Рак шейки матки

1. 1. Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, et al: Cancer of the cervix uteri: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet  155 Suppl 1:28-44, 2021. doi: 10.1002/ijgo.13865

Стадирование рака шейки матки претерпело значительные изменения в 2018 году. Предыдущая система стадирования Международной федерации акушерства и гинекологии (Federation Internationale de Gynecologie et d'Obstetrique, или FIFA) 2009 года допускала только клиническое обследование, биопсию шейки матки и несколько дополнительных тестов для определения стадии. Система стадирования FIGO 2018 позволяет, по возможности, проводить визуализацию методом поперечного сечения (например, УЗИ, КТ, МРТ, позитронно-эмиссионную томографию [ПЭТ], ПЭТ-КТ, МРТ-ПЭТ) и получать результаты хирургических методов исследования для дополнения клинических данных на всех стадиях. Результаты визуализирующих или патогистологических исследований не являются обязательными, поскольку они могут быть недоступны в странах с низким и средним уровнем ресурсов, где рак шейки матки более распространен (2, 3, 4).

Другие изменения в системе стадирования 2018 года включают следующее:

• Горизонтальное распространение опухоли более не считается частью стадий IA1 и IA2.

• Стадия I подразделяется на 3 подгруппы в зависимости от размера опухоли (IB1: ≤ 2 см, IB2: > 2 до ≤ 4 см и IB3: ≥ 4 см) вместо 2 подгрупп (стадии IB1 и IB2, для разделения которых в качестве порогового значения использовали только значение 4 см).

• Состояние лимфатических узлов в настоящее время является частью системы стадирования. Позитивные тазовые лимфатические узлы в настоящее время относятся к стадии IIIC1, а позитивные парааортальные лимфатические узлы - к IIIC2 стадии. Микрометастазы в лимфатических узлах считаются положительными; хотя эти изолированные опухолевые клетки и не изменяют стадию на III, они должны быть задокументированы. Если с помощью методов визуализации лимфоузлы классифицируются как положительные, к стадии добавляют r (например, IIIC1r, IIIC2r); если они классифицируются как положительные по результатам патологии, добавляют p (IIIC1p, IIIC2p [2, 3, 4]).

Если стадия выше IA2, как правило, проводят КТ или МРТ брюшной полости и таза для более точного определения размера опухоли, поражения параметрия, вагинальных нарушений и метастазов в лимфатические узлы. ПЭТ с КТ (ПЭТ/КТ) часто используется для проверки распространения за пределы шейки матки. При невозможности выполнения ПЭТ/КТ, МРТ или КТ для клинического стадирования заболевания можно использовать цистоскопию, сигмоидоскопию, рентгенографию грудной клетки и внутривенную урографию.

Если методы визуальной диагностики позволяют предположить значительное увеличение тазовых или пара-аортальных лимфатических узлов (> 2 см), иногда назначают диагностическую операцию, как правило, с забрюшинным доступом. Ее единственная цель – удалить увеличенные лимфоузлы, чтобы применение лучевой терапии было более направленным и эффективным.

1. 1. Nayar R, Wilbur DC: The Pap test and Bethesda 2014. Cancer Cytopathology, 123: 271–281, 2015. doi:10.1002/cncy.21521

2. 2. Bhatla N, Berek JS, Cuello Fredes M, et al: Revised FIGO Staging for Carcinoma of the Cervix Uteri. Int J Gynaecol Obstet 145 (1):129–135, 2019. doi: 10.1002/ijgo.12749

3. 3. Bhatla N, Berek JS, Cuello Fredes M, et al: Corrigendum to “Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix uteri” [Int J Gynecol Obstet 145(2019) 129–135]. Int J Gynaecol Obstet 147(2):279-280, 2019. doi: 10.1002/ijgo.12969

4. 4. Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, Sankaranarayanan R: Cancer of the cervix uteri: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet 155 Suppl 1(Suppl 1):28-44, 2021. doi:10.1002/ijgo.13865

Лечение стадии IA1 включает

• Конизация или простая гистерэктомия

Микроинвазивный рак шейки матки, определяемый как стадия IA1 FIGO без инвазии лимфоваскулярного пространства (LVSI), имеет риск метастазов в лимфатические узлы < 1% и может лечиться консервативно с помощью конизации с использованием процедуры петлевого электрохирургического иссечения (LEEP), лазера или холодного ножа. Конизация показана пациенткам, заинтересованным в сохранении фертильности (для получения по возможности нефрагментированного образца с краем в 3 мм). Замораживающий микротом сохраняет края для оценки патологии, но не всегда может быть использован.

