% пациентов и клинический (обычно обратимый) гепатит с частотой примерно 1/1000. Клинические проявления гепатита чаще встречаются у пациентов > 35 лет, алкоголиков, женщин после родов и у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Ежемесячный контроль функций печени не рекомендуется, если у пациентов нет факторов риска для заболевания печени. У пациентов с необъяснимой утомляемостью, анорексией, тошнотой, рвотой или желтухой подобные симптомы могут быть признаками токсического гепатита. В этих случаях лечение приостанавливается, и проводится исследование функции печени. При наличии симптоматики и существенного повышения аминотрансферазы (или бессимптомного повышения >5 раз по сравнению с нормой) у пациентов диагностируется токсический гепатит и прием данного препарата прекращается.

После восстановления функций печени пациентам можно безопасно давать половину дозы в течение 2–3 дней. Если эта доза переносится (как правило, у приблизительно половины пациентов), может быть возобновлено назначение полной дозы при тщательном мониторинге рецидива симптомов и ухудшения функции печени. Если пациенты получают изониазид, рифампин и пиразинамид, все препараты снимают и выявляют проблемы, связанные с каждым препаратом отдельно. Изониазид или пиразинамид, но не рифампин, являются более вероятной причиной гепатотоксичности.

Периферическая невропатия может возникнуть по причине изониазид-индуцированной недостаточности пиридоксина (витамин B6), которая чаще возникает у беременных или кормящих женщин, пациентов с недостаточным питанием, пациентов с сахарным диабетом или ВИЧ-инфекцией, алкоголиков, пациентов с раком или уремией и пожилых людей. Ежедневная доза пиридоксина 25–50 мг может предотвратить это осложнение, хотя пиридоксин обычно не является необходимостью для детей и здоровых молодых совершеннолетних.

Изониазид угнетает метаболизм фенитоина в печени и требует сокращения дозы. Он может также вызвать сильную реакцию на дисульфирам, используемый при лечении алкоголизма. Препарат безопасен во время беременности.

Рифампин (РИФ) назначается перорально и является бактерицидным препаратом, который хорошо усваивается, проникает в клетки и СМЖ и оказывает быстрое действие. Он также элиминирует латентные микобактерии в макрофагах и в творожистых массах, что может быть причиной позднего рецидива. Поэтому рифампин должен использоваться в течение всего курса терапии.

Побочные реакции рифампина включают холестатическую желтуху, лихорадку, тромбоцитопению и почечную недостаточность. Рифампин имеет более низкий уровень гепатотоксичности, чем изониазид. При назначении рифампина необходимо учитывать межлекарственные взаимодействия. Он ускоряет метаболизм антикоагулянтов, пероральных противозачаточных средств, кортикостероидов, дигитоксина, пероральных препаратов от гипергликемии, метадона и многих других препаратов. Взаимодействия рифамицинов и многих антиретровирусных лекарственных средств особенно сложны, их комбинированное использование требует специализированной экспертизы. Рифампин безопасен во время беременности.

Нижеперечисленные новые рифамицины используются в особых ситуациях:

  • Рифабутин у пациентов, принимающих препараты (особенно средства против ретровирусов), у которых есть несовместимость при взаимодействии с рифампином. Его действие подобно рифампину, но он меньше влияет на метаболизм других препаратов. Его использовании с кларитромицином или флуконазолом может быть связано с увеитом.

  • Рифапентин используется в режимах одна доза в неделю ({blank} Дозировка противотуберкулёзных пероральных лекарственных средств первой линии терапии*), однако он не рекомендуется детям и пациентам с ВИЧ (из-за недопустимого снижения эффективности лечения) и при внелегочном туберкулезе. Он также используется в 12-дозовом, один раз/неделю, режиме лечения под непосредственным наблюдением с назначением изониазида для профилактики туберкулеза. Такая профилактическая комбинация не рекомендуется для детей <2 лет, ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию, беременных или женщинам, планирующих забеременеть во время лечения, поскольку уровень безопасности в этих группах неизвестен.

Пиразинамид (ПЗА) – пероральный противобактериальный препарат. При интенсивном использовании во время первых 2 месяцев лечения он сокращает продолжительность терапии до 6 месяцев и предотвращает развитие резистентности к рифампину.

