Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Обзор гемостаза (Overview of Hemostasis)

Авторы:

Joel L. Moake

, MD, Baylor College of Medicine

Последнее изменение содержания мар 2020
ПРИМЕЧАНИЕ:
Ресурсы по теме

Гемостаз представляет собой процесс остановки кровотечения из поврежденной сосудистой стенки и требует взаимодействия

  • Сосудистые факторы

  • Тромбоциты

  • Плазменные факторы свертывания

Регуляторные механизмы уравновешивают процесс формирования тромбов. Нарушения системы гемостаза могут привести к повышенной кровоточивости или тромбозам.

Сосудистые факторы гемостаза

Сосудистые факторы снижают кровопотерю, обусловленную травмой, с помощью механизма локальной вазоконстрикции (немедленная реакция на повреждение) и компрессии поврежденных кровеносных сосудов путем экстравазации крови в окружающие ткани. При повреждении сосудистой стенки происходят адгезия и агрегация тромбоцитов и генерация фибриновых полимеров из фибриногена; взаимодействие тромбоцитов с фибрином формирует тромб.

Тромбоциты

Ток крови, благодаря предотвращению агрегации тромбоцитов и расширению интактных кровеносных сосудов, сохраняется с помощью различных механизмов, к которым относятся высвобождаемые эндотелиальными клетками простациклин и оксид азота. Производство этих медиаторов прекращается при повреждении эндотелия сосудистой стенки. В этих условиях происходят адгезия тромбоцитов к поврежденной интиме сосудистой стенки и формирование тромбоцитарных агрегатов. Начальная адгезия тромбоцитов к волокнам коллагена связана с фактором Виллебранда (ФВ), который был предварительно секретирован и связан стимулированными эндотелиальными клетками. ФВ взаимодействует с рецепторами на поверхности тромбоцитарной мембраны (гликопротеин Ib/IX). Тромбоциты, которые зацепились за стенки сосуда, подвергаются активации. При этом тромбоциты высвобождают медиаторы агрегации, включая аденозиндифосфат (АДФ), из накопительных вакуолей.

Другие биохимические изменения, происходящие в результате активации тромбоцитов, включают

  • Гидролиз мембранных фосфолипидов

  • Ингибирование аденилатциклазы

  • Мобилизацию внутриклеточного кальция

  • Фосфорилирование внутриклеточных белков

Арахидоновая кислота преобразуется в тромбоксан A2; эта реакция требует участия циклооксигеназы и необратимо ингибируется аспирином и обратимо многими нестероидными противовоспалительными препаратами.

АДФ, тромбоксан A2 и другие медиаторы провоцируют агрегацию дополнительных тромбоцитов к поврежденному эндотелию и активируют их. Тромбоцитарные рецепторы АДФ включают рецептор P2Y12, который посылает сигналы для подавления аденилатциклазы, уменьшает уровень циклического аденозин монофосфата (цАМФ) и способствует активации рецептора гликопротеина IIb/IIIa (образующегося на поверхности мембраны активированного тромбоцита из гликопротеинов IIb и IIIa). Фибриноген связывается с гликопротеиновым комплексом IIb/IIIa расположенных рядом тромбоцитов и соединяет их друг с другом.

Сборка и активация коагуляционных комплексов и образование тромбина проходят на поверхности тромбоцитов. Тромбин превращает фибриноген в мономеры фибрина, а мономеры фибрина полимеризуются в полимеры фибрина, которые соединяют агрегированные тромбоциты в тромбоцитарно-фибриновые гемостатические пробки.

Плазменные факторы свертывания

Факторы свертывания крови воздействуют друг на друга на поверхности тромбоцитов и эндотелиальных клеток с целью производства тромбина, который превращает фибриноген в фибрин. Фибрин укрепляет тромб за счет формирования гемостатической пробки и ее закрепления.

При внутреннем пути свертывания фактор XII, высокомолекулярный кининоген, прекаликреин и активированный фактор XI (фактор XIa) взаимодействуют для производства активированного фактора IХa из фактора IX. Фактор IХa затем взаимодействует с фактором VIIIа и прокоагулянтными фосфолипидами (присутствуют на поверхности активированных тромбоцитов, эндотелиальных клеток и клеток тканей) для создания комплекса, активирующего Х.

При внешнем пути фактор VIIа и тканевой фактор (ТФ) непосредственно активируют фактор Х (и, возможно, также фактор IX – см. рисунок Пути свертывания крови [Pathways in blood coagulation] и таблицу Компоненты реакции свертывания крови [Components of Blood Coagulation Reactions]).

