Практически всем пациентам с тромбозом глубоких вен (ТГВ) назначают антикоагулянты и в < 5% случаев тромболитики. Для лечения тромбоза глубоких вен эффективен ряд антикоагулянтов (см. также Лечение тромбоза глубоких вен).
Антикоагулянты
Антикоагулянты (см. рисунок и таблицу ) включают:
Низкомолекулярные гепарины (НМГ)
Нефракционированный гепарин (НГ)
Ингибиторы фактора Ха: пероральные (например, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) и парэнтеральные (фондапаринукс)
Прямые ингибиторы тромбина: пероральные (дабигатрана этексилат) и парентеральные (аргатробан, бивалирудин, дезирудин)
Варфарин
Пероральные ингибиторы фактора Ха и прямые ингибиторы тромбина иногда называют прямыми пероральными антикоагулянтами (DOAC). Однако существуют также такие парентеральные препараты, которые ингибируют как фактор Ха, так и тромбин (нефракционированный гепарин), а также ингибирующие главным образом фактор Ха (НМГ) или ингибирующие только фактор Ха (фондапаринукс). Эти препараты могут использоваться как для пациентов с ТГВ, так и для пациентов с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА).
Подробное описание стратегий антикоагулянтной терапии, включая вопросы выбора препаратов, начала и длительности лечения, представлено в разделе Лечение тромбоза глубоких вен.
Антикоагулянты и их точки воздействия
НМГ = низкомолекулярный гепарин; ТФ = тканевой фактор; НФГ = нефракционированный гепарин. |
Прямые оральные антикоагулянты для лечения венозной тромбоэмболии
Медикаментозное лечение | Дозировка | Примечания |
|---|---|---|
Ингибиторы фактора Xa | ||
Апиксабан | 10 мг 2 раза в день в течение 7 дней Затем 5 мг два раза в день | Апиксабан не следует применять при ТГВ или ТЭЛА, если клиренс креатинина < 30 мл/минуту (0,5 мл/с/м2). Дозу можно снизить до 2,5 мг два раза в день через 6–12 месяцев после начала лечения. |
Эдоксабан | 60 мг 1 раз в день При клиренсе креатинина 15-50 мл/минуту (0,25-0,83 мл/с/м2) или при массе тела ≤ 60 кг доза составляет 30 мг 1 раз в день | Необходимо проведение начальной терапии низкомолекулярным гепарином в течение 5 дней. Эдоксабан не следует назначать при клиренсе креатинина < 15 мл/минуту (0,25 мл/сек/м2). |
Pивароксабан | 15 мг перорально 2 раза в сутки в течение 21 дня; принимать во время еды Затем 20 мг 1 раз в день; принимать во время еды | Pивароксабан не следует применять при ТГВ или ТЭЛА, если клиренс креатинина < 30 мл/минуту (0,5 мл/с/м2). После 6–12 месяцев лечения дозу можно снизить до 10 мг один раз в день. |
Ингибитор фактора IIa (тромбин) | ||
Дабигатран | 150 мг два раза в день | Необходимо проведение начальной терапии низкомолекулярным гепарином в течение 5 дней. Дабигатран не должен использоваться для ТГВ при клиренсе креатинина < 30 мл/минуту (0,5 мл/с/м2). |
ТГВ = тромбоз глубоких вен; ТЭЛА = тромбоэмболия легких. | ||
Ингибиторы фактора Xa
Ривароксан и апиксабан можно начать как монотерапию сразу после постановки диагноза или использоваться при переходе от инъекционного гепарина в любое время без периода перекрывания (1). Доза ривароксабана составляет 15 мг перорально два раза в день в течение 3 недель, а затем по 20 мг перорально один раз в день в общей сложности от 3 до 6 месяцев. Дозировка апиксабана составляет 10 мг перорально два раза в день в течение 7 дней, затем 5 мг перорально два раза в день в течение 3–6 месяцев.
Прежде чем начать прием эдоксабана, необходимо пройти курс лечения НМГ или НФГ в течение 5–7 дней. Затем назначается эдоксабан перорально в дозе 60 мг 1 раз в день. При переходе от инъекционного антикоагулянтного препарата прием ингибитора фактора Ха обычно начинают в течение 6–12 часов после введения последней дозы НМГ, при использовании его два раза в день и в течение 12–24 часов при использовании НМГ один раз в день.