Простую гистерэктомию нужно проводить, если пациенты не заинтересованы в сохранении фертильности или если края остаются положительными после конизации. Если хирургические края резекции позитивные, следует рассмотреть возможность картирования сигнального лимфатического узла (СЛУ), и если пациенты заинтересованы в сохранении фертильной функции, альтернативой является повторная конизация.

Картирование сигнального лимфатического узла (СЛУ) является альтернативой полной тазовой лимфаденэктомии для пациентов с ранней стадией (IA1 с инвазией лимфоваскулярного пространства, IB1, IB2, или IIA1) рака шейки матки (1), так как только от 15 до 20% этих пациентов имеют положительные узлы. Таким образом, картирование СЛУ уменьшает количество полных тазовых лимфаденэктомий, которые могут иметь побочные эффекты (например, лимфедему, повреждение нерва).

Для картирования сигнального лимфоузла (СЛУ) синий краситель, технеций-99 (99Tc) или зеленый индоканин (ЗИК) вводят непосредственно в шейку матки, обычно в области 3 и 9 часов. Во время операции сигнальные лимфоузлы идентифицируются путем прямой визуализации синего красителя, с помощью камеры для обнаружения флуоресценции ICG или с помощью гамма-зонда для обнаружения 99Тс. Сигнальные лимфоузлы обычно расположены медиально по отношению к внешним подвздошным сосудам, вентрально по отношению к подчеревным сосудам или в верхней части запирательного пространства.

Для обнаружения микрометастаз и изолированных опухолевых клеток (болезнь малого объема).проводят ультрастадирование всех сигнальных лимфоузлов. Любой макроскопически подозрительный узел должен быть удален независимо от результатов картирования. Если нет картирования на гемипельвисе, проводят лимфаденэктомию в зависимости от стороны. В системе стадирования FIGO 2018 года при классификации случаев как IIIC учитываются только макрометастазы и микрометастазы; изолированные опухолевые клетки не меняют стадию, они считаются pN0.

Частота обнаружения при картировании сигнальных лимфоузлов лучше при опухолях < 2 см.

Для стадии IA1 с лимфососудистой инвазией или стадии IA2 рекомендуемое лечение включает

• Модифицированная радикальная гистерэктомия и тазовая лимфаденэктомия (с картированием сигнального лимфатического узла (СЛУ) или без него)

• Наружная лучевая терапия тазовой области в сочетании с брахитерапией

Критерии, используемые для определения того, следует ли делать облучение тазовой области с одновременной химиотерапией после радикальной гистерэктомии, включают следующие (см. таблицу Критерии Седлиса для проведения наружного облучения тазовой области после радикальной гистерэктомии):

• Наличие лимфоваскулярной распространенной инвазии

• Глубина инвазии

• Размер опухоли

Пациенты с комбинацией таких факторов риска как крупный размер опухоли (> 4 см), глубокая (> 1/3) стромальная инвазия и/или инвазия лимфоваскулярного пространства (ИЛВП), имеют риск рецидива и смерти в 30% случаев после хирургического лечения, как единствнного вида терапии (2, 3).

Такие факторы как наличие опухолевых клеток в крае среза и/или подтверждение наличия метастазов в тазовых лимфатических узлах и/или микроскопическое поражение параметриума, ассоциируются с более высоким риском. В рандомизированном исследовании предполагаемая 4-летняя выживаемость для пациентов с раком шейки матки IB стадии и факторами высокого риска составляла 81% для тех, кто получал комбинированную химиотерапию и лучевую терапию и 71% для тех, кто получал только лучевую терапию (4, 5).

При стадии рака шейки матки IB1, IB2 и IIA1 стандартной рекомендацией является

• Открытая радикальная гистерэктомия с двусторонней тазовой лимфаденэктомией (с картированием сигнального лимфатического узла (СЛУ) или без него)

Радикальная гистерэктомия включает в себя резекцию матки (включая шейку матки), части кардинальных и маточно-крестцовых связок, верхних 1-2 см влагалища, тазовых лимфатических узлов и параметрия. Система классификации Querleu & Morrow описывает четыре типа радикальной гистерэктомии, основанной на латеральной степени резекции; некоторые подтипы учитывают сохранение нервов и парацервикальную лимфаденэктомию (6).

Результаты рандомизированного исследования показали, что минимально инвазивное хирургическое вмешательство (лапароскопия или робот-ассистированная лапароскопия) привело к более низкой общей выживаемости и более высокой частоте рецидивов, чем тотальная радикальная гистерэктомия (7). Таким образом, открытая радикальная гистерэктомия рекомендуется в качестве надлежащего подхода.

