Истинная полицитемия – это хроническое миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется увеличением морфологически нормальных красных клеток крови (характерный признак), а также лейкоцитов и тромбоцитов. Существует риск прогрессирования в миелофиброз или острый миелоидный лейкоз. При отсутствии лечения существует повышенный риск кровотечения и артериального или венозного тромбоза. Распространенные проявления включают спленомегалию, макрососудистые и микрососудистые явления (напр., транзиторные ишемические атаки, эритромегалию, глазную мигрень), и аквагенный зуд (зуд индуцируется воздействием горячей воды). Диагноз устанавливается на основании клинического анализа крови, тестирования на наличие мутаций генов JAK2 или, редко, CALR и клинических критериев. Лечение включает в себя кровопускание, прием аспирина в низких дозах, руксолитиниба, интерферона и, в отдельных случаях, трансплантацию стволовых клеток.
(См. также Обзор миелопролиферативных новообразований [Overview of Myeloproliferative Neoplasms]).
Истинная полицитемия является наиболее частым миелопролиферативным новообразованием: заболеваемость в Соединенных Штатах составляет 1,97/100 000 (1), при этом риск увеличивается с возрастом. Средний возраст при постановке диагноза составляет приблизительно 60 лет, однако заболевание возникает намного раньше у женщин, у которых оно может проявляться во втором или третьем десятилетии жизни, часто с синдромом Бадда-Киари.
Приблизительно у 10–15% пациентов в конечном итоге развивается миелофиброз и недостаточность костного мозга (2). Острый лейкоз возникает спонтанно примерно у 1,5–7% пациентов (3).
Общие справочные материалы
1. Shallis RM, Wang R, Davidoff A, et al. Epidemiology of the classical myeloproliferative neoplasms: The four corners of an expansive and complex map. Blood Reviews. 2020;42:100706. doi.org/10.1016/j.blre.2020.100706
2. Tremblay D, Kremyanskaya M, Mascarenhas J, et al. Diagnosis and Treatment of Polycythemia Vera: A Review. JAMA. 2025;333(2):153-160. doi:10.1001/jama.2024.20377
3. Spivak JL. Myeloproliferative Neoplasms. N Engl J Med. 2017;376(22):2168-2181. doi:10.1056/NEJMra1406186
Патофизиология истинной полицитемии
Истинная полицитемия — это панмиелоз, состояние, характеризующееся повышенным образованием всех трёх компонентов периферической крови (эритроцитов [RBC], лейкоцитов [WBC] и тромбоцитов). Увеличение продукции, ограниченное линией эритроцитов, называется эритроцитозом. Изолированный эритроцитоз может наблюдаться при истиной полицитемии, однако чаще он возникает по другим причинам (см. вторичный эритроцитоз). При истинной полицитемии выработка эритроцитов происходит независимо от уровня сывороточного эритропоэтина, который обычно низкий, но может быть нормальным. Однако поскольку рецептор тромбопоэтина является единственным рецептором фактора роста в гемопоэтических стволовых клетках, тромбоцитоз может произойти до эритроцитоза.
Внекостномозговое кроветворение может происходить в селезенке, печени и других органах, которые поддерживают образование клеток крови. При истинной полицитемии, в отличие от вторичного эритроцитоза, увеличение эритроцитарной массы часто первоначально маскируется увеличением объема плазмы, из-за этого показатели гематокрита остаются в пределах нормы. Это особенно относится к женщинам, у которых наиболее часто может присутствовать тромбоз печеночной вены и нормальный показатель гематокрита.
При истинной полицитемии абсорбция железа увеличивается вследствие подавления продукции гепсидина. При наличии дефицита железа любого типа эритроциты становятся все меньше (микроцитоз), поскольку концентрация гемоглобина в эритроцитах (MCHC) сохраняется за счет уменьшения объема эритроцитов (средний объем эритроцитов [MCV]). Таким образом, микроцитарный эритроцитоз является характерным признаком пациентов с истинной полицитемией. Важно отметить, что уровень гемоглобина является менее точным показателем эритропоэза, чем количество эритроцитов или гематокрит. Запасы железа в костном мозге могут вводить в заблуждение, поскольку большая часть железа в организме находится в массе эритроцитов.
