Гиперчувствительность к лекарственным препаратам является иммуноопосредованной реакцией. Симптомы варьируют от легких до тяжелых и включают кожную сыпь, анафилаксию и сывороточную болезнь. Диагноз ставится клинически; информативными являются кожные пробы. Лечение заключается в прекращении приема лекарства, назначении антигистаминных препаратов (по показаниям) и иногда десенсибилизации.
(См. также Обзор аллергических и атопических нарушений.)
Повышенная чувствительность к медикаментам отличается от токсических и неблагоприятных эффектов, которые могут быть результатом действия самого медикамента, а также от проблем, связанных со взаимодействием лекарственных препаратов.
Патофизиология гиперчувствительности к лекарственным препаратам
Некоторые белки и большинство полипептидных препаратов (таких как, инсулин, терапевтические антитела) могут непосредственно стимулировать выработку антител. Однако, большинство препаратов играют роль гаптенов, которые ковалентно связываются с сывороточными или клеточными белками, включая белки, входящие в состав молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС). Такое связывание делает комплекс "белок-лекарственный препарат" иммуногенным, стимулируя продукцию антител против лекарственных препаратов и/или Т-клеточный ответ против лекарственного препарата. Гаптены могут также напрямую связываться с молекулами МНС II класса, активируя непосредственно Т-лимфоциты. Некоторые препараты действуют как прогаптены. Прогаптены становятся гаптенами в ходе метаболических реакций; например, пенициллин сам по себе не является антигеном, но его главный продукт деградации, бензилпенициллоиковая кислота, может комбинироваться с тканевыми белками с формированием бензилпенициллоила (ВРО) – главной антигенной детерминанты. Некоторые препараты связываются напрямую с рецепторами Т-лимфоцитов (TCR) и стимулируют их; клиническое значение связывания негаптенов с TCR еще предстоит установить.
Не ясно, как происходит первичная сенсибилизация и как изначально вовлекаются звенья врожденного иммунитета, но как только лекарственный препарат стимулировал иммунный ответ, отмечается перекрестное реагирование на препараты в пределах и между отдельными препаратами этого класса. Например, очень высока вероятность того, что сенсибилизированные к пенициллину пациенты будут иметь реакцию на полусинтетические пенициллины (например, амоксициллин, карбенициллин, тикарциллин). В проведённых ранее исследованиях около 10% пациентов с неясной этиологией на чувствительность к пенициллину реагировали на цефалоспорины со схожей с бета-лактамной структурой; эти данные приводятся в качестве доказательства перекрёстной реактивности между данными классами лекарств. Однако, в недавних более совершенных исследованиях только около 2% больных, имеющих аллергию к пенициллину, выявленную кожными пробами, реагировали на цефалоспорин; приблизительно тот же процент больных рагировал на структурно несвязанные антибиотики (например, сульфаниламидные препараты). Некоторые видимые реакции перекрестного реагирования (например, между сульфаниламидными антибиотиками и не антибиотиками) являются в основном следствием предрасположенности к аллергическим реакциям, чем следствием специфического иммунного перекрестного реагирования.
Здравый смысл и предостережения
|
Симптомы и признаки гиперчувствительности к лекарственным препаратам
Симптомы и признаки лекарственной аллергии варьируют в зависимости от пациента и лекарственного препарата, и один и тот же лекарственный препарат может вызвать различные реакции у разных пациентов. Наиболее серьезным проявлением является анафилаксия (реакция гиперчувствительности I типа); распространены экзантема (например, кореподобные высыпания), крапивница и лихорадка. Стойкие реакции на лекарственные препараты – реакции, которые рецидивируют в одной и той же части тела каждый раз при приеме одного и того же лекарственного препарата – возникают не часто.
Некоторые выраженные клинические синдромы могут вовлекать в патологический процесс другие типы реакций гиперчувствительности:
Сывороточная болезнь
Лекарственно-индуцированная иммунная гемолитическая анемия
DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами)
Симптомы со стороны дыхательной системы
Симптомы со стороны почек
Другие аутоиммунные явления
Сывороточная болезнь обычно начинается на 7–10-й день после контакта с сывороткой и проявляется лихорадкой, артралгиями и сыпью. Механизм данного заболевания – это реакция гиперчувствительности ІІІ типа, возникающая вследствие формирования комплексов препарат-антитело и активации компонентов системы комплемента. У некоторых пациентов развивается выраженный артрит, отек или симптомы поражения желудочно-кишечного тракта. Симптомы купируются самостоятельно, их продолжительность составляет от 1 до 2 недель. Бета-лактамные и сульфониламидные антибиотики, декстран железа и карбамазепин чаще всего вызывают подобное состояние.
