Препараты для лечения тромбоза глубоких вен

Существует несколько стратегий антикоагулянтной терапии у пациентов с ТГВ:

• Стартовая терапия с использованием инъекционного гепарина (нефракционированного либо низкомолекулярного) с последующим, через несколько дней, продолжительным применением перорального препарата (варфарина, ингибитора фактора Ха или прямого ингибитора тромбина).

• Начальное и долгосрочное лечение низкомолекулярным гепарином (LMWH)

• Начальное и долгосрочное лечение определенными пероральными ингибиторами Ха (ривароксабан или апиксабан)

Некоторые (но не все) новые пероральные антикоагулянты являются альтернативой варфарину в качестве терапии первой линии при ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и могут также использоваться в качестве монотерапии (см. таблицу Пероральные антикоагулянты). По сравнению с варфарином эти препараты показаны для предотвращения рецидива ТГВ и имеют аналогичный (или если с апиксабаном, то возможно меньший) риск серьезного кровотечения (1).

Их преимущества заключаются в том, что они эффективны в течение нескольких часов и, таким образом, не требуют периода совмещенного применения гепарина (переходное лечение), хотя назначение эдоксабана и дабигатрана требует по крайней мере 5 дней предварительного лечения инъекционным антикоагулянтом. Кроме того, они назначаются в фиксированной дозе и, таким образом, в отличие от варфарина, не требуют проведения постоянных лабораторных исследований.

Основным недостатком является более высокая стоимость препаратов по сравнению с варфарином, а также высокая стоимость пероральных антикоагулянтов прямого действия, требующихся в случае возникновения кровотечения или при необходимости срочной операции или хирургической процедуры.

Продолжительность лечения может быть различной. Больные с преходящими факторами риска ТГВ (например, иммобилизация, хирургические операции), как правило, могут прекратить прием антикоагулянтов через 3–6 месяцев. Пациенты с идиопатическим (или неспровоцированным) ТГВ без явных факторов риска или рецидивирующим ТГВ должны принимать антикоагулянты на протяжении не менее 6 месяцев, а некоторые пациенты ─пожизненно, если только они не подвержены риску геморрагических осложнений. Пациентам с тромбозом ассоциированным с раком следует назначать антикоагулянтную терапию сроком не менее 3 месяцев. Лечение, как правило, более длительное, если пациенты продолжают получать терапию онкологического заболевания или если у них имеются метастатические опухоли в прогрессирующей стадии. Пациентов с определенными состояниями гиперкоагуляции (например, антифосфолипидный синдром или недостаточность протеинов C, протеинов S или дефицит антитромбина) также следует рассматривать в качестве кандидатов для проведения антикоагулятной терапии с длительной продолжительностью.

Низкомолекулярные гепарины (например, эноксапарин, далтепарин, тинзапарин) являются стартовой терапией выбора, потому что они могут применяться амбулаторно. НМГ столь же эффективны, как и НФГ, для уменьшения рецидива тромбоза глубоких вен, предотвращения распространения тромба и снижения риска смерти вследствие ТЭЛА. Как и НФГ, НМГ активируют действие антитромина (который блокирует действие протеаз, действующих на факторы свертываемости крови), что ведет к инактивации фактора свертываемости Ха и, в меньшей степени, фактора IIа. У НМГ также есть антитромбин-обусловленный противовоспалительный эффект, который способствует организации тромба, снижению местного воспаления и облегчению симптоматики.

НМГ назначаются подкожно в стандартной дозе, рассчитанной на основании веса пациента (например, эноксапарин 1,5 мг/кг подкожно 1 раз в день либо 1 мг/кг подкожно каждые 12 часов либо дальтепарин 200 единиц/кг подкожно 1 раз в день). Пациентов с почечной недостаточностью можно лечить НФГ или сниженными дозами НМГ. Мониторинг не является надежным, поскольку НМГ существенно не удлиняют результаты глобальных тестов гемостаза. Кроме того, у них есть дозозависимый эффект и отсутствует четкая взаимосвязь между антикоагулятным эффектом НМГ и кровотечениями. Терапия продолжается до полной антикоагуляции с помощью варфарина (обычно около 5 дней). Перевод на пероральные препараты ривароксабан или апиксабан может быть осуществлен в любое время без переходного периода, когда их применяют одновременно с варфарином. Переход на эдоксабан или дабигатран требует, по крайней мере, 5 дней предварительного лечения НМГ, однако одновременного их применения не требуется.