В конце концов, примерно у 10–15% пациентов развивается синдром, схожий с первичным миелофиброзом, но с более благоприятной выживаемостью при отсутствии анемии.
Преобразование в острый лейкоз редко и для его развития может потребоваться много лет. Риск трансформации увеличивается при воздействии алкилирующих агентов, таких как хлорамбуцил и бусульфан, радиоактивный фосфор (в основном имеющий историческое значение) и гидроксимочевина. Острый лейкоз чаще встречается у мужчин, особенно старше 60 лет.
Генетические факторы
Истинная полицитемия вызвана мутацией в гемопоэтической стволовой клетке.
За подавляющую часть случаев истинной полицитемии ответственны мутации гена янус-киназы 2 (JAK2). JAK2 относится к семейству ферментов тирозинкиназ класса I и участвует в передаче сигнала от рецепторов эритропоэтина, тромбопоэтина и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). В частности, мутация JAK2V617F экзона 14 присутствует у 90% пациентов, а мутации JAK2 экзона 12 присутствуют у 5% пациентов с истинной полицитемией. Мутации кальретикулина (CALR) редко обнаруживаются у пациентов с истинной полицитемией, у которых отсутствует мутация JAK2, а мутации лимфоцитарного адаптерного белка (LNK) были обнаружены у пациентов с изолированным эритроцитозом. Эти мутации приводят к стойкой активации JAK2-киназы, что вызывает избыточную пролиферацию клеток, независимую от эритропоэтина.
Осложнения
Осложнения истинной полицитемии включают:
Тромбоз
Кровотечение
При истинной полицитемии, объем крови увеличивается и увеличение количества эритроцитов может привести к повышенной вязкости. Повышение вязкости крови предрасполагает к макрососудистому тромбозу, в результате чего может возникнуть инсульт, тромбоз глубоких вен, инфаркт миокарда, окклюзия артерий или вен сетчатки глаза, инфаркт селезенки (часто с шумами трения), или, особенно у женщин, Синдром Бадда-Киари. Также могут возникнуть микрососудистые нарушения (например, транзиторная ишемическая атака, эритромелалгия, глазная мигрень).
Функция тромбоцитов может быть нарушена, если их количество составляет > 1 000 000 тромбоцитов/мкл (> 1000 × 109/л), это происходит из-за приобретенного дефицита фактора Виллебранда, который возникает вследствие адсорбции и протеолиза тромбоцитами высокомолекулярных мультимеров фактора Виллебранда. Приобретенная болезнь Виллебранда повышает риск возникновения кровотечений, но не спонтанных.
Ускоренный оборот клеток крови может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты, тем самым увеличивая риск развития подагры и формирования камней в почках. Пациенты с истинной полицитемией склонны к кислотно-пептическим заболеваниям из-за инфекции Helicobacter pylori.
Симптомы и признаки истинной полицитемии
Истинная полицитемия часто протекает бессимптомно, но увеличение среднего объема эритроцитов и вязкости крови в конечном итоге вызывают слабость, головную боль, головокружение, нарушение зрения, утомляемость и одышку. Часто возникает зуд, особенно после горячей ванны или душа (аквагенный зуд) и может быть ранним симптомом заболевания. Может отмечаться покраснение лица и полнокровие вен сетчатки. Также может быть покраснение и болезненность ладоней и подошв, иногда в сочетании с ишемией пальцев (эритромелалгия). У более 30% больных наблюдается спленомегалия.
Тромбоз может вызывать симптомы в пораженном участке (например, неврологическая патология при инсульте или транзиторных ишемических атаках; боль в ногах, отек ног или, и то, и другое при тромбозе сосудов нижних конечностей, односторонняя потеря зрения при тромбозе сосудов сетчатки).
Кровотечения обычно из желудочно-кишечного тракта возникают у 10% пациентов.
Гиперметаболизм может вызывать субфебрильную лихорадку и потерю веса. Повышенный метаболизм и спленомегалия указывают на развитие вторичного миелофиброза, который клинически не отличается от первичного миелофиброза, но имеет более благоприятный прогноз.