Основные побочные эффекты пиразинамида – расстройство желудочно-кишечного тракта и гепатит. Он часто вызывает гиперурикемию, которая является в общем легким заболеванием и только редко вызывает подагру. Пиразинамид обычно используется во время беременности, но его безопасность не была подтверждена.

Этамбутол назначается перорально, и он переносится лучше других препаратов первого ряда. Его побочный эффект – неврит зрительного нерва, который развивается при применении высоких доз (например, 25 мг/кг) и у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с невритом зрительного нерва и изначальной неспособностью отличать синий цвет от зеленого назначение препарата сопровождается ухудшением остроты зрения. Поскольку оба признака обратимы при раннем обнаружении, пациенты должны пройти базовый тест на остроту зрения и цветораспознавание, а также ежемесячно опрашиваться о качестве их зрения. Пациенты, принимающие этамбутол в течение более 2 месяца или в дозах более высоких, чем перечисленные в таблице, приведенной выше, должны ежемесячно проверять остроту зрения и цветовое зрение. Следует быть крайне осторожными, если общение ограничено языковыми и культурными барьерами. По подобным причинам назначения данного препарата обычно избегают у маленьких детей, которые не могут прочитать оптометрические таблицы; но препарат можно использовать, если это необходимо при непереносимости других препаратов или устойчивости к ним. Этамбутол заменяют другим препаратом, если начинается неврит зрительного нерва. Этамбутол может безопасно использоваться во время беременности. Резистентность к препарату менее характерна, чем для других препаратов первого ряда.

Лекарственные средства второй линии терапии

Другие антибиотики являются эффективными при туберкулезе и используются, когда у пациентов имеет место лекарственно-устойчивый туберкулез (ЛУ-ТБ) или непереносимость одного из лекарственных средств первой линии терапии. Это 2 самых важных класса – аминогликозиды (и тесно связанный с ними полипептидный препарат капреомицин) и фторхинолоны; аминогликозиды доступны только для парентерального применения.

Стрептомицин, также часто используемый аминогликозид, является очень эффективным и бактерицидным лекарственным средством. Резистентность к нему все еще относительно невелика в США, однако широко распространена во всем мире. Плохо проникает в ЦСЖ, а интратекальное назначение не рекомендуется.

Дозозависимые отрицательные воздействия стрептомицина включают поражение канальцев почек, нарушение вестибулярного аппарата и ототоксичность. Дозировка – приблизительно 15 мг/кг внутримышечно. Максимальная дозировка обычно составляет 1 г для взрослых, с уменьшением до 0,75 г (10 мг/кг) для тех, кому 60 лет. Чтобы ограничить связанные с дозировкой отрицательные воздействия, назначают лекарственное средство только в течение от 5 дней/неделю до 2 мес. Затем можно давать дважды в неделю еще в течение 2 месяцев в случае необходимости. У пациентов с почечной недостаточностью частота дозировки должна быть уменьшена (например, 12–15 мг/кг/доза 2 или 3 раза/неделю). Пациентов необходимо обследовать при помощи соответствующих тестов на равновесие, слух и уровень креатинина в сыворотке.

Побочные реакции стрептомицина включают сыпь, лихорадку, агранулоцитоз и сывороточную болезнь. Покраснение и покалывание вокруг рта обычно регистрируются при инъекциях, но быстро проходят. Стрептомицин противопоказан во время беременности, потому что может вызвать вестибулярную токсичность и ототоксичность у плода.

Канамицин и амикацин могут быть эффективными, даже если развилась устойчивость к стрептомицину. Их токсичность аналогична стрептомицину. Канамицин является наиболее широко используемым инъекционным лекарственным средством при МЛУ-ТБ.

Капреомицин, связанный неаминогликозидный парентеральный противобактериальный препарат, характеризуется сходными параметрами с аминогликозидами по дозировке, эффективности и отрицательным воздействиям. Это важный препарат при мультирезистентном туберкулезе, потому что изоляты, стойкие к стрептомицину, часто восприимчивы к капреомицину; кроме того, он лучше переносится, чем аминогликозиды, когда требуется пролонгированное назначение.

Некоторые фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) являются самыми активными и самыми безопасными препаратами в лечении туберкулеза после изониазида и рифампина, но не принадлежат к препаратам первого ряда в случае терапии форм туберколеза с сохранённой чувствительностью к изониазиду и рифампицину. Моксифлоксацин, вероятно, столь же активен, как и изониазид, при его сочетании с рифампином.