НМГ являются препаратами 1-й линии терапии для пациентов с ТГВ, ассоциированным с раком, в том числе у пациентов, имеющих центральный венозный катетер и у которых развивается ТГВ. Варфарин является альтернативой НМГ 2-й линии из-за его низкой стоимости, но его применение требует тщательного мониторинга.

Вместо НМГ госпитализированным пациентам и пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/минуту) может быть назначен нефракционированный гепарин, поскольку НФГ не выводится почками. Для достижения полной антикоагуляции (например, показатель активированного частичного тромбопластинового времени [АЧТВ] в 1,5–2,5 раза выше, чем в контрольном диапазоне) НФГ назначается болюсно и в виде инфузии. Для больных, находящихся на амбулаторном лечении, назначается стартовая инъекция НФГ 333 Ед/кг, затем 250 Ед/кг подкожно каждые 12 часов; такая схема может быть использована взамен внутривенного введения НФГ для облегчения перемещений пациента, дозировка не требует коррекции на основании АЧТВ. Лечение продолжается до насыщения пациента варфарином.

Осложнения терапии гепаринами включают кровотечения, тромбоцитопению (менее часто встречающуюся при использовании НМГ), крапивницу и реже тромбозы или анафилактический шок. Продолжительное использование НФГ вызывает гипокалиемию, повышение уровней АЛТ и АСТ и нарушения остеогенеза. Редко при подкожном назначении НФГ наблюдаются некрозы кожи. Стационарные и, возможно, амбулаторные пациенты должны периодически обследоваться для исключения кровотечения (клинический анализ крови и при необходимости исследование кала на скрытую кровь).

Ривароксан и апиксабан можно начать как монотерапию сразу после постановки диагноза или использоваться при переходе от инъекционного гепарина в любое время без периода перекрывания. Дозировка ривароксабана составляет 15 мг перорально два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг перорально раз в день в течение 9 недель. Начальная доза составляет 10 мг перорально два раза в день в течение хотя бы 8 недель, затем 5 или 10 мг перорально два раза в день в течение 3-6 месяцев.

При лечении эдоксабаном первоначально требуется лечение НМГ или НФГ в течение 5–7 дней, а затем эдоксабан назначают в дозировке 60 мг перорально 1 раз в день.

Для перехода от инъекционного антикоагулянта прием ингибитора Ха обычно начинают в течение 6–12 часов после введения последней дозы НМГ по схеме 2 раза в день и в течение 12–24 часов после приема НМГ по схеме 1 раз в день.

Появляются также доказательства того, что апиксабан, эдоксабан и ривароксабан могут быть использованы у некоторых пациентов с венозными тромбоэмболиями (ВТЭ), ассоциированными с раком, в качестве альтернативы монотерапии НМГ (2–4).

Фондапаринукс, парентеральный селективный фактор Ха, может быть использован в качестве альтернативы НФГ или НМГ при стартовой терапии ТГВ либо ТЭЛА. Он назначается в фиксированной дозе 7,5 мг подкожно 1 раз в день (10 мг для больных весом >100 кг, 5 мг для пациентов весом <50 кг). Преимуществами являются простота дозирования и меньший риск возникновения тромбоцитопении.

Дабигатран 150 мг 2 раза/сут перорально назначается только после первых 5 дней лечения НМГ. Его приём обычно начинают в течение 6–12 часов после введения последней дозы НМГ, принимаемого в режиме два раза в день, и в течение 12–24 часов после последней дозы НМГ, принимаемого в режиме один раз в день.

Парентеральные прямые ингибиторы тромбина (аргатробан, бивалирудин, десирудин) доступны, но не играют значительной роли в лечении и профилактике ТГВ и ТЭЛА. Аргатробан может применяться для лечения тромбоза глубоких вен у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.