Диагностика истинной полицитемии
Общий анализ крови (ОАК) и анализ мазка крови
Тестирование на мутации JAK2, мутации CALR или мутации LNK
Определение массы эритроцитов, если это возможно
Из-за аномального ОАК вначале подозревают первичную полицитемию (например, гемоглобин > 16,5 г/дл [> 165 г/л] у мужчин или > 16,0 г/дл [> 160 г/л] у женщин). Однако уровни гемоглобина и гематокрита могут вводить в заблуждение. Гематокрит может быть нормальным из-за увеличения объема плазмы, а гемоглобин может быть нормальным при сопутствующем дефиците железа. Таким образом, повышенное количество эритроцитов является наиболее информативным признаком эритроцитоза (см. рисунок ).
Алгоритм диагностики эритроцитоза
* У некоторых пациентов с обструктивным апноэ сна при осмотре в кабинете наблюдается нормальная сатурация кислорода. † Гомозиготная мутация в гене EGLN1 приводит к чувашской полицитемии. ‡ EGLN1 - белок, кодируемый геном EPAS1. § EPAS1 (также известный как индуцируемый гипоксией фактор-2 альфа [HIF-2альфа]) представляет собой белок, кодируемый геном. EGLN1 = индуцируемый гипоксией фактор 1 семейства кодируемых egl-9 факторов; EPAS1 = эндотелиальный белок 1, содержащий PAS-домен; VHL = фон Гиппеля-Линдау. Данные предоставлены от Спивак Дж.Л. (Spivak JL) и Сильвера Р.Т. (Silver RT.) . The revised World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: an alternative proposal. Кровь. 2008;112(2):231-239. doi:10.1182/blood-2007-12-128454 |
Наряду с эритроцитозом, обычно, но не всегда, увеличивается количество нейтрофилов и тромбоцитов. Истинная полицитемия может проявляться только тромбоцитозом вследствие замаскированного эритроцитоза или из-за того, что тромбоцитоз наступает до эритроцитоза.
У пациентов только с повышенным гематокритом может присутствовать истинная полицитемия, но, в первую очередь, следует рассмотреть вероятность наличия у них вторичного эритроцитоза, гораздо более частой причины повышенного гематокрита. Истинную полицитемию всегда необходимо подозревать у пациентов с нормальным гематокритом в сочетании с микроцитарным эритроцитозом. Такое сочетание признаков является отличительной чертой истинной полицитемии.
Истинную полицитемию также можно заподозрить на основании клинических данных, включающих тромбоз в необычной локализации, такой как синдром Бадда-Киари у женщин или тромбоз воротной вены у мужчин.
Трудность в диагностике истинной полицитемии заключается в том, что некоторые другие миелопролиферативные новообразования могут сопровождаться такими же генетическими мутациями и результатами исследования костного мозга. Хотя характерным признаком истинной полицитемии является эритроцитоз, у некоторых пациентов наблюдается изолированный лейкоцитоз или изолированный тромбоцитоз без изначального повышения уровня гематокрита. Миелопролиферативные новообразования могут развиваться с течением времени и даже первичный миелофиброз может трансформироваться в истинную полицитемию.
Пациентам с подозрением на истинную полицитемию следует пройти исследование на мутации JAK2V617Fэкзона 14 и JAK2 экзона 12. Если результаты отрицательны, следует выполнить тестирование на наличие мутаций генов CALR и LNK. Наличие известной причинной мутации у пациента с изолированным эритроцитозом убедительно свидетельствует об истинной полицитемии. Если эритроцитоз не очевиден, проводится прямое измерение массы эритроцитов и объема плазмы (например, с помощью эритроцитов, меченных хромом и альбумина, меченного I-131, хотя этот тест обычно доступен только в специализированных центрах), чтобы помочь дифференцировать истинную и относительную полицитемию, а также истинную полицитемию и другие миелопролиферативные заболевания (которые не сопровождаются увеличением массы эритроцитов). Если присутствует эритроцитоз, но не были исключены вторичные причины, необходимо измерить уровень сывороточного эритропоэтина. Пациенты с истинной полицитемией обычно имеют низкие или низконормальные уровни эритропоэтина в сыворотке; повышенные уровни указывают на вторичный эритроцитоз.
