При синдроме Тернера девочки рождаются с одной из двух Х-хромосом, которая частично или полностью отсутствует. Диагноз ставят на основании клинических данных и цитогенетических анализах. Лечение зависит от проявлений и может включать в себя оперативное вмешательство при пороках сердца, а также часто терапию гормоном роста при низком росте и заместительную терапию эстрогенами при пубертатных расстройствах.
(См. также Обзор хромосомных аномалий и Обзор аномалий половых хромосом).
Синдром Тернера – это редкое генетическое нарушение, обычно встречающееся у фенотипических женщин, и характеризующееся полной или частичной моносомией X-хромосомы. Он приводит к клиническим проявлениям, включающим низкий рост и дисгенезию яичников с последующим развитием гипергонадотропного гипогонадизма и бесплодия, а также связанные с этим аномалии множества органов и нейрокогнитивные нарушения.
Синдром Тернера встречается примерно у 1/2500 живых новорожденных девочек в мире (1, 2). Тем не менее, 99% зачатий с генотипом 45, X прерывается спонтанно (3).
Около 45% больных девочек имеют кариотип 45,Х; около 80% теряют отцовскую Х-хромосому. Большинство из оставшихся 55% имеют мозаицизм (например, 45,X/46,XX или 45,X/47,XXX) (3). Среди девочек с мозаицизмом фенотип может варьироваться от фенотипа при синдроме Тернера до нормального. В некоторых случаях больные девочки имеют одну нормальную Х-хромосому и одну Х-хромосому, сформированную в кольцевую хромосому. Некоторые больные девочки имеют одну нормальную Х-хромосому и одну изохромосому с длинными плечами, возникшую в результате потери коротких плечей и состоящую из двух длинных плечей Х-хромосомы. Такие девушки, как правило, имеют много фенотипических особенностей синдрома Тернера; таким образом, делеция короткого плеча Х-хромосомы, кажется, играет важную роль в проявлении типичного фенотипа.
Люди с 1 X-хромосомой, имеющие мозаицизм с участием Y-хромосомы (то есть некоторые клетки с 46,XY), могут иметь мужской или женский фенотип или даже неоднозначные гениталии (4).
Общие справочные материалы
1. Martin-Giacalone BA, Lin AE, Rasmussen SA, et al: Prevalence and descriptive epidemiology of Turner syndrome in the United States, 2000-2017: A report from the National Birth Defects Prevention Network. Am J Med Genet A 191(5):1339-1349, 2023. doi: 10.1002/ajmg.a.63181
2. Nielsen J, Wohlert M: Chromosome abnormalities found among 34,910 newborn children: Results from a 13-year incidence study in Arhus, Denmark. Hum Genet 87(1):81-83, 1991. doi: 10.1007/BF01213097
3. Zhong Q, Layman LC: Genetic considerations in the patient with Turner syndrome--45,X with or without mosaicism. Fertil Steril 98(4):775-779, 2012. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.08.021
4. Guzewicz L, Howell S, Crerand CE, et al: Clinical phenotype and management of individuals with mosaic monosomy X with Y chromosome material stratified by genital phenotype. Am J Med Genet A 185(5):1437-1447, 2021. doi: 10.1002/ajmg.a.62127
Патофизиология синдрома Тернера
Распространенные аномалии сердца включают коарктацию аорты, дилатацию аорты и двустворчатый аортальный клапан. Артериальная гипертензия часто возникает с возрастом, даже без коарктации. Частыми являются почечные нарушения и гемангиома. Иногда в желудочно-кишечном тракте возникает телеангиэктазия, с образующимся вследствие этого желудочно-кишечным кровотечением или потерей белков. Может развиться потеря слуха; часто возникают косоглазие и гиперметропия (дальнозоркость), которые повышают риск амблиопии. Тиреоидит, сахарный диабет и целиакия встречаются чаще, чем у общей популяции.