Другие препараты 2-го ряда включают этионамид, циклосерин и парааминосалициловую кислоту. Эти препараты менее эффективны и более токсичны, чем препараты первого ряда, но важны при лечении мультирезистентного туберкулеза.

Бедаквилин, деламанид и сутезолид являются новыми противотуберкулезными лекарственными средствами, которые обычно зарезервированы для лечения высокоустойчивого туберкулеза (точные показания еще не полностью определены) или для пациентов, которые не переносят другие лекарственные средства терапии 2-ой линии.

Резистентность к препарату

Лекарственная устойчивость развивается через спонтанные генетические мутации. Селекция таких устойчивых организмов обеспечивается неполной, беспорядочной или монолекарственной терапией. После того, как штамм с лекарственной устойчивостью развился и размножается, он, благодаря такому же процессу, может приобретать устойчивость к дополнительным лекарственным средствам. Таким образом, поэтапно возбудитель может стать устойчивым к многим антибиотикам.

МРТБ — туберкулез, резистентный к изониазиду и рифампину, а также с возможной резистентностью к другим лекарственным средствам. Были уже зарегистрированы многочисленные вспышки мультирезистентного туберкулеза, а угроза глобального распространения повышается. Согласно оценкам ВОЗ, во всем мире в 2016 году зарегистрировано от 220 000 до 490 000 новых случаев. В тех частях мира, где тестирование резистентности является недоступным, у многих пациентов, которые не отвечают на терапию первой линии, вероятно, имеется мультирезистентный туберкулез, который остается невыявленным. Мультирезистентный туберкулез – это главное препятствие в контроле за этим заболеванием. Альтернативные методы лечения требуют более длительного курса терапии менее эффективными, более токсичными и дорогими препаратами терапии 2-ой линии.

Предварительный ШЛУ-ТБ является МЛУ-ТБ с устойчивостью к любому фторхинолону или к инъекционным лекарственным средствам, но не к обоим видам препаратов.

ШЛУ-ТБ расширяет профиль резистентности МЛУ-ТБ с включением фторхинолонов и инъекционных лекарственных средств (например, стрептомицина, амикацина, канамицина, капреомицина). Эта дополнительная резистентность имеет тяжелые терапевтические последствия. Хотя некоторые пациенты с ШЛУ-ТБ могут быть вылечены, смертность в целом значительно выше, и результат зависит от числа оставшихся эффективных препаратов и степени разрушения легкого в результате действия бацилл.

Хирургическая операция по удалению ограниченных областей некротизированных легочных тканей является важной в лечении запущенных случаев МЛУ-ТБ или ШЛУ-ТБ, но не является широко доступной в областях с высоким уровнем заболеваемости.

Устойчивые штаммы могут передаваться от человека к человеку. Считают, что человек, зараженный штаммами с устойчивостью к лекарственным средствам от другого человека, имеет первичную лекарственную устойчивость. Чуть больше половины всех случаев МЛУ-ТБ не были ранее пролечены, вероятно, из-передачи (часто реинфекции) МЛУ или ШЛУ штаммов. Свободная передача устойчивых к препарату штаммов в условиях тесного контакта, таких как больницы, клиники, тюрьмы, убежища и лагеря беженцев, – главная проблема для глобального контроля.

Несколько новых препаратов от туберкулеза, которые могут быть активными против резистентных штаммов, находятся в стадии доклинического или клинического исследования, но они не будут доступны в течение еще нескольких лет. Кроме того, если программы лечения не будут усилены (например, полным контролем за введением каждой дозы и улучшением доступа к бактериальному посеву и тестированию восприимчивости), вероятна пошаговая резистентность к новым лекарственным средствам.

Успешное лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза зависит от использования одновременно нескольких активных лекарственных препаратов, так как любая резистентность возбудителя к одному лекарственному средству противопоставлена эффекту уничтожения бактерий при помощи 2-го, 3-го или 4-го лекарственных средств. Кроме того, все лекарственные средства в режиме лечения должны скрупулезно приниматься в течение длительного периода. Любые упущения в соблюдении режима могут привести к дальнейшей лекарственной резистентности и/или неэффективности лечения.