Многие (или большинство) коагуляционных протеинов вырабатываются в эндотелиальных клетках сосудов, включая эндотелиальные клетки, выстилающие синусоиды печени. Некоторые коагуляционные белки также могут вырабатываться другими типами клеток (например, тканевым фактором фибробластами).

Метаболические механизмы свертывания крови

Метаболические механизмы свертывания крови
Таблица
icon

Составляющие реакций свертывания крови

Номер или название фактора

Синоним

Назначение

Факторы плазмы

I

Фибриноген

Предшественник мономеров (и полимеров) фибрина

II

Протромбин

Предшественник тромбина

Тромбин превращает фибриноген в фибрин; активирует растворимые факторы V, VIII, XI и XIII; и связывается с тромбомодулином, активируя протеин С

Является витамин К-зависимым

V

Проакцелерин

Активируется до фактора Va – кофактора для ферментативного фактора Xa в комплексе фактор-Ха/Va/фосфолипид, который расщепляет протромбин до тромбина

Присутствует в альфа-гранулах тромбоцитов

Фактор Va инактивируется активированным протеином С в комплексе со свободным протеином S

VII

Проконвертин

Связывается с тканевым фактором и затем активируется с формированием ферментативного компонента фактора VIIa/комплекса тканевого фактора, который активирует фактор X и, возможно, фактор IX

Является витамин К-зависимым

VIII

Антигемофильный глобулин

Активируется до фактора VIIIa – кофактора для ферментативного фактора IXa в комплексе фактор-IXa/VIIIa/фосфолипид, который активирует фактор Х

Является большим белком-кофактором (как и фактор V)

Секретируется, связываясь с мультимерами фактора Виллебранда из телец Вейбеля-Палада эндотелиальных клеток (фактор VIII циркулирует в кровяном русле также в связанной с фактором Виллебранда форме)

Как и фактор VIIIa, инактивируется активированным протеином С в комплексе со свободным протеином S (как и фактор Va)

IX

Фактор Кристмаса

Активируется до фактора IXa – фермента фактор-IXa/VIIIa/-фосфолипидного комплекса, который активирует фактор Х

Является витамин К-зависимым

Х

Фактор Стюарта-Прауэра

Активируется до фактора Ха – фермента фактор-Ха/Va/фосфолипидного комплекса, который расщепляет протромбин до тромбина

Является витамин К-зависимым

XI

Предшественник плазменного тромбопластина

Активируется до фактора XIa, который может активировать фактор IX

Прекалликреин

Фактор Флетчера

Принимает участие в обратимой реакции, в которой он активируется фактором XIIa до калликреина

Как и калликреин, катализирует дальнейшую активацию фактора XII в фактор XIIa

Циркулирует как биомолекулярный комплекс с высокомолекулярным кининогеном

Высокомолекулярный кининоген

Фактор Фицджеральда

Циркулирует как бимолекулярный комплекс с прекалликреином

XII

Фактор Хагемана

При активации фактора XIIa поверхностным контактом, калликреин, или другие факторы, активируют прекалликреин и фактор XI, запуская внутренний путь свертывания in vitro

XIII

Фибринстабилизирующий фактор

При активации тромбином катализирует образование пептидных связей между соседними мономерами фибрина, что способствует укреплению и стабилизации фибринового сгустка

Белок С

Активируется тромбином, связанным с поверхностью мембраносвязанного тромбомодулина (CD141); затем протеолизирует и ингибирует (в присутствии свободного протеина S и фосфолипидов) кофакторную активность факторов VIIIa и Va

Является витамин К-зависимым

Белок S

Циркулирует в плазме в виде свободного протеина S и, подобно протеину S, связывается с C4b-связывающим белком системы комплемента

Функционирует в своей свободной форме в качестве кофактора для активированного протеина С

Является витамин К-зависимым

Факторы клеточной поверхности

Тканевой фактор

Тканевой тромбопластин

Является протеином, который присутствует в клеточной мембране клеток определенных тканей, в том числе периваскулярных фибробластов, эндотелиальных клеток, краевых эпителиальных клеток (например, эпителиальных клеток кожи, амниона, желудочно-кишечного тракта и мочеполовых путей), глиальныех клеток нервной системы, моноцитов, макрофагов и некоторых опухолевых клеток.

