Псориаз

1. 1. Zhou X, Chen Y, Cui L, et al: Advances in the pathogenesis of psoriasis: From keratinocyte perspective. Cell Death Dis 13(1):81, 2022. doi: 10.1038/s41419-022-04523-3

Глюкокортикостероиды обычно используются наружно, но их можно вводить инъекционно в маленькие или резистентные очаги поражения. (ВНИМАНИЕ: системные глюкокортикостероиды могут усугубить обострения или способствовать развитию пустулезного псориаза и не должны использоваться для лечения псориаза). Дважды в день используются глюкокортикостероиды для наружного применения. Глюкокортикостероиды наиболее эффективны при применении под окклюзионную полиэтиленовую повязку или в форме препарата, встроенного в пленку; в течение дня глюкокортикостероидный крем наносится без окклюзионной повязки. Действующие дозы кортикостероидов подбирают в зависимости от распространенности высыпаний.

По мере регресса высыпаний глюкокортикостероидные препараты следует наносить реже или переходить на препараты меньшей силы для минимизации развития атрофии кожи в месте нанесения, а также формирования стрий и телеангиоэктазий. В идеале, приблизительно через 2-3 недели, эмолент, аналог витамина D3 или ингибитор кальциневрина должны быть заменены на кортикостероиды в течение 1–2 недель (в качестве периода покоя); эта замена ограничивает дозу кортикостероидов, снижает риск местных побочных эффектов кортикостероидов (например, атрофия кожи, телеангиэктазии, легкие кровоподтеки, стрии) и предотвращает тахифилаксию (ослабление ответа на препарат после последовательного дозирования). Использование наружных глюкокортикостероидов может быть достаточно дорогим из-за больших количеств (около 1 унции, или 30 г), необходимых для каждого нанесения при большой площади поражения. Наружное нанесение глюкокортикостероидных препаратов в течение длительного времени на большие по площади участки кожного покрова может оказать системное действие и вызвать обострение псориаза. При наличии маленьких, толстых, ограниченных или резистентных высыпаний используются сильные глюкокортикостероидные препараты под окклюзионную повязку или пленка с флурандренолидом; эти повязки оставляют на ночь и меняют утром. Рецидив после прекращения терапии топическими кортикостероидами часто развиваются быстрее, чем после отмены других препаратов.

Аналоги витамина D3 (например, кальципотриол [кальципотриен]) - это наружные медицинские препараты, нормализующие пролиферацию и дифференциацию кератиноцитов; их можно использовать в качестве монотерапии или в комбинации с топическими кортикостероидами. Некоторые специалисты рекомендуют наносить 5 дней в неделю кальципотриол, а на выходных – кальципотриол и глюкокортикостероиды.

Ингибиторы кальциневрина (например, такролимус, пимекролимус) существуют в форме препаратов для наружного применения и в целом хорошо переносятся. Они менее эффективны, чем глюкокортикостероидные препараты, но позволяют избежать нежелательных явлений, связанных с лечением глюкокортикостероидами на коже лица и интертригинозного псориаза. Неясно, увеличивают ли эти препараты риск развития лимфомы и рака кожи.

Тазаротен – это наружный ретиноид. Он менее эффективен, чем глюкокортикостероиды в виде монотерапии, но является полезным дополнением к лечению из-за его кератолитического эффекта. Обычно его используют при более крупных псориатических бляшках, которые могут появляться на туловище и конечностях, но также его можно наносить на лицо.

Рофлумиласт является местным ингибитором фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4). Он особенно полезен в качестве щадящей терапия без кортикостероидов для лица и интертригинозных областей (например, ягодиц, паха, подмышечных впадин).

Тапинароф – агонист арилуглеводородных рецепторов (AуР) местного действия. Он также полезен в качестве щадящей терапии без кортикостероидов для лица и интертригинозных областей.