Новые противотуберкулезные лекарственные средства бедаквилин, деламанид и сутерозолид активны в отношении резистентных штаммов и могут помочь контролировать эпидемию лекарственно-устойчивого ТБ. Тем не менее, дальнейшие успехи будут зависеть от серьезных глобальных усилий по ранней диагностике туберкулеза, назначения пациентам соответствующей терапии, а также обеспечения контроля приема каждой дозы (лечение под непосредственным наблюдением).

Режимы лечения

Лечение всех пациентов с новым, ранее не подвергавшимся терапии туберкулезом, должно состоять из:

  • 2-месячной начальной интенсивной фазы

  • 4-7-месячной пролонгированной фазы

Начальная интенсивная фаза терапии проводится 4-мя антибиотиками:

Эти препараты можно назначать ежедневно на протяжении всего этапа или ежедневно в течение 2 недель, с последующими дозами 2 или 3 раза в неделю в течение 6 недель. Прерывистое применение (обычно с более высокими дозами) обычно является удовлетворительным из-за медленного роста туберкулезных палочек и остаточного постантибиотического воздействия на рост (бактериальный рост часто откладывается на более поздний срок, когда концентрация антибиотиков ниже минимальной концентрации, необходимой для подавления). Однако ежедневная терапия рекомендуется для пациентов с мультирезистентным туберкулезом или с одновременной инфекцией ВИЧ. Режимы, при которых препараты используются не в ежедневной дозировке, должны реализовываться как DOT-терапия, поскольку каждая доза становится более важной.

После 2 месяцев интенсивного медикаментозного лечения 4 препаратами пиразинамид и этамбутол отменяются (в зависимости от степени восприимчивости первичного изолята).

Продолжение фазы лечения зависит от

  • Результатов тестов на чувствительность к лекарственным препаратам исходных изолятов (при наличии)

  • Наличия или отсутствия каверн на рентгенограмме грудной клетки

  • Результатов бактериального посева, взятых за 2 мес.

Если они положительные, эти культуры указывают на потребность в более длительном курсе лечения.

Если и культура, и мазок отрицательны, независимо от данных рентгенографии грудной клетки или если культура или мазок положительны, но рентгенография не выявила реактивации, изониазид и рифампин дают еще 4 месяца (6 месяцев в целом).

Если рентген обнаружил реактивную и культура или мазок положительны, изониазид и рифампин дают еще 7 месяцев (9 месяцев в целом).

Если первоначальный бактериальный посев не обнаружил резистентности к какому-либо лекарственному средству, то обычно этамбутол не назначают ни в одном из режимов лечения. Препараты пролонгированной фазы могут применяться ежедневно или, если пациенты не являются ВИЧ-положительными, 2 или 3 раза/неделю. Пациенты, у которых отрицательная культура и мазки после 2 месяцев и нет никакой кавитации при рентгенографии грудной клетки и они отрицательны по ВИЧ-анализу, могут принимать 1 раз/неделю изониазид плюс рифапентин.

Пациенты, которые имеют положительные результаты бактериального посева на возбудителей после 2 месяцев лечения, должны пройти обследование с целью определения причины. Обследование для выявления МЛУ-ТБ, как наиболее частой причины, должно быть тщательным. Клиницисты должны также проверить другие распространенные причины (например, несоблюдение режима, обширные каверны, лекарственную устойчивость, нарушение всасывания лекарственных средств).

Таким образом, если какие-либо дозы пропущены, лечение продлевается и не останавливается по истечении определенного периода времени. И на начальной стадии, и при пролонгированной фазе больной должен получить необходимое общее количество доз (вычисляется по числу доз в неделю и количеству недель).

Лечение резистентного к препаратам туберкулеза меняется в зависимости от паттерна резистентности. В общем, МЛУ-ТБ нуждается в лечении в течение 18-24 месяцев с использованием схемы лечения, включающей прием 4 или 5 активных лекарственных средств. Предполагаемая активность основана на результатах исследования чувствительности к лекарственным средствам, известном источнике заболевания, предыдущем воздействии противотуберкулезных лекарственных средств или представлений о лекарственной чувствительности в данном обществе. Схема лечения должна включать в себя все остальные активные лекарственные средства 1-ой линии (в том числе пиразинамид, если штамм восприимчивый) плюс, по мере необходимости, с целью создания схемы приема с участием 4 или 5 лекарственных препаратов, инъекционный фторхинолон и другие лекарственные средства из 2-ой линии препаратов. Разработка схемы лечения для ШЛУ-ТБ становится еще более сложной, часто требуя использования непроверенных и высокотоксичных препаратов, таких как клофазимин и линезолид.