Аспирация костного мозга и биопсия не являются диагностически ценными при истинной полицитемии. При выполнении аспирации и биопсии костного мозга, оно, как правило, показывает наличие панмиелоза, больших и слипшихся мегакариоцитов и, в некоторых случаях, увеличение количества волокон ретикулина. Однако отсутствие изменений костного мозга точно дифференцирует истинную полицитемию от других заболеваний с чрезмерным эритроцитозом (например, врожденная наследственная полицитемия) или от других миелопрофилеративных новообразований, из которых истинная полицитемия является наиболее распространенной.
Приобретенная болезнь фон Виллебранда (как причина кровотечения) может быть диагностирована на основании снижения уровня плазменного антигена фактора фон Виллебранда с использованием теста на кофактор ристоцетина.
К неспецифическим отклонениям лабораторных показателей, которые могут отмечаться при истинной полицитемии вследствие повышенной продукции транскобаламина, относятся повышение концентрации витамина B12 и увеличение B12-связывающей способности, а также гиперурикемия и гиперурикозурия (присутствуют у ≥ 30% пациентов), снижение экспрессии гена MPL (рецептора тромбопоэтина) в мегакариоцитах и тромбоцитах. Эти тесты не обязательны для установления диагноза.
Лечение истинной полицитемии
Флеботомия
Возможна терапия аспирином
Возможно, использование таргетной терапии руксолитинибом или пегилированным интерфероном
Терапия должна быть подобрана индивидуально с учетом возраста, пола, состояния здоровья, клинических проявлений и результатов гематологических исследований (1). Тем не менее, предыдущие критерии, используемые для разделения лечения с высоким и низким риском, такие как возраст и экстремальный тромбоцитоз (1 000 000 тромбоцитов/мкл [1000 × 109/л]), не прошли проспективную валидацию и не рекомендуются для выбора направления терапии. Полезным показателем является количественное соотношение аллелей в мутации JAK2 V617F. В целом, когда эта аллельная нагрузка составляет менее 50%, пациенты, как правило, имеют вялотекущее заболевание.
Хотя очень высокое количество лейкоцитов (> 30 000/мкл [> 30 × 109/л]) коррелирует с ускорением прогрессирования заболевания, нет никаких доказательств того, что снижение количества лейкоцитов при химиотерапии продлевает выживаемость. Фактически, гемопоэтические стволовые клетки при истинной полицитемии устойчивы к традиционной химиотерапии, и снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов до нормального уровня не предотвращает тромбоз, если масса эритроцитов не нормализуется с помощью флеботомии.
Флеботомия
Флеботомия является основным методом лечения. Уровень гематокрита, при котором проводится кровопускание, составляет < 45% у мужчин и < 42%у женщин. Рандомизированное исследование показало, что пациенты, рандомизированные в группу с гематокритом < 45%, имели значительно более низкую частоту сердечно-сосудистой смертности и тромбозов по сравнению с пациентами с целевым гематокритом от 45 до 50% (2). При беременности уровень гематокрита должен быть снижен до < 35%; плод в любом случае получит необходимое ему количество железа.
Вначале выпускают по 500 мл крови через день. У пожилых и пациентов с сердечными или цереброваскулярными заболеваниями удаляют меньший объем крови (от 200 до 300 мл 2 раза в неделю). После того, как гематокрит становится ниже заданного значения, его проверяют ежемесячно и поддерживают на заданном уровне при помощи дополнительных кровопусканий, если это необходимо. Если необходимо, внутрисосудистый объем восполняется кристаллоидными или коллоидными растворами.
Результатом флеботомии может являться повышение количества тромбоцитов, но это повышение небольшое и временное; постепенное увеличение количества тромбоцитов и лейкоцитов является признаком истинной полицитемии и не требует никакой терапии у пациентов без клинических проявлений.