Другие вспомогательные препараты для местной терапии включают эмоленты, салициловую кислоту, деготь и антралин:

• Эмоленты включают смягчающее вещества в форме кремов, мазей, вазелин, парафин и даже гидрогенизированные растительные (пищевые) масла. Они уменьшают шелушение и наиболее эффективны при применении 2 раза в сутки и сразу после мытья. Высыпания могут казаться более красными по мере отторжения чешуек или если чешуйки становятся прозрачными. Эмоленты безопасны и, как правило, должны использоваться в качестве вспомогательного средства при бляшечном псориазе легкой и средней степени тяжести.

• Салициловая кислота – это кератолитик, смягчающий чешуйки, ускоряющий их отторжение и увеличивающий всасывание других наружных препаратов. Она особенно эффективна в качестве компонента при лечении высыпаний на коже волосистой части головы; чешуйки на коже волосистой части головы могут быть достаточно толстыми.

• Каменноугольный деготь оказывает противовоспалительный эффект и снижает избыточную пролиферацию кератиноцитов по неизвестному механизму. Обычно мази или растворы наносятся на ночь и смываются утром. Препараты дегтя можно использовать в комбинации с наружными кортикостероидами или с воздействием естественного или искусственного широкополосного ультрафиолетового света спектра В (280–320 нм) по схеме медленного повышения дозы (режим Гокермана). Шампуни следует наносить на 5–10 минут и затем смывать.

• Антралин (в РФ не зарегистрирован) – это вещество для наружного применения с антипролиферативными и противовоспалительными свойствами. Механизм его действия неизвестен. Эффективно применение крема или мази 0,1% с повышением концентрации до 1% по мере переносимости. Антралин может оказывать раздражающий эффект и поэтому в интертригинозных областях его следует использовать с осторожностью; препарат также окрашивает кожу и предметы. Раздражение и окрашивание можно предотвратить путем смывания антралина через 20–30 минут после нанесения. Использование инкапсулированной в липосомы формы также позволяет избежать некоторых неудобств, связанных с применением антралина.

Учитывая доступность и удобство других препаратов, каменноугольная смола и антралин используются реже.

Фототерапия с применением УФ-света обычно используется у больных с распространенным псориазом; однако ее использование снижается из-за доступности различных эффективных системных методов лечения. Механизм действия неизвестен, хотя УФ-В свет замедляет синтез ДНК и может вызывать легкую общую иммуносупрессию. При ПУВА-терапии (псорален плюс ультрафиолет А) после приема внутрь фотосенсибилизатора метоксипсоралена проводится облучение длинноволновым УФ-А светом (330–360 нм). ПУВА оказывает антипролиферативный эффект и помогает нормализовать дифференциацию кератиноцитов. Облучение начинают с низких доз, которые затем повышаются с учетом переносимости. При слишком высокой дозе препарата или облучения могут развиваться тяжелые ожоги.

Хотя терапия менее трудоемка и некомфортна, чем наружная терапия, повторные сеансы терапии могут повышать заболеваемость УФ-индуцированным раком кожи и меланомой. Меньшая доза УФ-облучения требуется при приеме ретиноидов (так называемая ре-ПУВА-терапия). УПУФВ свет (311–312 нм), который используется без псораленов, сравним по эффективности с ПУВА-терапией. Терапия эксимерным лазером является вариантом фототерапии, основанным на применении лазерного излучения с длиной волны 308 нм в области псориатических бляшек.

Пероральный метотрексат эффективен при лечении тяжелого инвалидизирующего псориаза, в особенности тяжелого псориатического артрита, распространенного эритродермического или пустулезного псориаза, не отвечающего на местную терапию или фототерапию с использованием ультрафиолета (узкополосной УФВ) или ПУВА. Метотрексат, по-видимому, подавляет быструю пролиферацию клеток эпидермиса. Следует контролировать функцию почек, печени и показатели крови. Метотрексат назначается в различных дозах, поэтому только врачи, имеющие опыт лечения псориаза метотрексатом, должны проводить эту терапию.