Если, из-за сопутствующих заболеваний, пациенты не являются идеальными кандидатами для хирургического вмешательства, другим допустимым вариантом является наружная тазовая лучевая терапия и брахитерапия с или без сопутствующей химиотерапии препаратами платины.

Другим вариантом лечения является радикальная гистерэктомия и двусторонняя тазовая лимфаденэктомия (с парааортальной лимфаденэктомей или без нее), иногда с лучевой терапией (см. таблицу Критерии Седлиса для проведения наружного облучения тазовой области после радикальной гистерэктомии).

Если распространение опухоли отмечается при радикальнаой гистерэктомии, то процедура не должна проводится, а назначение послеоперационной лучевой терапии одновременно с химиотерапией рекомендовано для предотвращения локального рецидива (8).

Стандартной терапией для стадий IB3, IIA2, IIB, III и IVA рака является

• Наружная лучевая терапия тазовой области с брахитерапией и одновременной химиотерапией на основе препаратов платины

Чтобы определить протяженность поля облучения, врачи могут оценить распространение опухолевых клеток на парааортальные лимфатические узлы клинически (КТ брюшной полости и/или МРТ) или хирургически (тазовая и парааортальная лимфаденэктомия). В рандомизированном исследовании исход заболевания значительно не отличался у пациентов со стадиями IIB – IVA, определенных клинически по сравнению с теми пациентами, у которых стадирование проводились хирургически до химиолучевой терапии. В этом исследовании лапароскопическое стадирование оказалось безопасным, не оттягивало первичное лечение, и привело к изменению стадии рака у 33% пациентов с местнораспространенным раком шейки матки (9).

Когда рак ограничен шейкой матки и/или тазовыми лимфатическими узлами, стандартной рекомендацией будет

• Наружная дистанционная лучевая терапия, сопровождаемая брахитерапией (локальные радиоактивные имплантаты, обычно с цезием) шейки матки

Лучевая терапия может вызывать острые осложнения (например, радиационный проктит и цистит), а иногда и поздние осложнения (например, вагинальный стеноз, непроходимость кишечника, образование ректовагинальных и везиковагинальных свищей).

Химиотерапию (цисплатин или карбоплатин), как правило, сочетают с лучевой терапией, часто для того, чтобы усилить чувствительность опухоли к облучению.

При раке в стадии IVA лечение обычно начинают с лучевой терапии, также решается вопрос об экзентерации органов малого таза (удалении всех тазовых органов). Если после лучевой терапии рак остается, но не выходит за пределы центральной тазовой области, то показана экзентерация, что приводит к излечению до 40% пациентов. Эта процедура также может включать континетную или неконтинентную уростомию, низкий передний ректальный анастомоз без колостомии или с наложением колостомы выходного типа, закрытие тазового дна сальниковым лоскутом (J-flap) и выполнение реконструкции влагалища с использованием мышечно-кожных лоскутов из тонкой или прямой мышц живота.

Химиотерапия является основным методом лечения рака шейки матки на IVB стадии. Частота ответов составляет около 38% (10).

В рандомизированных исследованиях добавление бевацизумаба к комбинированной химиотерапии (цисплатин плюс паклитаксел или топотекан плюс паклитаксел) привело к улучшению медианы общей выживаемости на 3,7 месяца у пациентов с рецидивирующим, стойким или метастатическим раком шейки матки (11).

Метастазы вне поля лучевой терапии отвечают на химиотерапию лучше, чем предварительно облученная опухоль или метастазы в тазовую область.

Систематический обзор обсервационных исследований включал 2424 пациентки с плоскоклеточной карциномой стадии IVB стадии, аденокарциномой или аденосквамозной карциномой шейки матки; по итогам обзора обнаружено улучшение общей выживаемости, связанной с радикальной (≥ 45 Гр) лучевой терапией органов таза по сравнению с системной химиотерапией (с паллиативной лучевой терапией органов таза или без нее) (12).

При наличии у пациентки рецидивирующего, прогрессирующего или метастатического рака шейки матки клиницистам следует принять во внимание возможность проведения тестирования на репарацию несоответствия (мисматч репарация, MMR) и микросателлитную нестабильность (MSI), экспрессию PD-L1 (лиганда 1 белка запрограммированной смерти клеток) и/или NTRK слияние генов. Результаты теста могут помочь в прогнозировании ответа на иммунотерапию (например, с использованием ингибиторов PD-L1).