Со временем, для пациентов, которых ранее лечили только флеботомией, потребность в проведении данной процедуры может заметно уменьшится. Это не является признаком недостаточности костного мозга (так называемая фаза истощения), а связано с увеличением объема плазмы крови.
Изучаются миметики гепсидина, такие как русфертид (3). Эти препараты используются для предотвращения всасывания железа, уровень которого увеличивается при истинной полицитемии. Они могут устранить необходимость в дополнительной флеботомии, как только запасы железа в организме будут истощены в результате флеботомии. Результаты исследования VERIFY показали, что русфертид снижает количество необходимых флеботомий с лучшим контролем гематокрита и некоторым улучшением симптомов по сравнению с другими терапиями (4).
Аспирин
Аспирин снижает симптомы микрососудистых нарушений. Таким образом, пациентам с эритромелалгией, глазной мигренью или транзиторными ишемическими атаками следует назначать аспирин от 81 до 100 мг перорально один раз в день, если нет противопоказаний (например, из-за приобретенной болезни фон Виллебранда); могут потребоваться более высокие дозы, но они явно увеличивают риск кровотечения. Аспирин не уменьшает частоту макрососудистых событий и, следовательно, не показан для лечения бессимптомных пациентов с истинной полицитемией (при отсутствии других показаний).
Миелосупрессивная терапия
Многочисленные исследования показали, что многие ранее применявшиеся миелосупрессивные методы лечения, включая гидроксимочевину, радиоактивный фосфор и алкилирующие агенты, такие как бусульфан и хлорамбуцил, не снижают частоту тромбозов и не улучшают выживаемость по сравнению с соответствующей флеботомией, поскольку пораженные гемопоэтические стволовые клетки устойчивы к ним. Такие агенты, как хлорамбуцил, бусульфан, радиоактивный фосфор и гидроксимочевина, могут увеличить частоту возникновения острого лейкоза и солидных опухолей; эти агенты не рекомендуются, за исключением особых обстоятельств, когда аспирин и флеботомия неадекватны и когда такие агенты, как интерфероны, противопоказаны. Гидроксимочевину следует назначать только тем специалистам, которые знакомы с особенностями ее использования и мониторинга.
Если необходимо любое другое вмешательство помимо флеботомии (например, из-за симптомов или тромботических событий), предпочтительным является пегилированный интерферон или руксолитиниб. Для контроля количества тромбоцитов был использован анагрелид, но он владеет сердечной и почечной токсичностью и может вызвать анемию.
При истинной полицитемии пегилированный интерферон альфа-2b, пегилированный интерферон альфа-2a и ропегинтерферон альфа-2b (5) специфически нацелены на пораженные гемопоэтические стволовые клетки, но не на нормальные стволовые клетки. Эти препараты, как правило, хорошо переносятся и являются эффективными в борьбе с зудом и чрезмерной выработкой клеток крови, а также для уменьшения размера селезенки. Ропегинтерферон альфа-2b нужно вводить всего каждые 2–4 недели, что гораздо реже, чем другие препараты интерферона альфа (например, через день). Интерфероны можно безопасно использовать при беременности. Около 20% пациентов достигают полной молекулярной ремиссии, что может занять несколько лет.
Руксолитиниб, неспецифический JAK ингибитор, используется для лечения пациентов с истинной полицитемией и пост-ИП миелофиброзом. При истинной полицитемии его обычно назначают, начиная с дозы 10 мг перорально 2 раза/день, и продолжают титровать дозу до получения клинического ответа, но без развития токсичности. У пациентов с непереносимостью или резистентностью к гидроксимочевине руксолитиниб продемонстрировал лучшую молекулярную реакцию, а также превосходную полную ремиссию и бессобытийную выживаемость по сравнению с наилучшим поддерживающим лечением (6).
Нет необходимости снижать количество лейкоцитов или тромбоцитов до нормы.
Лечение осложнений
Гиперурикемию корректируют с помощью аллопуринола, назначаемого перорально в дозе 300 мг 1 раз/день, если повышение концентрации мочевой кислоты сопровождается симптомами или если пациенты одновременно получают миелосупрессивную терапию.