Иммунная гемолитическая анемия, индуцированная приемом лекарственных средств, может развиться при возникновении взаимодействия антитело-препарат-эритроцит (например, при приеме цефалоспоринов или цефотетана) или при специфическом воздействии препарата (например, флударабина, метилдопы) на мембрану эритроцитов, которое провоцирует продукцию аутоантител. Эти реакции относятся к реакциям гиперчувствительности II типа.
DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами), или синдром лекарственной гиперчувствительности (СГД), является реакцией гиперчувствительности IV типа, которая может развиться в течение 12 недель после начала лекарственной терапии и может быть спровоцирована увеличением дозы. Симптомы могут сохраняться или повторяются в течение нескольких недель после прекращения использования препарата. У пациентов наблюдается выраженная эозинофилия и часто развиваются гепатит, экзантема, отек лица, генерализованная отечность и увеличение лимфатических узлов. Карбамазепин, фенитоин, аллопуринол и ламотриджин часто вызывают подобное состояние.
Реакция со стороны легких может быть вызвана некоторыми препаратами (например, блеомицином, амиодароном, нитрофурантоином, амфотерицином В, сульфонамидами, сульфасалазином). Эти препараты могут индуцировать респираторную симптоматику (отличительную от хрипов, появляющихся при реакции гиперчувствительности 1-го типа), ухудшение функции легких и другие легочные изменения (так называемые лекарственные поражения легких, чаще всего интерстициальные заболевания легких). Считается, что эти эффекты в первую очередь являются реакциями гиперчувствительности типа III и типа IV.
Наиболее распространенной аллергической реакцией со стороны почек является тубулоинтерстициальный нефрит; обычно сопричастны при этом такие препараты, как НПВП (в том числе ингибиторы ЦОГ-2), метициллин, антимикробные препараты и циметидин. В процессе могут быть вовлечены реакции гиперчувствительности I, III и/или IV типов
Могут возникнуть и другие аутоиммунные явления. Гидралазин (в РФ не зарегистрирован), пропилтиоурацил и прокаинамид могут привести к развитию синдрома, подобного системной красной волчанке (СКВ), который является реакцией гиперчувствительности III типа. Синдром может иметь умеренную (с артралгиями, лихорадкой и сыпью) или довольно выраженную форму (с серозитом, высокой температурой и сильным недомоганием), но, как правило, не затрагивает почки и центральную нервную систему. Тестирование на антинуклеарные антитела имеет положительный результат. Пеницилламин может вызывать СКВ и другие аутоиммунные заболевания (например, миастению, которая является реакцией гиперчувствительности II типа). Некоторые пепараты могут стать причиной васкулита, ассоциированного с перикулеарными антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (p-ANCA). Развитие васкулита, ассоциированного с перинуклеарными антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (p-ANCA), могут вызывать антитиреоидные препараты, противотуберкулезные препараты, некоторые антибиотики, аллопуринол, гидралазин и аторвастатин. Эти антитела направлены против миелопероксидазы (МРО), вызывая реакции гиперчувствительности ІІ типа. Ингибиторы иммунных контрольных точек, которые обычно используются для противораковой иммунотерапии, могут провоцировать иммуноопосредованные нежелательные реакции. Эти эффекты являются результатом неспецифической иммунной активации и могут затрагивать практически любую систему органов; тем не менее, чаще всего они поражают кожные покровы, печень, желудочно-кишечный тракт и эндокринную систему.
Диагностика гиперчувствительности к лекарственным препаратам
Задокументированной реакции больного, возникшей вскоре после принятия препарата
Кожные пробы
По показаниям – постановка лекарственных провокационных проб
При необходимости, прямые и непрямые антиглобулиновые пробы
Следующие факторы помогут дифференцировать гиперчувствительность к лекарственным препаратам от токсических и побочных эффектов, вызванных их принятием, а также от проблем, связанных с взаимодействием с лекарственными препаратами.
Время наступления болезни
Известные эффекты препарата
Результаты повторных провокационных проб
К примеру, реакция на высокую дозу препарата – это лекарственная токсичность, но не лекарственная гиперчувствительность.
Лекарственная гиперчувствительность ставится в том случае, когда реакция на лекарство развивается в течение короткого времени: от нескольких минут до часов после приема препарата. Однако у многих пациентов отмечаются поздние реакции неопределенного происхождения. В некоторых случаях, когда нет возможности найти адекватную замену (например, когда требуется пенициллин при лечении сифилиса), необходимо провести кожные пробы.