Контроль нежелательных явлений во время таких долговременных комплексных курсов лечения является сложным. Специалист-фтизиатр, имеющий опыт работы с лекарственно-резистентным туберкулезом, должен обеспечить консультативную помощь при лечении таких случаев заболевания. Чтобы избежать развития дополнительной лекарственной устойчивости, важно проводить лечение под непосредственным наблюдением.

Другие варианты лечения

Иногда необходима хирургическая резекция туберкулезной каверны или участка некротизированных легочных тканей. Главным показанием для резекции является постоянные положительные результаты бактериального посева для МЛУ-ТБ или ШЛУ-ТБ у пациентов с участком некротизированной легочной ткани, в который не могут попасть антибиотики. Другие признаки включают кровохарканье, не поддающееся контролю и бронхиальный стеноз.

Кортикостероиды могут применяться при выраженном воспалении у пациентов с синдромом острой дыхательной недостаточности, при менингите и перикардите. Дексаметазон 12 мг перорально или внутривенно каждые 6 ч дают взрослым и детям > 25 кг; детям < 25 кг дают 8 мг. Лечение продолжают в течение 2–3 недель. Кортикостероиды не представляют опасности для пациентов с активным туберкулезом и при условии проведения эффективного курса лечения туберкулеза.

Скрининг на туберкулез

Скрининг на скрытую туберкулезную инфекцию (СТБИ) проводится методом туберкулиновой кожной пробы или IGRA. Показания для проведения анализов включают:

  • Тесный контакт с человеком, у которого есть активный легочный туберкулез

  • Рентгенография грудной клетки свидетельствует о перенесенном туберкулезе в прошлом

  • Существуют факторы риска заражения туберкулезом (например, люди, которые иммигрировали менее 5 лет назад из областей высокого риска заражения, нищие, использующие внутривенный наркотик, отдельные практикующие специалисты американской системы здравоохранения, такие как специалисты по органам дыхания и врачи, работающие с населением групп риска)

  • Факторы риска для развития активного туберкулеза (например, ВИЧ-инфекция или другое нарушение иммунитета, гастрэктомия, шунтирование тощей кишки, силикоз, почечная недостаточность, диабет, рак головы или шеи, возраст >70 лет)

  • Терапевтическая иммуносупрессия кортикостероидами, ингибиторами фактора некроза опухоли или противораковой химиотерапией

В США большинство детей и других людей без определенных факторов риска не нужно проверять на туберкулез, чтобы избежать ложно-положительных реакций.

Положительные результаты по туберкулиновой кожной пробе или анализу высвобождения гамма-интерферона ({blank} Туберкулез (ТБ) : Кожные пробы для критериев) предполагают латентную инфекцию туберкулеза. Пациенты с положительным результатом туберкулиновой кожной пробы или IGRA оцениваются по другим клиническим и эпидемиологическим факторам риска, и им проводят рентгенографию грудной клетки. Выявление отклонений при рентгенографии, которые позволяют предполагать туберколез, требует обследований на предмет активного туберкулеза (как описано выше), включая анализ мокроты при микроскопировании и бактериальный посев.

Обновленные рекомендации по проведению анализов и лечению латентного туберкулеза (LTBI) доступны на веб-сайте ЦКЗ (CDC), (www.cdc.gov).

Бустерная реакция

У некоторых пациентов с давним заражением туберкулезом, прививкой БЦЖ или инфекцией с нетуберкулезными микобактериями могут быть отрицательные результаты по обоим упоминавшимся выше анализам; однако сама туберкулиновая кожная проба может служить бустером иммунитета, и последующий анализ, проводимый всего через 1 неделю или через несколько лет спустя, может быть положительным (бустерная реакция). Таким образом, у людей, которые регулярно проверяются (например, работники здравоохранения), 2-й проверочный анализ будет положителен, давая ложную информацию о появлении недавней инфекции (и, следовательно, предполагая дальнейшее проведение анализов и назначение лечения). Если повторный анализ на скрытую инфекцию назначен, то 2-я проба должна быть сделана (на другом предплечье) 1–4 недели спустя после первой, чтобы выявить бустерную реакцию (потому что ее изменение в этот короткий интервал очень маловероятно). Последующая проба проводится и интерпретируется.