Для женщин с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки существует немного эффективных методов лечения второй линии.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании добавление пембролизумаба к химиотерапии увеличило общую выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (13).

У женщин с ранее леченным рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки тизотумаб-ведотин продемонстрировал клинически значимое и длительное противоопухолевое действие с управляемым и приемлемым профилем безопасности (14).

Некоторым пациенткам с раком ранней стадии (IA1 с LVSI, IA2, IB1, некоторые случаи IB2), желающим сохранить фертильность, может быть выполнена щадящая, сохраняющая фертильность операция.

Хирургическое лечение рака шейки матки не включает оофорэктомию, если яичники не выглядят патологически измененными. У молодых пациентов, перенесших операцию, сохранение яичников особенно важно, чтобы избежать преждевременной менопаузы. Перед облучением органов малого таза яичники могут быть перемещены за пределы поля облучения (оофоропексия), чтобы избежать опасного воздействия. Пациенты должны быть проинформированы о преимуществах сохранения функции яичников по сравнению с потенциальным риском появления метастазов в яичниках. Исследование, в котором приняли участие 3471 пациента с раком шейки матки со стадией Ib -IIb, у которых была проведена радикальная гистерэктомия, рак метастазировал в яичники в 1,5% случаев (15). Метастазы в яичниках встречались чаще среди пациентов с аденокарциномой (5,31%), чем среди пациентов с плоскоклеточной карциномой (0,79%).

Хирургические методы сохранения матки включают:

• Радикальная трахелэктомия с исследованием узлов

• Цервикальная конизация

Радикальная трахелэктомия – это удаление шейки матки, параметрия, прилегающего к шейке матки, верхних 2 см влагалища и тазовых лимфатических узлов. Матка сохраняется и прикрепляется к верхнему отделу влагалища, сохраняя потенциал для фертильности. Кандидатами на данное хирургическое вмешательство являются пациентки со следующими проявлениями:

• Гистологические подтипы, такие как плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома или аденосквамозная карцинома (не нейроэндокринная или мелкоклеточная карцинома или саркома)

• Стадии IA1/степени 2 или 3 с лимфоваскулярной инвазией

• Стадия IA2

• Стадия IB1

Следует исключить инвазию в верхнюю часть шейки матки и нижнюю часть матки посредством МРТ до операции. Показатели частоты рецидивов и смертности близки к показателям среди пациенток, которым была выполнена радикальная гистерэктомия. Если пациентки после данной процедуры планируют деторождение, показано родоразрешение путем кесарева сечения. После радикальной трахелектомии коэффициент фертильности колеблется от 50 до 70%, а частота рецидивов составляет от 5 до 10%.

Радикальная трахелэктомия может быть выполнена с помощью вагинальной хирургии, лапаротомии, лапароскопии или роботизированной хирургии. Существует обеспокоенность по поводу безопасности радикальной трахелэктомии с использованием минимально инвазивных методов (лапароскопия или роботизированная хирургия) по сравнению с лапаротомией. В одном ретроспективном исследовании у пациенток с ранней стадией рака шейки матки (≤ 2 см), лапаротомия по сравнению с минимально инвазивными подходами имела сопоставимые 4,5-летние показатели безрецидивной выживаемости (16).

Для пациентов низкогоо риска с раком шейки матки на ранних стадиях альтернативой радикальной трахелэктомии может стать конизация с исследованием тазовых узлов. В проспективном неконтроллируемом исследовании консервативная хирургия (конизация шейки матки или простая гистерэктомия с исследованием лимфоузлов) оказалась безопасной и выполнимой у женщин с раком шейки матки на ранней стадии низкого риска; 2-летняя частота рецидивов составила 3,5% (17). Исследования для определения оптимального лечения для пациенток с ранней стадией рака шейки матки продолжаются (например, исследование SHAPE) (18).

Продолжающееся проспективное исследование (CONTESSA) оценивает роль неоадъювантной химиотерапии с последующим сохраняющим фертильность хирургическим вмешательством у пациенток с опухолями 2–4 см, желающих сохранить репродуктивную функцию (19).

1. 1. National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Cervical Cancer. Version 1.2023. October 26, 2021. По состоянию на 14 июля 2023 г.