Циклоспорин можно использовать при тяжелом псориазе. Продолжительность лечения этим препаратом должна ограничиваться несколькими месяцами (редко до 1 года) и следует чередовать прием циклоспорина с другими методами терапии. Его влияние на почки и потенциально долгосрочные эффекты в отношении иммунной системы исключают более свободное применение препарата.

Микофенолата мофетил может быть альтернативным вариантом для пациентов, которые не отвечают на лечение метотрексатом или циклоспорином, или при развитии токсических эффектов на фоне приема вышеупомянутых препаратов.

Системные ретиноиды (например, ацитретин, изотретиноин) могут быть эффективны при лечении тяжелых и резистентных случаев вульгарного псориаза, пустулезного псориаза (при котором изотретиноин может быть более предпочтительным) и гиперкератотическом ладонно-подошвенном псориазе. Из-за тератогенных свойств препарата и длительной задержки ацитретина в организме женщины, принимающие препарат, не должны беременеть и должны быть предупреждены о недопустимости наступления беременности в течение как минимум 3 лет после окончания терапии. Беременность также запрещена при приеме изотретиноина, но это вещество сохраняется в организме не больше месяца. Длительная терапия может вызвать диффузный идиопатический скелетный гиперостоз (ДИСГ).

Несколько классов биологических препаратов (терапевтических моноклональных антител) показали эффективность при лечении бляшечного псориаза от умеренной до тяжелой степени (1, 2):

• Ингибиторы ФНО: этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб и цертолизумаб пегол (не проникает через плаценту)

• Ингибиторы интерлейкина (ИЛ)-23: тилдракизумаб, ризанкизумаб, гуселькумаб и устекинумаб (нацелены как на ИЛ-12, так и на ИЛ-23)

• Ингибиторы ИЛ-17: секукинумаб, иксекизумаб и бродалумаб

Апремиласт, ингибитор ФДЭ-4 – пероральный низкомолекулярный препарат для лечения бляшечного псориаза; однако постмаркетинговые данные указывают на то, что он менее эффективен, чем биологические препараты (3).

Деукравацитиниб – это низкомолекулярный препарат для перорального применения, который ингибирует тирозинкиназу-2 (часть семейства янус-киназ) и который продемонстрировал эффективность при лечении псориаза (4, 5). Тофацитиниб, ингибитор янус-киназы, который иногда используется для лечения псориатического артрита, также эффективен при кожном псориазе (6); однако необходимы дополнительные исследования, прежде чем он будет регулярно использоваться по этому показанию.

Спесолимаб – ингибитор ИЛ-36, который можно использовать для лечения генерализованного пустулезного псориаза.

Биосимиляры разрабатываются и используются для различных терапевтических моноклональных антител по мере истечения срока действия их патентов (7). Эти препараты имеют очень схожую эффективность и токсичность с референтными препаратами; небольшие различия в компонентах не имеют клинического значения.

Другие иммуносупрессанты (например, гидроксимочевина, 6-тиогуанин) характеризуются узким диапазоном безопасных доз и применяются при тяжелом, резистентном псориазе. Эфализумаб больше не доступен в США или Канаде из-за повышенного риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Выбор определенных действующих веществ и их комбинаций требует тесного сотрудничества с пациентом, всегда следует учитывать неблагоприятные эффекты терапии. Не существует единственной идеальной комбинации или последовательности применения методов терапии, но терапия должна быть максимально простой. Предпочтительна монотерапия, но комбинированная терапия также широко используется. Лечение первой линии при псориазе включает местное применение кортикостероидов и аналогов витамина D3 (в виде монотерапии или в комбинации).

Ротационной терапией называют замену одного метода лечения другим через 1–2 года для уменьшения нежелательных явлений, вызванных постоянным использованием препарата, и предотвращения развития резистентности заболевания. Последовательной терапией называют использование сильных препаратов вначале (например, циклоспорина) для быстрого достижения улучшения с последующим переходом на препараты с более благоприятным профилем безопасности. Иммунодепрессанты помагают достичь исчезновения или почти полного исчезновения поражений чаще, чем метотрексат или узкополосная УФВ терапия.