Появляются доказательства того, что апиксабан, эдоксабан и ривароксабан могут быть использованы у некоторых пациентов с венозными тромбоэмболиями (ВТЭ), ассоциированными с раком, в качестве альтернативы монотерапии НМГ (2, 3, 4, 5).
Фондапаринукс, парентеральный селективный фактор Ха, может быть использован в качестве альтернативы НФГ или НМГ при стартовой терапии ТГВ либо ТЭЛА. Он назначается в фиксированной дозе 7,5 мг подкожно 1 раз в день (10 мг для больных весом >100 кг, 5 мг для пациентов весом <50 кг). Преимуществами являются простота дозирования и меньший риск возникновения тромбоцитопении.
Прямые ингибиторы тромбина
Дабигатран 150 мг 2 раза/сут перорально назначается только после первых 5 дней лечения НМГ (1). Его приём обычно начинают в течение 6–12 часов после введения последней дозы НМГ, принимаемого в режиме два раза в день, и в течение 12–24 часов после последней дозы НМГ, принимаемого в режиме один раз в день.
Парентеральные прямые ингибиторы тромбина (аргатробан, бивалирудин, десирудин) доступны, но не играют значительной роли в лечении и профилактике ТГВ и ТЭЛА. Аргатробан может применяться для лечения тромбоза глубоких вен у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (6).
Антагонисты витамина К (варфарин)
Варфарин является вариантом лечения для пациентов с ТГВ, которые не находятся в состоянии беременности. Это также вариант для пациентов с тяжелой почечной дисфункцией. Варфарин также является препаратом второй линии для пациентов с ВТЭ, ассоциированным с онкологией.
Прием варфарина можно начинать сразу же в дозе от 5 до 10 мг один раз в день одновременно с гепарином, поскольку для достижения желаемого терапевтического эффекта требуется около 5 дней. У пожилых и пациентов с заболеваниями печени, как правило, используются меньшие дозировки варфарина. Целевые значения международного нормализованного отношения (МНО) 2,0–3,0 (1). В течение первых 1-2 месяцев лечения варфарином уровень МНО контролируется еженедельно, а затем ежемесячно; доза корректируется для поддержания МНО в пределах этого диапазона. Пациенты, принимающие варфарин, должны быть проинформированы о возможных лекарственных взаимодействиях, в том числе о взаимодействии с пищевыми продуктами и лекарственными травами, отпускаемыми без рецепта.
В редких случаях варфарин вызывает некроз кожи у пациентов с наследственным дефицитом протеина C или дефицитом протеина S.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ)
Низкомолекулярный гепарин (НМГ, например, эноксапарин, дальтепарин, тинзапарин) может назначаться амбулаторно. Как и НФГ, НМГ активирует действие антитромбина (который блокирует действие протеаз, действующих на факторы свертываемости крови), что ведет к инактивации фактора свертывания Ха и, в меньшей степени, фактора IIа. У НМГ также есть антитромбин-обусловленный противовоспалительный эффект, который способствует организации тромба, снижению местного воспаления и облегчению симптоматики. НМГ так же эффективен для снижения частоты рецидивов ТГВ, предотвращения распространения тромба и риска смерти из-за ТЭЛА, как и нефракционированный гепарин (НФГ) (7). Основными показаниями к назначению НМГ в качестве терапии первой линии являются ТГВ у беременных, а также прорывной ТГВ на фоне приема варфарина; в этих случаях НМГ являются предпочтительными по сравнению с ПОАК (1, 8, 9).
НМГ назначаются подкожно в стандартной дозе, рассчитанной на основании веса пациента (например, эноксапарин 1,5 мг/кг подкожно 1 раз в день либо 1 мг/кг подкожно каждые 12 часов либо дальтепарин 200 единиц/кг подкожно 1 раз в день). Пациентов с почечной недостаточностью можно лечить НФГ или сниженными дозами НМГ. Мониторинг не является надежным, поскольку НМГ существенно не удлиняют результаты глобальных тестов гемостаза. Кроме того, у них есть дозозависимый эффект и отсутствует четкая взаимосвязь между антикоагулятным эффектом НМГ и кровотечениями. Если варфарин используется после первоначальной антикоагулянтной терапии, лечение НМГ продолжают до тех пор, пока не будет достигнута полная антикоагуляция с помощью варфарина (обычно около 5 дней). Перевод на пероральные препараты ривароксабан или апиксабан может быть осуществлен в любое время без переходного периода, когда их применяют одновременно с варфарином. Переход на эдоксабан или дабигатран требует, по крайней мере, 5 дней предварительного лечения НМГ, однако одновременного их применения не требуется.