Современные методы оценки высвобождения γ-интерферона при латентном туберкулезе не предусматривают инъекции антигенов и, таким образом, не вызывают ревакцинации. Они также не находятся в зависимости от существовавшей ранее аллергии на прививку БЦЖ или инфицирования микобактериями окружающей среды, кроме таких как M. kansasii, M. szulgai и M. marinum.

Лечение скрытого туберкулеза

Лечение латентной туберкулезной инфекции направлено преимущественно на:

  • Людей, чья туберкулиновая кожная проба преобразовалась из отрицательной в положительную в течение предыдущих 2 лет

  • Людей с изменениями, обнаруженными при рентгенографии и совместимыми со старым туберкулезом, и без доказательств активного туберкулеза

Другие показатели для профилактического лечения включают

  • Людей, которые относятся к группе риска по развитию активного туберкулеза (например, зараженные ВИЧ люди, люди с вызванной препаратом иммуносупрессией)

  • Любого ребенка < 5 лет, кто состоит в тесном контакте с человеком с положительным по мазку туберкулезом, независимо от того, была ли конверсия пробы

Другие группы людей с неожиданно положительными результатами анализов, но без вышеперечисленных факторов риска часто лечат от латентного туберкулеза, но врачи должны взвесить и сопоставить риск от токсичности препарата и пользу от лечения.

Лечение в общем состоит из изониазида, если не подозревается резистентность (например, в случае заражения от известного случая с резистентностью к изониазиду). Для большинства взрослых доза составляет 300 мг 1 раз/день в течение 9 месяцев и 10 мг/кг в течение 9 месяцев для детей. Альтернативой для пациентов, не переносящих изониазид, является рифампин 600 мг 1 раз/день в течение 4 мес. Также эффективным является лечение под непосредственным наблюдением изониазидом плюс рифапентин, принимаеют один раз/неделю в течение 3 месяцев.

Главными ограничениями по лечению латентного туберкулеза являются

  • Гепатотоксичность

  • Недобросовестное соблюдение режима лечения

Используемый при латентном туберкулезе изониазид вызывает токсический гепатит в 1/1 000 случаях, который обычно обратим, если прием изониазида быстро прекращают. Пациентов, которых лечат от латентного туберкулеза, следует проинструктировать по поводу прекращения приема препарата, если они испытывают какие-либо новые симптомы, особенно необъяснимую усталость, потерю аппетита или тошноту. Гепатит, вызванный рифампином, менее распространен, чем вызванный изониазидом, но лекарственные взаимодействия являются частыми.

Лишь около 50% больных завершили рекомендуемый 9 мес курс изониазида. Соблюдение указаний врача лучше при 4 мес. курсе рифампина. Ежемесячные посещения врача, чтобы контролировать симптоматику и довести лечение до конца, являются стандартной клинической практикой системы здравоохранения.

Профилактика

Должны соблюдаться общие превентивные меры (например, оставаться дома, избегать посетителей, прикрываться при кашле тканью или рукой).

Вакцинация

Вакцинацию БЦЖ, изготовленной из ослабленного штамма M. bovis , проводят у > 80% детей во всем мире, прежде всего в странах с высокой инфекционной заболеваемостью. Полная средняя эффективность – только 50%. Вакцинация БЦЖ безусловно, уменьшает уровень возникновения внелегочного туберкулеза у детей, особенно туберкулезного менингита, и может предотвратить заражение туберкулезом. Таким образом, она считается целесообразной в регионах с высокой инфекционной заболеваемостью. В США иммунизация БЦЖ имеет не так много показаний, кроме высокой вероятности заражения ребенка активным туберкулезом, который нельзя эффективно пролечить (т. е., предварительный ШЛУ или ШЛУ-ТБ) и, возможно, для ранее неинфицированных медицинских работников, которые подвергаются воздействию МЛУ-ТБ или ШЛУ-ТБ на регулярной основе.

Хотя после прививки БЦЖ часто появляется положительная кожная проба, эта реакция обычно слабее, чем ответ на естественную инфекцию туберкулеза, и она быстро исчезает. Реакция туберкулиновой кожной пробы из-за БЦЖ бывает редко > 15 мм и редко > 10 мм спустя 15 лет после применения БЦЖ. Центр контроля заболеваний и профилактики рекомендует, чтобы все реакции на туберкулиновую кожную пробу у детей, которым проводилась БЦЖ, относили за счет инфицирования туберкулезом (и лечили соответственно), потому что у невылеченной скрытой инфекции могут быть серьезные осложнения. IGRA не зависят от вакцинации БЦЖ и в идеале должны использоваться у пациентов, которые получили вакцинацию БЦЖ, чтобы убедиться, что ответ туберкулиновой кожной пробы связан с инфицированием M. tuberculosis.