Зуд можно купировать с применением антигистаминных препаратов, однако часто контроль достигается сложно; эффективным является применение руксолитиниба и интерферона. Холестирамин, ципрогептадин, циметидин, пароксетин или легкая ПУВА-терапия могут быть также успешными. После купания кожу следует сушить осторожно. Важно избегать факторов, провоцирующих зуд.
Тромбоз: рутинная антитромботическая профилактика обычно не показана, а после возникновения тромботического события применяются стандартные антитромботические средства.
Справочные материалы по лечению
1. Spivak JL. How I treat polycythemia vera. Blood. 2019;134(4):341–352. doi:10.1182/blood.2018834044
2. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med. 2013;368:22–33. doi:10.1056/NEJMoa1208500
3. Kremyanskaya M, Kuykendall AT, Pemmaraju, N, et al. Rusfertide, a Hepcidin Mimetic, for Control of Erythrocytosis in Polycythemia Vera. N Engl J Med. 2024;390(8):723-735. doi: 10.1056/NEJMoa2308809
4. Kuykendall AT, Pemmaraju N, Petit KM, et al. Results from VERIFY, a phase 3, double-blind, placebo (PBO)-controlled study of rusfertide for treatment of polycythemia vera (PV). [2025 ASCO Annual Meeting II abstract]. J Clin Onc. 2025;43(17) suppl. doi:10.1200/JCO.2025.43.17_suppl.LBA
5. Gisslinger H, Klade C, Georgiev P, et al. Ropeginterferon alfa-2b versus standard therapy for polycythaemia vera (PROUD-PV and CONTINUATION-PV): a randomised, non-inferiority, phase 3 trial and its extension study [published correction appears in Lancet Haematol. 2020 Apr;7(4):e279. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30069-7.]. Lancet Haematol. 2020;7(3):e196-e208. doi:10.1016/S2352-3026(19)30236-4
6. Harrison CN, Nangalia J, Boucher R, et al. Ruxolitinib Versus Best Available Therapy for Polycythemia Vera Intolerant or Resistant to Hydroxycarbamide in a Randomized Trial. J Clin Oncol. 2023; 41(19):3534–3544. doi:10.1200/JCO.22.01935
Прогноз при истинной полицитемии
Доступность новых методов лечения со временем улучшила прогноз при истинной полицитемии (1, 2).
Тромбоз является наиболее распространенной причиной заболеваемости и смертности, за которым следуют осложнения миелофиброза и развитие лейкоза.
Генные мутации и цитогенетические аномалии могут помочь в идентификации прогностических подгрупп.
Справочные материалы по прогнозам
1. Spivak, JL. Myeloproliferative Neoplasms: Challenging Dogma. J Clin Med. 2024;13(22):6957.doi: 10.3390/jcm13226957
2. Abu-Zeinah G, Silver RT, Abu-Zeinah K, Scandura JM. Normal life expectancy for polycythemia vera (PV) patients is possible. Leukemia. 2022;36, 569–572. doi:10.1038/s41375-021-01447-3
Основные положения
Истинная полицитемия является хроническим миелопролиферативным новообразованием, которое включает в себя увеличение производства эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.
Истинная полицитемия вызывается мутациями, затрагивающими ген JAK2, или, реже, мутациями гена LNK в гемопоэтических стволовых клетках, что приводит к устойчивой активации киназы JAK2 и вызывает избыточную продукцию клеток крови.
Осложнения заболевания включают тромбозы, кровотечения и гиперурикемию; у некоторых пациентов в конечном итоге развивается миелофиброз или, в редких случаях, острый лейкоз.
Первое подозрение об истинной полицитемии часто возникает при повышенном гематокрите; обычно, но не во всех случаях, увеличены нейтрофильные лейкоциты и тромбоциты.
Тестирование на мутации JAK2 и LNK.
Аспирация и биопсия костного мозга, а также определение уровня эритропоэтина в сыворотке обычно не имеют диагностической ценности.
Необходима флеботомия для достижения гематокрита < 45% у мужчин и < 42% у женщин.
К предпочтительным миелосупрессантам относят руксолитиниб и пегилированный интерферон.