Осложнения НМГ включают кровотечение, тромбоцитопению, крапивницу, и, редко, тромбоз и анафилаксию. Стационарные и, возможно, амбулаторные пациенты должны периодически обследоваться для исключения кровотечения (клинический анализ крови и при необходимости исследование кала на скрытую кровь).
Нефракционированный гепарин (НГ)
Нефракционированный гепарин может использоваться вместо НМГ у госпитализированных пациентов и у пациентов с хроническим заболеванием почек и клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин (0,17–0,5 мл/с/м2), поскольку НФГ не выводится почками. Для достижения полной антикоагуляции (например, показатель активированного частичного тромбопластинового времени [АЧТВ] в 1,5–2,5 раза выше, чем в контрольном диапазоне) НФГ назначается болюсно и в виде инфузии. Для больных, находящихся на амбулаторном лечении, назначается стартовая инъекция НФГ 333 Ед/кг, затем 250 Ед/кг подкожно каждые 12 часов; такая схема может быть использована взамен внутривенного введения НФГ для облегчения перемещений пациента, дозировка не требует коррекции на основании АЧТВ. Если варфарин используется после первоначальной антикоагулянтной терапии, прием НФГ продолжают до достижения полной антикоагуляции с варфарином (обычно около 5 дней).
Осложнения НФГ аналогичны таковым у НМГ, за исключением того, что гепарин-индуцированная тромбоцитопения, которая редко встречается и может быть опасной для жизни, чаще встречается при НФГ. Длительное применение НФГ вызывает гиперкалиемию, повышение уровня печеночных энзимов и остеопению. Редко при подкожном назначении НФГ наблюдаются некрозы кожи. Стационарные и, возможно, амбулаторные больные, получающие НФГ, должны быть обследованы на наличие кровотечений.
Кровотечение при использовании антикоагулянтов
Кровотечение является наиболее распространенным осложнением лечения антикоагулянтами и варьирует в диапазоне от незначительного до тяжелого, угрожающего жизни кровотечения.
При незначительном кровотечении (например, носовом) часто достаточными являются местные меры по остановке кровотечения (например, прямое давление). Прием антикоагулянтов обычно не прекращают или не отменяют, если только кровотечение не становится более тяжелым.
При тяжелом кровотечении (например, сильном желудочно-кишечном кровотечении), антикоагулянт, как правило, отменяют (по крайней мере на некоторое время) и предпринимают другие меры. Кровотечение, как правило, считается сильным, если оно:
Тяжелое (потеря ≥ 2 единиц крови за ≤ 7 дней)
Произошло в критических местах (например, внутри полости черепа, внутри полости глаза)
Произошло в местах, где трудно достичь гемостаза (например, в тонкой кишке, задней полости носа, легких)
Факторы риска тяжелых кровотечений включают (1, 2):
Возраст ≥ 65–75 лет
Желудочно-кишечное кровотечение или инсульт в анамнезе
Недавний инфаркт миокарда
Сопутствующая анемия (гематокрит < 30%), терминальная стадия болезни почек (креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл [115 мкмоль/л]) или диабет
Тромбоцитопению
Активный онкологический процесс
К поддерживающей терапии при тяжелых кровотечениях относятся местные меры для остановки кровотечения (например, прямое давление, прижигание, инъекции). Пациентам с признаками и симптомами потери объема крови и пациентам с тяжелым кровотечением может потребоваться внутривенная инфузионная терапия и переливание эритроцитарной массы. Эти меры достаточны для многих эпизодов кровотечения.
Пациентам, имеющим опасное для жизни и/или продолжающееся кровотечение либо кровотечение в критической области, клиницисты рассматривают также возможность назначения
Препараты обратного действия:
Факторов свертывания крови (например, концентрат протромбинового комплекса, свежезамороженная плазма)
Антифибринолитиков
Однако по определению эти препараты являются протромботическими, и риск продолжающегося кровотечения должен быть сопоставлен с повышенным риском тромбоза.