Особые группы пациентов

Дети

У детей, инфицированных туберкулезом, чаще, чем у взрослых развивается активное заболевание, которое обычно проявляется в виде внелегочного заболевания. Лимфаденит (золотуха) является наиболее распространенным внелегочным проявлением, но туберкулез также может влиять на позвоночник (туберкулезный спондилит), на обильно васкуляризированные эпифизы длинных костей или на ЦНС и мозговые оболочки.

Клинические проявления активного туберкулеза у детей изменчивы, что делает диагностику сложной задачей. У большинства детей есть несколько других, кроме громкого кашля с металлическим оттенком, симптомов.

Для получения образцов культуры часто требуется одно из следующего:

  • Аспирация содержимого желудка

  • Индукция отделения мокроты

  • Более инвазивная процедура, такая как бронхоальвеолярный лаваж

Наиболее распространенный признак, обнаруживаемый при рентгеноскопии грудной клетки, – увеличение прикорневых лимфатических узлов с возможным сегментарным ателектазом. Аденопатия может прогрессировать даже после того, как начата химиотерапия, и приводить к долевому ателектазу, который обычно купируется во время лечения. Кавернозный туберкулез легких встречается реже, чем у взрослых, и у большинства детей скапливается гораздо меньше организмов, поэтому дети не настолько являются заразными.

Стратегии лечения аналогичны тем, которые рекомендованы для взрослых, за исключением необходимости дозирования лекарственных средств строго на основе веса ребенка ({blank} Дозировка противотуберкулёзных пероральных лекарственных средств первой линии терапии*).

Пожилые люди

Рецидивирующее заболевание может поразить любой орган, но особенно легкие, головной мозг, почки, длинные кости, позвоночник или лимфоузлы. Рецидив может вызвать отдельные симптомы и может быть пропущен в течение многих недель или месяцев, задерживая соответствующую оценку. Частое присутствие других нарушений и заболеваний в старости усложняет диагноз.

Независимо от возраста лица, проживающие в домах престарелых, у которых ранее были отрицательные туберкулиновые кожные пробы, подвергаются риску заболевания из-за недавней передачи возбудителей, которые могут привести к пневмонии апикальной, средней или нижней доли легкого, а также плевральному выпоту. Пневмонию нельзя рассматривать как туберкулез, но она может иметь продолжительное течение и распространяться на других людей, если ее ошибочно лечить неэффективными антибиотиками широкого спектра действия.

В США милиарный туберкулез и менингит, обусловленный туберкулезом, который, как обычно думают, поражает главным образом маленьких детей, более распространен среди пожилых.

Прежде чем пожилым людям назначать лечение, должны быть тщательно оценены риски и преимущества профилактического лечения. Изониазид проявляет гепатотоксичность у 4–5% пациентов > 65 лет (по сравнению с < 1% пациентов < 65 лет). В результате этого химиопрофилактику у пожилых людей обычно проводят, только если уплотнение после туберкулиновой кожной пробы увеличивается 15 мм по сравнению с более ранней отрицательной реакцией. При необходимости профилактического лечения с отсутствием противопоказаний нужно индивидуально рассматривать тесные контакты с лицами, имеющими активное заболевание и другие факторы высокого риска, но с отрицательными результатами туберкулиновой кожной пробы или IGRA.

ВИЧ-инфицированные пациенты

Чувствительность к туберкулиновой кожной пробе у пациентов с ослабленным иммунитетом, которые могут быть анергичны, в целом низкая. По некоторым исследованиям анализы высвобождения γ-интерферона проявляют себя более эффективно, чем туберкулиновая кожная проба у пациентов с ослабленным иммунитетом, хотя это преимущество еще не вполне доказано.