Кожные пробы
Тесты при гиперчувствительности I типа (IgE-опосредованного) помогают в диагностике реакций на бета-лактамные антибиотики, чужеродную (ксеногенную) сыворотку и некоторые вакцины и полипептидные гормоны. Однако, обычно только у 10–20% пациентов с реакцией на пенициллин отмечаются положительные кожные пробы. К тому же, для большинства препаратов (включая цефалоспорины) пробы неинформативны и, поскольку они диагностируют только IgE-опосредованную аллергию, не позволяют прогнозировать развитие кореподобной сыпи, гемолитической анемии или нефрита.
Если пациенты с гиперчувствительностью немедленного типа в анамнезе должны принимать пенициллин, может быть выполнена пенициллиновая кожная проба. ВРО-полилизиновый конъюгат и бензилпенициллин используются с гистамином и физиологическим раствором в качестве контроля. Сначала используется прик-тест. Если у пациента в анамнезе имели место тяжелые анафилактические реакции, для первичной пробы необходимо развести реагенты в 100 раз. Если результат прик-теста отрицательный, можно провести внутрикожные пробы. В случае положительных результатов кожных проб пациентам назначают пенициллин только в рамках протокола по десенсибилизации к препарату. Если результаты проб отрицательные, серьезная реакция крайне маловероятна, но не исключена. Таким образом, после отрицательного результата кожного теста часто проводят пероральную нагрузочную пробу с амоксициллином, чтобы полностью исключить вероятность IgE-опосредованной аллергии.
Для проведения кожной пробы на ксеногенную сыворотку пациентам, у которых не было атопии в анамнезе и которые ранее не получали препараты из ксеногенной (например, лошадиной) сыворотки, сначала проводят пробу уколом, используя разведение 1:10; если результат теста отрицательный, 0,02 мл в разведении 1:1 000 вводят внутрикожно. Волдырь размером > 0,5 см в диаметре формируется в течение 15 минут у чувствительных пациентов. Первоначально, всем пациентам, которые могли получать ранее препараты сыворотки – вне зависимости от их реакции – или с предполагаемой аллергией в анамнезе, 1-й прик-тест проводят в разведении 1:1 000; при отрицательном результате – в разведении 1:100 и, если снова получен отрицательный результат, то используют разведение 1:10, как пороговое. Отрицательные результаты исключают возможность анафилаксии, но не могут предсказать возникновение сывороточной болезни в будущем.
Другие виды исследований
Для проведения лекарственных провокационных проб применяют препараты, которые могут давать реакции гиперчувствительности, в повышающихся дозах до появления реакции. Такой тест, по-видимому, является безопасным и эффективным, если проводится под контролем.
Поскольку лекарственная гиперчувствительность ассоциирована с определенными гаплотипами 1-го класса лейкоцитарных антигенов человека, генотипирование пациентов, принадлежащих определенным этническим группам, может помочь выявить тех, кто находится в группе повышенного риска по реакциям на гиперчувствительность.
Тесты на гематологические лекарственные реакции включают прямые и непрямые антиглобулиновые тесты. Пробы на лекарства, вызывающие другие виды гиперчувствительности (например, аллерген-специфическое тестирование сывороточного IgE, высвобождение гистамина, дегрануляцию тучных клеток или базофилов, трансформацию лимфоцитов), ненадежны или находятся на стадии экспериментальной разработки.
Прогноз при гиперчувствительности к лекарственным препаратам
Со временем гиперчувствительность снижается. Антитела IgE присутствуют у 90% пациентов в течение 1-го года после аллергической реакции I типа и только у 20–30% пациентов через 10 лет. У пациентов с анафилаксией в анамнезе антитела к лекарственному препарату сохраняются дольше.
Пациенты с аллергией на лекарственные препараты должны помнить о необходимости избегать их приема и носить идентификационный или тревожный браслет. На медицинских картах всегда должны быть проставлены соответствующие отметки.
Лечение гиперчувствительности к лекарственным препаратам
Отказ от приема препаратов, вызывающих реакцию
Поддерживающая терапия (например, антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, адреналин)
По показаниям - десенсибилизация
Лечение лекарственной аллергии заключается в отмене препарата-возбудителя; большинство симптомов и признаков исчезают в течение нескольких дней после отмены препарата.
Симптоматическое и поддерживающее лечение острых реакций может включать в себя
Антигистаминные препараты против зуда
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) для лечения артралгий
Кортикостероиды при тяжелых реакциях (например, эксфолиативном дерматите, бронхоспазме)
Такие состояния, как лекарственная лихорадка, незудящая кожная сыпь, легкие реакции со стороны других органов и систем, не требуют никакого лечения, кроме отмены приема препарата (лечение специфических клинических ответов – см. в других главах РУКОВОДСТВА).