Антикоагулянтная терапия
Многие антикоагулянты имеют специфические нейтрализующее средства. Если они недоступны или неэффективны, могут быть назначены факторы свертывания, как правило, в форме 4-факторного концентрата протромбинового комплекса или иногда свежезамороженной плазмы. Некоторые антикоагулянты можно вывести с кровотока с помощью гемодиализа, или же их всасывание блокируется активированным углем.
При использовании гепаринов кровотечение можно остановить или замедлить с помощью протамина (3). Он более эффективен в отношении нефракционированного гепарина (НФГ), чем низкомолекулярного гепарина (НМГ), поскольку протамин лишь частично нейтрализует инактивацию фактора Xa под действием НМГ. При проведении всех инфузий следует контролировать состояние пациента на предмет возможной гипотонии и реакции, аналогичной анафилактической реакции. Так как назначаемый внутривенно НФГ имеет период полувыведения 30–60 минут, то протамин обычно не назначается пациентам, получающим НФГ > 60-120 минут ранее, либо вводится в сниженной дозе в зависимости от количества предположительно имеющегося в плазме гепарина, на основании его периода полувыведения.
Эффект варфарина может быть нейтрализован (купирован) введением витамина K (3). При тяжелом кровотечении следует назначить концентрат протромбинового комплекса; свежезамороженная плазма может быть использована, если: концентрат протромбинового комплекса недоступен. У ряда пациентов с передозировкой антикоагулянтов (МНО от 5 до 9), не имеющих ни продолжающегося кровотечения, ни высокого риска геморрагических осложнений, достаточно пропустить 1 или 2 очередных приема варфарина и более часто контролировать уровень МНО с последующим назначением варфарина в более низкой дозировке.
При использовании дабигатрана эффективным антидотом при кровотечении является гуманизированное моноклональное антитело идаруцизумаб (3). Если препарат недоступен, можно вводить 4-факторный концентрат протромбинового комплекса. Гемодиализ также может помочь, потому что дабигатран не является лекарственным средством с высокой степенью связывания с белками. Прием активированного угля перорально является вариантом в том случае, если последняя доза дабигатрана была принята в течение 2 часов.
В США доступен андексанет альфа - антидот ингибиторов фактора Ха, однако его использование ограничено, отчасти из-за его высокой стоимости (3, 4). Теоретически антикоагулянтная терапия фондапаринуксом может быть реверсирована с помощью андексанета альфа, хотя это ещё не изучалось в клинических исследованиях. Если андексанет альфа недоступен, можно рассмотреть возможность применения 4-факторного концентрата протромбинового комплекса. Для пациентов, принявших пероральный ингибитор фактора Ха в течение нескольких часов до обращения, вариантом является пероральный прием активированного угля (в течении 8 часов для ривароксабана, 6 часов для апиксабана и 2 часов для эдоксабана). Гемодиализ не эффективен для выведения пероральных ингибиторов фактора Ха.
Факторы свертывания крови
Факторы свертывания крови доступны в виде:
Концентрата протромбинового комплекса
Свежезамороженной плазмы
Индивидуальных факторов свертывания крови
Концентрат протромбинового комплекса выпускается в нескольких формах. Трехфакторный концентрат протромбинового комплекса содержит высокие уровни факторов II, IX и X, а четырехфакторный концентрат протромбинового комплекса включает фактор VII; оба препарата также содержат протеин C и протеин S. Концентрат протромбинового комплекса может быть неактивированным или активированным; в последнем случае часть факторов расщеплена до их активных форм. Четырехфакторный концентрат протромбинового комплекса предпочтителен, поскольку он, как правило, более эффективен при купировании кровотечений, чем трехфакторная форма (3, 5). При использовании трехфакторного концентрата протромбинового комплекса также может быть введена свежезамороженная плазма, так как она содержит фактор VII. Типичная доза составляет 50 единиц/кг внутривенно. Поскольку доказательства пользы неопределённые, а риск образования тромбов значителен, концентраты протромбинового комплекса следует применять только при угрожающих жизни кровотечениях.
Свежезамороженная плазма содержит все факторы свертывания, но только при нормальном уровне в плазме. Обычно она используется только в случае недоступности концентрата протромбинового комплекса; нет доказательств ее эффективности при кровотечениях, вызванных ингибиторами фактора Xa (3).