У пациентов с нелеченной ВИЧ-инфекцией и СТБИ, активный туберкулез развивается приблизительно в 5–10%/год, тогда как у людей, с ослабленным иммунитетом он развивается приблизительно в том же самом проценте случаев, но в течение всей жизни. В начале 1990-х, половина ВИЧ-зараженных пациентов с туберкулезом, которые были непролечены или заражены мультирезистентным штаммом, умерли с показателем средней выживаемости только 60 дней. Теперь, результаты несколько лучше в развитых странах благодаря ранней диагностике туберкулеза и антиретровирусной терапии, но туберкулез среди больных ВИЧ продолжает оставаться серьезной проблемой. В развивающихся странах смертность продолжает быть высокой среди пациентов, одновременно зараженных ВИЧ и инфицированных мультирезистентной формой или крайне резистентной формой туберкулеза.

Распространение бацилл во время первичной инфекции обычно намного более обширно среди пациентов с ВИЧ-инфекцией. Следовательно, большая часть туберкулеза у них – внелегочная. Туберкулемы (массивные образования в легких или ЦНС из-за туберкулеза) являются более распространенными и более разрушительными. Инфицирование ВИЧ уменьшает как воспалительную реакцию, так и кавитацию легочных образований. В итоге, результаты рентгеноскопии грудной клетки могут показать неспецифическую пневмонию или даже быть в пределах нормы.

В то же время часто встречается отрицательный анализ мазка на туберкулез. Потому что отрицательный мазок на туберкулез встречается часто, сочетанное инфицирование ВИЧ-ТБ часто считают олигобациллярной стадией заболевания.

Туберкулез может развиться рано на фоне СПИДа, а может проявляться самостоятельно. Гематогенное распространение микобактерий туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией вызывает серьезное, часто тяжелое заболевание с симптомами обеих инфекций. У больных СПИДом микобактериальное заболевание, которое развивается при показателях CD4 200/мл, – почти всегда туберкулез. В отличие от этого и в зависимости от вероятности заражения туберкулезом, микобактериальная инфекция, которая развивается при CD4 < 50/мкл, обычно вызывается комплексом M. avium (MAC). Заражение микобактериальным комплексом Avium не является заразным, и у ВИЧ-инфицированных пациентов влияет, в первую очередь, на кровь и костный мозг, а не легкие.

ВИЧ-инфицированные пациенты, у которых не был ранее диагностирован туберкулез, при его наличии перед началом антиретровирусной терапии должны получать в течение 2 недель антимикобактериальное лечение для уменьшения риска развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета (IRIS). Туберкулез у ВИЧ-инфицированных пациентов в целом хорошо лечится обычными препаратами. как правило, хорошо реагирует на обычные схемы лечения, если при тестировании in vitro показывает лекарственную чувствительность. Однако при мультирезистентных штаммах результаты не столь благоприятны, потому что лекарства более токсичны и менее эффективны. Терапия при чувствительном туберкулезе должна продолжаться в течение 6–9 месяцев после перехода тест-культуры мокроты к отрицательному, но может быть сокращена до 6 месяцев, если 3 отдельных мазка мокроты, взятой перед лечением, отрицательны, что предполагает низкую концентрацию микроорганизмов. Если тест-культура мокроты положительная после 2 месяца терапии, то лечение продлевается до 9 месяцев.

Зараженные ВИЧ пациенты, у которых туберкулиновые реакции 5 мм (или анализ высвобождения γ-интерферона положительный), должны получать химиопрофилактику.

Current CDC TB treatment guidelines should be consulted.

Основные положения

  • Туберкулез вызывает первичную, часто бессимптомную инфекцию с последующим латентным периодом и, у некоторых пациентов, активной фазой заболевания.

  • Около четвертой части населения мира инфицировано туберкулезом, и около 15 млн имеют активное заболевание в данный момент.

  • Активная форма болезни наиболее часто развивается на фоне ослабленного иммунитета, особенно у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

  • Следует заподозрить этот диагноз на основании симптомов, факторов риска, результатах туберкулиновой кожной пробы и анализе высвобождения гамма-интерферона; подтверждают диагноз анализом мокроты (микроскопическим исследованием и бактериальным посевом) и/или анализом амплификации нуклеиновых кислот.

  • Лечить с применением нескольких лекарственных средств в течение нескольких месяцев.

  • Лекарственная устойчивость является одной из основных проблем и увеличивается по причине недобросовестного соблюдения режима, использования ненадлежащих лекарственных схем, а также недостаточного исследования на чувствительность к лекарствам.

Дополнительная информация

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите

Также интересно

Последнее

НАВЕРХ