Бляшечный псориаз легкой степени тяжести можно лечить эмолентами, кератинолитиками, дегтем, наружными кортикостероидами, средствами местного применения, не содержащими кортикостероиды (например, ингибиторы кальциневрина, ингибиторы ФДЭ-4, тапинароф), аналогами витамина D3 или антралином в виде монотерапии или в комбинации. Умеренная инсоляция может оказать положительный эффект, но солнечный ожог может спровоцировать обострение.

Бляшечный псориаз средней и тяжелой степени следует лечить наружными средствами и либо фототерапией, либо системными препаратами. Иммуносупрессанты используются для лечения среднетяжелых и тяжелых форм заболевания, резистентных к другим методам терапии.

Псориаз волосистой части головы заведомо трудно поддается терапии, поскольку отличается резистентностью к системной терапии, и к тому же волосы затрудняют нанесение наружных препаратов и удаление чешуек, и защищают кожу от ультрафиолетового излучения. В кожу волосистой части головы можно втирать 10% салициловую кислоту в минеральном масле на ночь руками или зубной щеткой, завернутой в шапочку для купания (для усиления проникновения и более гигиеничного проведения процедуры), и утром смывать дегтярным или другим шампунем. Более приемлемы с косметической точки зрения растворы глюкокортикостероидов, которые можно наносить на кожу волосистой части головы в течение дня. Это лечение продолжается до достижения желаемого клинического эффекта.

Резистентные очаги поражения на гладкой коже или коже волосистой части головы могут поддаться терапии внутри-очаговыми инъекциями суспензии триамцинолона ацетонида, разведенной с физиологическим раствором до 2,5 или 5 мг/мл в зависимости от размера и степени тяжести очага. Инъекции могут привести к развитию кожной атрофии в месте введения, которая обычно носит обратимый характер.

Тяжелые случаи псориаза волосистой части головы, возможно, придется лечить системными иммунодепрессантами (например, биологическими препаратами, малыми молекулами).

Специальная необходимость в лечении для разных подвидов псориаза описана выше.

Для псориатического артрита, лечение системной терапией важно для предотвращения деструкции суставов; метотрексат или другие иммунодепрессанты (например, ингибиторы ФНО) могут быть эффективными.

(См. также Клиническое руководство по псориазу Американской академии дерматологии.)

1. 1. Sbidian E, Chaimani A, Garcia-Doval I, et al: Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: A network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 12(12):CD011535, 2017. doi: 10.1002/14651858.CD011535.pub2

2. 2. Armstrong AW, Read C: Pathophysiology, clinical presentation, and treatment of psoriasis: A review. JAMA 323(19):1945–1960, 2020. doi: 10.1001/jama.2020.4006

3. 3. Armstrong AW, Puig L, Joshi A, et al: Comparison of Biologics and Oral Treatments for Plaque Psoriasis: A Meta-analysis. JAMA Dermatol 156(3):258–269, 2020. doi: 10.1001/jamadermatol.2019.4029

4. 4. Armstrong AW, Gooderham M, Warren RB, et al: Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: Efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 POETYK PSO-1 trial. J Am Acad Dermatol 88(1):29–39, 2023. doi: 10.1016/j.jaad.2022.07.002

5. 5. Strober B, Thaçi D, Sofen H, et al: Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: Efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, phase 3 Program fOr Evaluation of TYK2 inhibitor psoriasis second trial. J Am Acad Dermatol 88(1):40–51, 2023. doi: 10.1016/j.jaad.2022.08.061

6. 6. Bachelez H, van de Kerkhof PC, Strohal R, et al: Tofacitinib versus etanercept or placebo in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: A phase 3 randomised non-inferiority trial. Lancet 386(9993):552-561, 2015. doi: 10.1016/S0140-6736(14)62113-9

7. 7. Ruda RC, Kelly KA, Feldman SR: Real-world outcomes following switching from anti-TNF reference products to biosimilars for the treatment of psoriasis. J Dermatolog Treat 34(1):2140569, 2023. doi: 10.1080/09546634.2022.2140569