Младенцы подвержены повышенному риску дисплазии развития тазобедренного сустава. Около 10% подростков имеют сколиоз. Остеопороз и переломы являются довольно распространенными среди женщин с синдромом Тернера. Дисгенезия гонад (яичники замещены двусторонними тяжами фиброзной стромы и лишены развивающихся яйцеклеток) встречается почти у всех пациентов. От 15% до 40% подростков с синдромом Тернера претерпевают спонтанную половую зрелость, но только у 2-10% наступает спонтанная менструация (1).
Умственная отсталость встречается редко, но у многих девочек имеются невербальные трудности в обучении, дефицит внимания и/или гиперактивные расстройства, и, таким образом, низкие оценки по тестам действия и математике,не смотря на средний или высокий балл в вербальных компонентах тестов интеллектуального развития.
Справочные материалы по патофизиологии
1. Zhong Q, Layman LC: Genetic considerations in the patient with Turner syndrome--45,X with or without mosaicism. Fertil Steril 98(4):775-779, 2012. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.08.021
Симптомы и признаки синдрома Тернера
При рождении и сразу после него новорожденные обычно поражены очень слабо; однако у некоторых наблюдается выраженный дорсальный лимфатический отек кистей и стоп, а также лимфатический отек или свободные складки кожи на задней поверхности шеи. Другие частые аномалии включают в себя крыловидную шею и широкую грудную клетку с широко расставленными и плоскими сосками. В детстве и подростковом возрасте пораженные девочки часто имеют низкий рост по сравнению с членами семьи, и ожирение встречается часто.
Менее распространенные признаки включают низкую линию роста волос на затылке, птоз, множественные пигментированные невусы, укорочение четвертых пястных и плюсневых костей, выраженные подушечки пальцев с завитками в дерматоглифическом рисунке (характерные гребешки на ладонях, образующие отпечатки пальцев) на кончиках пальцев и гипоплазию ногтей. Происходит вальгусная деформация локтевого сустава (несущий угол).
На фотографии показана крыловидная шея (вид спереди) у пациента с синдромом Тернера.
На фотографии показана крыловидная шея (вид спереди) у пациента с синдромом Тернера.
MID ESSEX HOSPITAL SERVICES NHS TRUST/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На этом снимке представлена 13-летняя девушка с типичными физическими симптомами синдрома Тернера, такими как маленький рост, коренастое телосложение, широкая грудь с далеко расположенными сосками (щитоподобная грудная клетка), отсутствие развития молочных желез и вальгусная деформация локтевого сустава.
На этом снимке представлена 13-летняя девушка с типичными физическими симптомами синдрома Тернера, такими как маленький
By permission of the publisher. From Shulman D, Bercu B: Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by S Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Этот пациент с синдромом Тернера имеет характерную крыловидную шею и низкую линию роста волос.
Этот пациент с синдромом Тернера имеет характерную крыловидную шею и низкую линию роста волос.
© Springer Science+Business Media
На фотографии показана крыловидная шея (вид спереди) у пациента с синдромом Тернера.
На фотографии показана крыловидная шея (вид спереди) у пациента с синдромом Тернера.
MID ESSEX HOSPITAL SERVICES NHS TRUST/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На этом снимке представлена 13-летняя девушка с типичными физическими симптомами синдрома Тернера, такими как маленький рост, коренастое телосложение, широкая грудь с далеко расположенными сосками (щитоподобная грудная клетка), отсутствие развития молочных желез и вальгусная деформация локтевого сустава.
На этом снимке представлена 13-летняя девушка с типичными физическими симптомами синдрома Тернера, такими как маленький
By permission of the publisher. From Shulman D, Bercu B: Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by S Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Этот пациент с синдромом Тернера имеет характерную крыловидную шею и низкую линию роста волос.
Этот пациент с синдромом Тернера имеет характерную крыловидную шею и низкую линию роста волос.