Десенсибилизация
Быстрая десенсибилизация может потребоваться в том случае, если IgE-опосредованная гиперчувствительность является установленным фактом, а для стандартного лечения не существует альтернативы. Быстрая десенсибилизация формирует временную толерантность на тот период времени, в течение которого пациент подвергается воздействию антигена (препарата). Если в течение 24–48 часов контакт с антигеном не происходит, то возвращается сенсибилизация, и пациент снова становится уязвимым перед антигеном. По возможности десенсибилизация проводится под наблюдением аллерголога. Не следует проводить процедуру пациентам с синдромом Стивенса–Джонсона, сывороточной болезнью, DRESS-синдромом или другими тяжелыми отсроченными или кожными реакциями гиперчувствительности. Десенсибилизация обычно не эффективна для опосредованных Т-клетками реакций и не должна проводиться в таких случаях. При проведении десенсибилизации для быстрого снятия анафилаксии всегда должны быть доступны кислород, адреналин и реанимационное оборудование.
Десенсибилизация основана на постепенном увеличении дозы аллергена, вводимой каждые 15-20 минут, ее проведение начинают с минимальной дозы, индуцирующей субклиническую анафилаксию, и доводят до терапевтической дозы. Эффект этой процедуры основан на постоянном присутствии препарата в сыворотке крови, и его введение не должно прерываться; вслед за десенсибилизацией следует полная терапевтическая доза. Реакция гиперчувствительности обычно наблюдается через 24–48 часов после прекращения введения препарата. В ходе проведения десенсибилизации часто наблюдаются минимальные реакции (например, зуд, сыпь).
Протоколы десенсибилизации можно разрабатывать для конкретной IgE-опосредованной лекарственной реакции и они будут эффективны в отношении препаратов, которые предположительно вызывают эти реакции (1X, Y2). Типичные протоколы предполагают пероральное или внутривенное введение веществ и, как правило, состоят из 8–16 этапов с увеличением дозы на каждом этапе до достижения целевой дозы. Введение целевой дозы продолжают в течение стандартного периода времени; пауза в приеме препарата приводит к возвращению сенсибилизации. При внутривенном введении готовят несколько растворов с повышенной концентрацией, а скорость инфузии корректируют таким образом, чтобы повышать дозировку на каждом этапе.
Быстрая десенсибилизация оказалась эффективной в отношении многих антибиотиков, биопрепаратов, препаратов для лечения диабета, аспирина и др.
Если результат кожной пробы на ксеногенную сыворотку положителен, то риск анафилаксии очень высок. Если необходимо лечение сывороткой, то ему должна предшествовать десенсибилизация.
Справочные материалы по лечению
1. Castells M: Desensitization for drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 6 (6):476–481, 2006.
2. Chastain DB, Hutzley VJ, Parekh J, et al: Antimicrobial desensitization: A review of published protocols. Pharmacy (Basel) 7 (3):112, 2019. doi: 10.3390/pharmacy7030112
Основные положения
Реакции гиперчувствительности к лекарствам чаще всего бывают I типа (немедленные, IgE-опосредованные), но они могут быть II, III или IV типа.
Гиперчувствительность к лекарственным препаратам обычно может основываться на данных анамнеза (в основном на описании реакции пациента после начала принятия им препарата), при этом известные побочные и токсические эффекты данного препарата и возможные взаимодействия между препаратами должны быть исключены.
При трудностях в постановке диагноза обычно используются кожные пробы, а при необходимости – провокационные лекарственные или же другие специфические тесты, которые помогут выявить определенные препараты в качестве причин аллергических реакций, особенно если речь идет о реакции гиперчувствительности I типа.
Отрицательный результат кожного теста исключает возможность анафилаксии, но не предсказывает последующую частоту возникновения сывороточной болезни или других не-IgE-опосредованных реакций.
С течением времени гиперчувствительность имеет тенденцию снижаться.
Купируйте острые реакции гиперчувствительности I типа с помощью поддерживающей терапии антигистаминными препаратами для снятия зуда, НПВП – против артралгии, глюкокортикоиды для снятия тяжелой симптоматики (например, шелушащийся дерматит, бронхоспазм), а адреналин – для купирования анафилактического шока.
Если нельзя отменять препарат, вызывающий аллергическую реакцию, попробуйте провести быструю десенсибилизацию, по возможности под наблюдением аллерголога, для временного уменьшения риска возникновения реакции гиперчувствительности I типа на препарат.