Антагонисты витамина К, такие как варфарин, остаются терапией первого ряда для пациентов с ВТЭ, за исключением отдельных пациентов, включая беременных женщин, которые должны продолжать принимать гепарин и пациентов с ВТЭ, ассоциированной с раком, которые должны получать НМГ (новые данные указывают на то, что эдоксабан или ривароксабан также могут использоваться в качестве альтернативі).

Терапия варфарином дозой с 5 до 10 мг может быть начата одновременно с гепарином, поскольку для достижения желаемого терапевтического эффекта требуется около 5 дней. У пожилых и пациентов с заболеваниями печени используются меньшие дозировки. Целевые значения международного нормализованного отношения (МНО) 2,0–3,0. МНО контролируют еженедельно в течение первых 1–2 месяцев лечения варфарином, а затем ежемесячно; доза увеличивается или уменьшается на 0,5–3 мг для поддержания МНО в заданном диапазоне. Пациенты, принимающие варфарин, должны быть проинформированы о возможных лекарственных взаимодействиях, в том числе о взаимодействии с пищевыми продуктами и лекарственными травами, отпускаемыми без рецепта.

В редких случаях варфарин вызывает некроз кожи у пациентов с наследственным дефицитом протеина С или протеина S.

1. 1. Kearon C, Aki EA, Ornelas J, et al: CHEST Guideline and Expert Panel Report: Antithrombotic therapy for VTE disease. Chest 149:315–352, 2016. doi: https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026

2. 2. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, et al: Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. N Engl J Med 382:1599–1607, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915103

3. 3. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al: Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med Dec 12, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1711948

4. 4. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al: Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: Results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 36: 2017–2023, 2018. doi: 10.1200/JCO.2018.78.8034

Многие антикоагулянты имеют специфические нейтрализующее средства. Если они недоступны или неэффективны, могут быть назначены факторы свертывания, как правило, в форме 4-факторного концентрата протромбинового комплекса или иногда свежезамороженной плазмы. Некоторые препараты могут быть удалены гемодиализом или же абсорбция блокируется активированным углем.

Кровотечение при использовании гепаринов может быть остановлено или ослаблено с помощью протамин-сульфата. Он более эффективен при НФГ, чем при НМГ, поскольку протамин лишь частично нейтрализует инактивацию фактора Ха низкомолекулярным гепарином. Доза протамина составляет 1 мг на каждые 100 единиц НФГ или на каждый миллиграмм НМГ, протамин вводится медленно в течение 10–20 минут (максимальная доза 50 мг в течение 10 минут). Дозу снижают в зависимости от времени, прошедшего с момента назначения НФГ. Если требуется 2-я доза, она должна составлять половину первой дозы. При проведении всех инфузий следует контролировать состояние пациента на предмет возможной гипотонии и реакции, аналогичной анафилактической реакции. Так как назначаемый внутривенно НФГ имеет период полувыведения 30–60 минут, то протамин обычно не назначается пациентам, получающим НФГ > 60-120 минут ранее, либо вводится в сниженной дозе в зависимости от количества предположительно имеющегося в плазме гепарина, на основании его периода полувыведения.

Антикоагулянтный эффект варфарина может быть подавлен при помощи витамина К: назначается по 1–2,5 мг перорально при МНО 5–9, по 2,5–5 мг перорально, если МНО > 9, и по 5–10 мг внутривенно (медленно для предотвращения анафилаксии) при активном кровотечении. При тяжелом кровотечении необходимо переливать пациенту концентрат протромбинового комплекса (КПК); если же КПК недоступен, то может быть использована свежезамороженная плазма. У ряда пациентов с передозировкой антикоагулянтов (МНО от 5 до 9), не имеющих ни продолжающегося кровотечения, ни высокого риска геморрагических осложнений, достаточно пропустить 1 или 2 очередных приема варфарина и более часто контролировать уровень МНО с последующим назначением варфарина в более низкой дозировке.

Эффективным антидотом при кровотечении является гуманизированное моноклональное антитело идаруцизумаб 5 г внутривенно, в сочетании с дабигатраном. Если препарат недоступен, можно ввести 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (КПК) в дозе из расчёта 50 единиц/кг внутривенно. Гемодиализ также может помочь, потому что дабигатран не является лекарственным средством с высокой степенью связывания с белками. Прием активированного угля перорально является вариантом в том случае, если последняя доза дабигатрана была принята в течение 2 часов.