© Springer Science+Business Media
Симптомы сердечных аномалий зависят от степени поражения сердца. Например, сопутствующая коарктация аорты может вызывать повышенное артериальное давление в верхних конечностях, ослабленный пульс на бедренных артериях и низкое или отсутствующее артериальное давление в нижних конечностях.
У большинства пациенток дисгенезия гонад приводит к преждевременной недостаточности яичников, что проявляется отсутствием или неполным пубертатным развитием, отсутствием развития молочных желез, аменореей (у большинства пациенток первичная аменорея, но у некоторых менархе, а затем вторичная аменорея из-за дисгенезии гонад с преждевременной недостаточностью яичников), а также бесплодием. У небольшой части пациентов половое созревание и репродуктивная функция не страдают (1). Характерным признаком являются яичники с некоторым количеством соединительной ткани, в которых фолликулы отсутствуют или их мало (так называемые полосатые гонады) (2).
Другие нарушения состояния здоровья, связанные с синдромом Тернера, развиваются с возрастом и могут быть незаметны без скрининга.
Справочные материалы по симптоматике
1. Pasquino AM, Passeri F, Pucarelli I, et al: Spontaneous pubertal development in Turner's syndrome. Italian Study Group for Turner's Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 82(6):1810-1813, 1997. doi: 10.1210/jcem.82.6.3970
2. Steiner M, Saenger P: Turner Syndrome: An Update. Adv Pediatr 69(1):177-202, 2022. doi: 10.1016/j.yapd.2022.03.004
Диагностика синдрома Тернера
Объективное обследование
Цитогенетическое тестирование путем кариотипирования, флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) и/или хромосомный микроматричный анализ
Тест на сопутствующие заболевания
Адекватное ведение синдрома Тернера варьируется в зависимости от возраста и включает многопрофильный скоординированный уход (1). У новорожденных диагноз синдром Тернера можно поставить, основываясь на наличии лимфатического отека или крыловидной шеи. При отсутствии подобных признаков, диагноз некоторым детям может быть поставлен позже, исходя из низкого роста, недостаточного пубертатного развития и аменореи.
Диагноз подтверждается с помощью цитогенетических исследований (кариотипирование, FISH-анализ и/или хромосомный микроматричный анализ). (См. также Диагностика хромосомных аномалий).
Для выявления пороков сердца или регулярного наблюдения рекомендованы эхокардиография или МРТ.
Цитогенетический анализ и анализ Y-специфичной пробы проводятся для всех людей с дисгенезией гонад, чтобы исключить мозаицизм Y-несущей клеточной линии (например, 45,Х/46,XY). Эти люди, как правило, фенотипические женщины, которые могут обладать различными признаками синдрома Тернера. Поскольку у них повышен риск развития опухолей гонад, особенно гонадобластом, некоторые из которых могут стать злокачественными, часто рекомендуется профилактическое удаление гонад, хотя это и вызывает споры.
Сопутствующие состояния
Рекомендуется регулярное наблюдение с участием междисциплинарной команды. Определенные рутинные обследования помогают определить проблемы, которые могут быть связаны с синдромом Тернера (2):
Кардиологическое обследование с эхокардиографией и ЭКГ во время постановки диагноза, а также непрерывное обследование для мониторинга нарушений проводимости и дилатации аорты
Рутинный мониторинг дислипидемии и артериальной гипертензии
Ультразвуковое исследование почек во время постановки диагноза, ежегодный анализ мочи, анализ азота мочевины крови и креатинина для пациентов с нарушениями работы почек
Оценка слуха отоларингологом и аудиограмма каждые 3-5 лет
Оценка сколиоза/кифоза ежегодно в детстве и во время подросткового периода
Офтальмологическое обследование в возрасте от 12 до 18 месяцев или на момент постановки диагноза; ежегодная оценка в дальнейшем
Исследования функции щитовидной железы во время постановки диагноза и в последующем - ежегодно
Анализ брюшной полости (например, уровень эндомизиальных антител)
Ежегодный скрининг на непереносимость глюкозы, начиная с 10 лет
Тщательный мониторинг роста и пубертатного развития
Справочные материалы по диагностике
1. Fiot E, Alauze B, Donadille B, et al. Turner syndrome: French National Diagnosis and Care Protocol (NDCP; National Diagnosis and Care Protocol). Orphanet J Rare Dis. 2022;17(Suppl 1):261. Published 2022 Jul 12. doi:10.1186/s13023-022-02423-5
2. Shankar RK, Backeljauw PF. Current best practice in the management of Turner syndrome. Ther Adv Endocrinol Metab. 2018;9(1):33–40. doi:10.1177/2042018817746291
Лечение синдрома Тернера
Консервативное лечение сопутствующих заболеваний
Возможно хирургическое исправление сердечных аномалий
Иногда применяется гормон роста и эстроген.