Индивидуальные факторы свертывания, такие как активированный рекомбинантный фактор VII, доступны, однако не считаются полезными при кровотечении, ассоциированном с приемом антикоагулянтов.
Антифибринолитики и другие агенты
Также можно попробовать антифибринолитические средства (транексамовая кислота и аминокапроновая кислота), однако их использование при купировании кровотечения у пациентов, принимающих антикоагулянты, не было изучено.
Возобновление антикоагулянтной терапии после кровотечения
Для принятия решения о прекращении приема или снижении дозы антикоагулянта необходима клиническая оценка.
Если пациент почти завершил курс лечения антикоагулянтами, и при этом появился эпизод тяжелого кровотечения, применение антикоагулянта может быть остановлено. Тем не менее, если пациент только начал или находится в середине курса лечения и имеет сильное кровотечение, решение о необходимости прекращения или уменьшения дозы антикоагулянта, не такое простое и должно приниматся после консультации с многопрофильной командой, а также учитывать приоритеты для пациента.
Кровотечение при использовании антикоагулянтов: ссылки
1. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e44S-e88S. doi:10.1378/chest.11-2292
2. Kim K, Yamashita Y, Morimoto T, et al. Risk Factors for Major Bleeding during Prolonged Anticoagulation Therapy in Patients with Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry. Thromb Haemost. 2019;119(9):1498-1507. doi:10.1055/s-0039-1692425
3. Tomaselli GF, Mahaffey KW, Cuker A, et al. 2020 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2020;76(5):594-622. doi:10.1016/j.jacc.2020.04.053
4. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al. Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med. 2019;380:1326-1335. doi: 10.1056/NEJMoa1814051
5. Puchstein D, Kork F, Schöchl H, Rayatdoost F, Grottke O. 3-Factor versus 4-Factor Prothrombin Complex Concentrates for the Reversal of Vitamin K Antagonist-Associated Coagulopathy: A Systematic Review and Meta-analysis. Thromb Haemost. 2023;123(1):40-53. doi:10.1055/s-0042-1758653
Тромболитические (фибринолитические) средства
Тромболитические средства, в том числе альтеплаза, тенектеплаза и стрептокиназа, лизируют сгустки и могут быть более эффективными, чем монотерапия гепарином, у некоторых пациентов с ТГВ, но риск кровотечения при их использовании выше, чем при монотерапии гепарином. Клиническое исследование у пациентов с ТГВ показало, что чрескожная транскатетерная тромболитическая терапия не уменьшала частоту посттромбофлебитического синдрома по сравнению с традиционной терапией антикоагуянтами (1). Однако применение тромболитических препаратов можно рассматривать только у тщательно отобранных пациентов с ТГВ (2). Пациенты, которые могут получить пользу от применения тромболитических препаратов, включают пациентов с обширным илеофеморальным тромбозом, которые моложе (< 60 лет) и не имеют факторов риска кровотечения. Тромболитической терапии следует уделять более пристальное внимание у пациентов с обширным ТГВ, у которых развивается или уже имеется ишемия конечностей (например, синяя болевая флегмазия).
Катетер-направленный тромболизис предпочтительнее системного тромболизиса у пациентов с обширным ТГВ, которым показано проведение тромболитической терапии (3).
Кровотечение, если оно происходит, чаще всего происходит в месте артериального или венозного прокола. Данное осложнение можно лечить путем прекращения приема тромболитического препарата и проведения механической компрессии или хирургического восстановления места прокола. В дополнение к прекращению приема тромболитического препарата опасные для жизни кровотечения лечат внутривенным переливанием криопреципитата и свежезамороженной плазмы.
Справочные материалы по тромболитическому лечению
1. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al. Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med. 2017;377:2240–2252. doi: 10.1056/NEJMoa1615066
2. Kahn SR, Comerota AJ, Cushman M, et al. The postthrombotic syndrome: evidence-based prevention, diagnosis, and treatment strategies: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2014;130(18):1636-1661. doi:10.1161/CIR.0000000000000130
3. Ortel TL, Neumann I, Ageno W, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Adv. 2020;4(19):4693-4738. doi:10.1182/bloodadvances.2020001830