В США доступен андексанет альфа - антидот ингибиторов фактора Ха, однако его использование ограничено, отчасти из-за его высокой стоимости (1). Если пациент принимает высокие дозы ингибитора фактора Xa (например, более 10 мг ривароксабана или более 5 мг апиксабана), или если пациент принимал препарат менее чем за 8 часов до начала приема, назначается высокая доза андексанета альфа (800 мг внутривенно со скоростью введения 30 мг/минуту, а затем 960 мг внутривенно со скоростью введения 8 мг/минуту). Если пациент принимает низкие дозы ингибиторов фактора Xa или принял препарат > 8 часов до начала приема, то назначается более низкая доза андексанета альфа (400 мг внутривенно по 30 мг/минуту с последующим введением по 480 мг внутривенно по 8 мг/минуту). Теоретически антикоагулянтная терапия фондапаринуксом может быть реверсирована с помощью андексанета альфа, хотя достоверность этого ещё не изучалась в клинических исследованиях. Если андексанет альфа недоступен, можно рассмотреть 4-факторный КПК. Пероральный прием активированного угля в течение нескольких часов после приема препарата является вариантом выбора для пациентов, которые принимали пероральный ингибитор Ха (8 часов для ривароксабана, 6 часов для апиксабана и 2 часа для эдоксабана). Гемодиализ не эффективен для пероральных ингибиторов фактора Ха.

В настоящее время разрабатываются другие нейтрализирующие вещества для пероральных антикоагулянтов прямого действия (например, цирапарантаг).

Факторы свертывания крови доступны в виде:

• Концентрата протромбинового комплекса

• Свежезамороженной плазмы

• Индивидуальных факторов свертывания крови

Концентрата протромбинового комплекса (КПК), доступного в разных формах Трехфакторный КПК содержит высокие уровни факторов II, IX и X, а в 4-факторный КПК добавлен фактор VII; оба концентрата содержат также белки С и S. КПК могут быть неактивированными или активированными, в последнем случае некоторые из факторов расщеплены до активной формы. 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (КПК) является предпочтительным, поскольку он имеет тенденцию быть более эффективным при реверсии кровотечения, чем 3-факторный КПК. Если используется 3-факторный концентрат протромбинового комплекса (КПК), можно также переливать и свежезамороженную плазму (СЗП), поскольку СЗП содержит фактор VII, который отсутствует в 3-факторном КПК. Типичная доза составляет 50 единиц/кг внутривенно. Поскольку доказательства пользы неопределённые, а риск свертывания крови значителен, для переливания при угрожающем жизни кровотечении должны быть зарезервированы КПК.

Свежезамороженная плазма содержит все факторы свертывания, но только при нормальном уровне в плазме. В настоящее время она обычно используется только в том случае, если КПК недоступен; нет доказательств эффективности от её переливания при кровотечении, вызванном применением ингибиторов фактора Xa

Индивидуальные факторы свертывания, такие как активированный рекомбинантный фактор VII, доступны, однако не считаются полезными при кровотечении, ассоциированном с приемом антикоагулянтов.

Антифибринолитические средства также могут быть назначены, однако их использование при купировании кровотечения у пациентов, принимающих антикоагулянты, не было изучено. Можно использовать транексамовую кислоту в дозе 10–20 мг/кг внутривенно с последующим введением 10 мг/кг внутривенно каждые 6–8 часов. Эпсилон-аминокапроновую кислоту можно назначать, начиная с дозы 2 г внутривенно каждые 6 часов.

Для принятия решения о прекращении приема или снижении дозы антикоагулянта необходима клиническая оценка.

Если пациент почти завершил курс лечения антикоагулянтами, и при этом появился эпизод тяжелого кровотечения, применение антикоагулянта может быть остановлено. Тем не менее, если пациент только начал или находится в середине курса лечения и имеет сильное кровотечение, решение о необходимости прекращения или уменьшения дозы антикоагулянта, не такое простое и должно приниматся после консультации с многопрофильной командой, а также учитывать приоритеты для пациента.

1. 1. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al: Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 380:1326–1335, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814051

1. 1. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al: Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 377:2240–2252, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1615066