Специфического лечения основного генетического заболевания не существует. Ведение пациентов основано на результатах обследования пациента.
Комплексное ведение должно включать регулярный скрининг и контроль гипертонии, дислипидемии, нарушения толерантности к глюкозе и дисфункции щитовидной железы.
Коарктация аорты обычно исправляется хирургическим путем. Проверяется наличие других пороков сердца, при необходимости проводится лечение.
Лимфедему обычно удаётся контролировать с помощью компрессионных чулочно-носочных изделий и других методов, таких как массаж (для улучшения циркуляции лимфы и уменьшения чрезмерного накопления лимфы).
Лечение гормоном роста может стимулировать рост. Как правило, чтобы инициировать половое созревание, необходима терапия эстрогенами, которая назначается обычно в возрасте 12–13 лет. После этого для поддержания вторичных половых признаков назначаются эстроген/прогестиновые контрацептивы. Гормон роста можно давать вместе с терапией эстрогенами до закрытия эпифизов (1). Продолжение терапии эстрогенами помогает обеспечить оптимальную костную плотность и развитие скелета. Терапия эстрогеном также может улучшить способность девочки планировать задачи, концентрировать внимание и оценивать визуальные и пространственные отношения (2).
Лица с мозаичным синдромом Тернера могут забеременеть, поэтому им следует использовать контрацептивы, если они ведут активную половую жизнь и хотят предотвратить беременность. Фертильность может быть ограничена, поэтому, если они хотят забеременеть, им обычно требуются альтернативные методы лечения бесплодия.
Оказание нейрокогнитивной образовательной и семейной психосоциальной поддержки крайне важно для улучшения качества жизни пациентов и членов их семей. Уход за людьми с синдромом Тернера и их семьями также должен включать генетическое консультирование.
Справочные материалы по лечению
1. Ross JL, Quigley CA, Cao D, et al. Growth hormone plus childhood low-dose estrogen in Turner's syndrome. N Engl J Med. 2011;364(13):1230-1242. doi:10.1056/NEJMoa1005669
2. Klein KO, Rosenfield RL, Santen RJ, et al. Estrogen Replacement in Turner Syndrome: Literature Review and Practical Considerations. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1790-1803. doi:10.1210/jc.2017-02183
Основные положения
У девочек отсутствуют все или часть одной из двух Х-хромосом в некоторых или всех исследованных клетках.
Проявления заболевания варьируются, но распространенными являются: низкий рост, крыловидная шея, широкая грудная клетка, дисгенезия гонад и пороки сердца (как правило коарктация аорты или двустворчатый аортальный клапан); умственная отсталость встречается редко.
Высокий риск развития рака гонад; часто рекомендуется удаление гонад в целях профилактики, хотя это спорный вопрос.
Следует проводить профилактическое обследование для выявления сопутствующих патологических состояний (например, пороков сердца и почек).
Следует лечить гормонами для инициации пубертата и сохранения вторичных половых признаков.
Должно проводиться лечение конкретных проявлений и обеспечиваться социальная поддержка и поддержка в обучении, а также генетическое консультирование.