2. 2. Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, et al: A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 73 (2):177–183, 1999. doi: 10.1006/gyno.1999.5387

3. 3. Rotman M, Sedlis A, Piedmonte MR, et al: A phase III randomized trial of postoperative pelvic irradiation in stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: Follow-up of a Gynecologic Oncology Group Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 65 (1):169–176, 2006. doi: 10.1016/j.ijrobp.2005.10.019

4. 4. Peters WA, Liu PY, Barrett RJ, et al: Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 18 (8):1606–1613, 2000. doi: 10.1200/JCO.2000.18.8.1606

5. 5. Monk BJ, Wang J, Im S, et al: Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial. Gynecol Oncol 96 (3):721–728, 2005. doi: 10.1016/j.ygyno.2004.11.007

6. 6. Querleu D, Morrow CP: Classification of radical hysterectomy. Lancet Oncol 9 (3):297–303, 2008. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70074-3

7. 7. Ramirez PT, Frumovitz M, Pareja R, et al: Minimally invasive versus abdominal radical hysterectomy for cervical cancer. N Engl J Med 379 (20): 1895–1904, 2018.  doi: 10.1056/NEJMoa1806395

8. 8. Cibula D, Dostalek L, Hillemanns P, et al: Completion of radical hysterectomy does not improve survival of patients with cervical cancer and intraoperatively detected lymph node involvement: ABRAX international retrospective cohort study. Eur J Cancer 143:88–100, 2021. doi: 10.1016/j.ejca.2020.10.037

9. 9. Marnitz S, Tsunoda AT, Martus P, et al: Surgical versus clinical staging prior to primary chemoradiation in patients with cervical cancer FIGO stages IIB–IVA: Oncologic results of a prospective randomized international multicenter (Uterus-11) intergroup study. Int J Gynecol Cancer 30:1855–1861, 2020. doi:10.1136/ijgc-2020-001973

10. 10. Ruengkhachorn I, Leelaphatanadit C, Therasakvichya S, et al: Oncologic outcomes of stage IVB or persistent or recurrent cervical carcinoma patients treated with chemotherapy at Siriraj Hospital: Thailand's largest tertiary referral center. Int J Gynecol Cancer 26(6):1154-1161, 2016. doi:10.1097/IGC.0000000000000712

11. 11. Tewari KS, Sill MW, Long HJ III: Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med 370 (8):734-743, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1309748

12. 12. Viveros-Carreño D, Vieira-Serna S, Grillo-Ardila CF, et al: Definitive pelvic radiotherapy for patients with newly diagnosed stage IVB cervical cancer: a systematic review. Int J Gynecol Cancer 33(7):1057-1062, 2023. Опубликовано 3 июля 2023 г. doi:10.1136/ijgc-2023-004465

13. 13. Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al: Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. N Engl J Med 385 (20):1856–1867, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2112435

14. 14. Coleman RL, Lorusso D, Gennigens C, et al: Efficacy and safety of tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer (innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 22(5):609-619, 2021. doi:10.1016/S1470-2045(21)00056-5

15. 15. Shimada M, Kigawa J, Nishimura R, Yamaguchi S, et al: Ovarian metastasis in carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 101 (2):234–237, 2006. doi: 10.1016/j.ygyno.2005.10.004

16. 16. Salvo G, Ramirez PT, Leitao M, et al: Open vs minimally invasive radical trachelectomy in early-stage cervical cancer: International Radical Trachelectomy Assessment Study. Am J Obstet Gynecol 226 (1):97.e1-97.e16, 2022. doi: 10.1016/j.ajog.2021.08.029

17. 17. Schmeler KM, Pareja R, Aldo Lopez Blanco AL, et al: ConCerv: A prospective trial of conservative surgery for low-risk early-stage cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 31 (10):1317–1325, 2021. doi: 10.1136/ijgc-2021-002921

18. 18. Plante M, Kwon JS, Ferguson et al: An international randomized phase III trial comparing radical hysterectomy and pelvic node dissection (RH) vs simple hysterectomy and pelvic node dissection (SH) in patients with low-risk early-stage cervical cancer (LRESCC): A Gynecologic Cancer Intergroup study led by the Canadian Cancer Trials Group (CCTG CX.5-SHAPE). [abstract taken from J Clin Oncol 41(suppl 17; abstract LBA5511), 2023. doi: 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA5511

19. 19. Plante M, van Trommel NE, Schaafsma M, et al: 2022-RA-678-ESGO CONTESSA/NEOCON-F trial: Assessing the effectiveness and safety of neoadjuvant chemotherapy followed by fertility-sparing surgery in FIGO 2018 stage IB2 cervical cancer. International Journal of Gynecologic Cancer 32:A20, 2022. http://dx.doi.org/10.1136/ijgc-2022-ESGO.45