Он подвергается действию текущей крови во время травмы или воспаления, связывается с фактором VIIa и инициирует внешний путь коагуляции

Прокоагуляционный фосфолипид

Кислотные фосфолипиды (в основном, фосфатидилсерин) присутствуют на поверхности активированных тромбоцитов, эндотелиальных клеток и других тканевых клеток

Является компонентом фактор-IXa/VIIIa/фосфолипидного комплекса, который активирует фактор Х, и фактор-Ха/Vа/фосфолипидного комплекса, который активирует протромбин

Тромбомодулин

CD141

Является сайтом связывания тромбина на клеточной поверхности эндотелиальных клеток, который, будучи связанным с тромбомодулином, активирует белок С

Активация внутреннего или внешнего пути стимулирует общий путь свертывания, что приводит к образованию фибринового сгустка. Общий путь активации состоит из трех шагов:

  • Протромбиназа вырабатывается на поверхности активированных тромбоцитов, эндотелиальных и других тканевых клеток. Протромбиназа представляет собой комплекс из фермента, фактора Ха и кофактора, фактора Va на поверхности прокоагулянтного фосфолипида.

  • Протромбиназа расщепляет протромбин до тромбина.

  • Тромбин стимулирует создание мономеров и полимеров фибрина из фибриногена и активирует растворимый фактор VIII и фактор XI. Тромбин также активирует фактор XIII – фермент, катализирующий образование более сильных ковалентных связей между мономерами фибрина.

Ионы кальция требуются для большинства реакций образования тромбина и, соответственно, кальций-хелатирующие агенты (например, цитрат, этилендиаминтетрауксусная кислота) используются в качестве антикоагулянтов в условиях in vitro. Витамин К-зависимые факторы свертывания крови (факторы II, VII, IX и X) в норме связываются с фосфолипидами с помощью кальциевых мостиков для участия в процессе свертывания крови. Реакции коагуляции не могут протекать должным образом при отсутствии витамина К. Витамин К-зависимые регуляторные белки свертывания включают протеины С, S и Z.

Хотя пути свертывания крови достаточно полезны для понимания механизмов и лабораторной оценки коагуляционных нарушений, в естественных условиях в процессе коагуляции не участвуют фактор XII, прокалликреин или высокомолекулярный кининоген. У людей с наследственным дефицитом этих факторов отсутствуют нарушения гомеостаза. У людей с наследственным дефицитом фактора XI может наблюдаться легкое или умеренное нарушение свертываемости крови. In vitro растворимый фактор XI может быть активирован тромбином. Однако между уровнем плазматического фактора XI и вероятностью или степенью кровотечения устойчивая связь отсутствует. Растворимый фактор IX может активироваться in vitro как фактором XIa, так и фактором VIIa/комплексами тканевого фактора.

В естественных условиях инициирование внешнего пути возникает, когда повреждение кровеносных сосудов приводит кровь к контакту с тканевым фактором на мембранах клеток в пределах и в окружении сосудистой стенки. Контакт с тканевым фактором запускает образование комплекса фактор VIIa/тканевой фактор, который активирует фактор X (и, возможно, фактор IX, внутренний фактор). Фактор IXa в комбинации со своим кофактором, фактором VIII на поверхности фосфолипидной мембраны также генерирует фактор Ха. Активация фактора X комплексами фактора IXa/VIIIa необходима для нормального гемостаза. Необходимость этого процесса для факторов VIII и IX объясняет, почему при гемофилии А (дефицит фактора VIII или фактора IX) возникает кровотечение. Активация фактора X комплексами фактор VIIa/тканевой фактор на внешнем пути свертывания не генерирует достаточное количество тромбина (и фибрина) для предотвращения кровотечения у пациентов с тяжелыми формами гемофилии А или В.

Регуляция процесса коагуляции

Ряд ингибиторных механизмов предотвращает неконтролируемую активацию реакций коагуляции, которая может привести к локальному тромбозу или диссеминированному внутрисосудистому свертыванию. Эти механизмы включают:

  • Инактивация факторов свертывания

  • Фибринолиз

  • Печеночный клиренс активированных факторов свертывания

Инактивация факторов свертывания

Ингибиторы плазменных протеаз (антитромбин, ингибитор тканевого фактора, α2-макроглобулин, кофактор гепарина II) инактивируют ферменты коагуляции. Антитромбин ингибирует тромбин, фактор Xa, фактор XIa и фактор IXa.

Два витамин К-зависимых протеина, протеин С и свободный протеин S образуют комплекс, который путем протеолиза инактивирует факторы VIIIa и Va. Тромбин, соединяясь с рецептором на эндотелиальных клетках (тромбомодулин [CD141]) активирует протеин С. Активированный протеин С совместно со свободным протеином S и рецепторами протеина С эндотелиальных клеток протеолизует и инактивирует факторы VIIIa и Va.

Кроме присутствующих в норме инактиваторов, существует целый ряд антикоагулянтов, которые потенцируют инактивацию факторов свертывания (см. рисунок Антикоагулянты и сферы их действия [Anticoagulants and their sites of action]).

Гепарин усиливает активность антитромбина. Варфарин является антагонистом витамина К. Он ингибирует восстановление активной формы витамина К и, следовательно, ингибирует образование функциональных форм витамин К-зависимых факторов свертывания II, VII, IX и X (так же, как и протеины С и S). Нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярные гепарины (НМГ) повышают активность антитромбина к инактивации факторов IIa (тромбин) и Xa. НМГ включают эноксапарин, дальтепарин и тинзапарин. Фондапаринукс представляет собой небольшие синтетические молекулы, содержащие основную пентасахаридную часть структуры гепарина; усиливает инактивацию фактора Ха (но не фактора IIа) антитромбином. Парентеральные прямые ингибиторы тромбина включают в себя аргатробан и лепирудин. Более новые пероральные антикоагулянты прямого действия включают ингибитор тромбина (дабигатран) и ингибитор фактора Ха (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан). Применение этих препаратов, включая описание рисков, выгоды и нейтрализующих средств, обсуждается в разделах Руководства, касающихся фибрилляции предсердий, тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

Антикоагулянты и точки приложения действия

НМГ = низкомолекулярный гепарин; ТФ = тканевой фактор; НФГ = нефракционированный гепарин.

Антикоагулянты и точки приложения действия

Фибринолиз

В норме процессы отложения фибрина и фибринолиз сбалансированны, что дает возможность временного поддержания и последующего удаления гемостатического сгустка при восстановлении поврежденной сосудистой стенки. Фибринолитическая система растворяет фибрин при помощи плазмина, являющегося протеолитическим ферментом. Фибринолиз активируется посредством активаторов плазминогена, продуцируемых эндотелиальными клетками сосудов. Активаторы плазминогена и плазминоген (в плазме) связываются с фибрином, и активаторы плазминогена расщепляют плазминоген до плазмина (см. рисунок Фибринолитический путь [Fibrinolytic pathway]). Затем плазмин образует растворимые продукты распада фибрина, которые поступают в циркуляцию и метаболизируется в печени.

Фибринолитический путь

Отложение фибрина и фибринолиз должны быть сбалансированы во время восстановдения поврежденной стенки кровеносных сосудов. Поврежденные эндотелиальные клетки высвобождают активаторы плазминогена (тканевой активатор плазминогена, урокиназа), активирующие фибринолиз. Активаторы плазминогена расщепляют плазминоген в плазмин, который растворяет сгустки. Фибринолиз контролируется с помощью ингибиторов активатора плазминогена (PAI, например, PAI-1) и ингибиторов плазмина (например, α2-антиплазмина).

Фибринолитический путь

Существует несколько активаторов плазминогена:

  • Тканевой активатор плазминогена (ТАП), производное эндотелиальных клеток, имеет низкую активность, когда находится в свободной форме в растворе, но его эффективность возрастает при взаимодействии с фибрином в непосредственной близости от плазминогена.

  • Урокиназа существует в одноцепочной и двухцепочной формах с различными функциональными возможностями. Одноцепочная урокиназа не способна активировать свободный плазминоген, но, как и ТАП, способна активировать плазминоген при взаимодействии с фибрином. Микроконцентрации плазмина расщепляют одноцепочечную урокиназу на двухцепочечную, которая активирует плазминоген в растворе, так же как и плазминоген, связанный с фибрином. Эпителиальные клетки в экскреторных протоках (например, почечные канальцы, протоки молочной железы) высвобождают урокиназу, которая в этих каналах является физиологическим активатором фибринолиза.

  • Стрептокиназа, представляющая бактериальный продукт, не присутствующий в организме человека, является другим потенциальным активатором плазминогена.

Стрептокиназа, урокиназа и рекомбинантный ТАП (альтеплаза) используются в терапевтической практике с целью индукции фибринолиза у больных с острыми тромбозом.

Регулирование фибринолиза

Фибринолиз регулируется ингибиторами активатора плазминогена (ИАП) и ингибиторами плазмина, которые замедляют фибринолиз. ИАП-1, являясь наиболее важным ИАП, высвобождается из эндотелиальных клеток сосудов, инактивирует ТАП, урокиназу и активирует тромбоциты. Основным ингибитором плазмина является альфа-2-антиплазмин, который быстро инактивирует любой свободный плазмин, высвобождаемый из сгустка. Часть альфа2-антиплазмина также связывается с полимерами фибрина под действием фактора XIIIa во время образования сгустка. Это сшивание может предотвратить чрезмерную активность плазмина внутри сгустков.

Урокиназа и ТАП быстро выводятся печенью, что является другим механизмом предупреждения чрезмерного фибринолиза.

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