Седативные препараты включают бензодиазепины, барбитураты и родственные лекарственные вещества. Высокие дозы могут вызвать снижение сознания и угнетение дыхания, что может потребовать проведения интубации и механической вентиляции. У хронических наркоманов может наблюдаться синдром отмены в виде ажитации и судорог, поэтому зависимость купируется медленным снижением дозировки с или без замещения (т.е., пентобарбиталом или фенобарбиталом).
Терапевтический эффект седативных средств хорошо обоснован, но их значение в облегчении стресса и тревога, вероятно, являются причиной, почему ими так часто злоупотребляют. Транквилизаторы и седативные средства, являющиеся предметом злоупотреблений, включают бензодиазепины, барбитураты и другие препараты, принимаемые для наступления сна.
Патофизиология седативной токсичности
Бензодиазепины и барбитураты связывают рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) -А, увеличивают сродство рецептора к ГАМК и способствуют ингибированию нейромедиаторов.
Хронические эффекты
У пациентов, принимающих высокие дозировки седативных препаратов, часто наблюдаются трудность мышления, медленная речь (с некоторой дизартрией), затрудненное понимание, плохая память, ошибочность суждений, суженное внимание и эмоциональная лабильность. У восприимчивых пациентов психологическая зависимость от препарата может развиться быстрее. Степень физической зависимости зависит от дозы и продолжительности использования. Например, фенобарбитал в дозировке 200 мг/день, принимаемый в течение многих месяцев, не может вызвать значительной толерантности, а в дозировке 300 мг/день в течение свыше 3 месяцев или 500–600 мг/день в течение 1 месяца может вызвать синдром отмены после прекращения приема препарата.
Толерантность и тахифилаксия развиваются неравномерно и не полностью; таким образом, значительные поведенческие, аффективные и когнитивные нарушения сохраняются даже у регулярных наркоманов, в зависимости от дозировки и фармакодинамических эффектов препарата. Существует некоторая перекрестная толерантность между алкоголем и седативными препаратами, особенно препаратами, которые действуют на ГАМК-А рецепторы. (Барбитураты и алкоголь схожи в вызываемых ими проявлениях зависимости, синдрома отмены и хронической интоксикации). При хроническом использовании физиологическая зависимость развивается в течение нескольких недель или месяцев.
Беременность
Тератогенность была связана с применением во время беременности бензодиазепинов, но доказательства неубедительны. Длительное применение барбитуратов во время беременности может привести к проявлению синдрома отмены барбитуратов у новорожденного. Перинатальное применение бензодиазепинов также может вызвать абстинентный синдром или интоксикацию у новорожденных (например, апноэ, гипотермию, гипотонию). Фенобарбитал увеличивает риск возникновения врожденных пороков развития плода (1). Мепробамат, небензодиазепиновый анксиолитик, также может вызвать неонатальную абстиненцию.
Справочные материалы по патофизиологии
1.Veroniki AA, Cogo E, Rios P, et al: Comparative safety of anti-epileptic drugs during pregnancy: A systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Med 15 (1):95, 2017. doi: 10.1186/s12916-017-0845-1
Симптомы и признаки седативной токсичности
Острая токсичность или передозировка
Признаками седативной интоксикации являются снижение глубоких сухожильных рефлексов, мелкий горизонтальный нистагм, слегка сниженная концентрация внимания с резким или быстрым нистагмом, атаксия, невнятная речь и постуральная неустойчивость.
Увеличение токсичности может вызвать нистагм при взгляде вперед, миоз, сонливость, атаксия отмечены с падением, спутанность сознания, ступор, угнетение дыхания и в конечном счете смерть. Передозировка бензодиазепинов редко вызывает гипотензию, и эти препараты не вызывают аритмии.
Абстинентный синдром
Когда прием терапевтических доз седативных средств остановлен или снижается ниже критического уровня, может возникнуть самоограниченный мягкий синдром отмены. После всего лишь нескольких недель использования, попытки прекратить применение препарата могут усугубить бессонницу и вызвать беспокойство, тревожные сны, частые пробуждения и чувство напряженности ранним утром.
Отмена бензодиазепинов похожа на отмену алкоголя и иногда опасна для жизни. Симптомы могут включать учащенное дыхание, тахикардию, тремор, гиперрефлексию, спутанность сознания и судороги. У пациентов, принимающих бензодиазепины короткого действия, синдром отмены развивается в течение 1–2 дней после приема последней дозы. Начало синдрома отмены бензодиазепинов длительного действия наступает в период от нескольких дней до недели после прекращения приема препарата. Отмена наиболее тяжелая у пациентов, которые употребляли наркотики с быстрой абсорбцией и быстрым снижением уровней в сыворотке крови (например, алпразолам, лоразепам, триазолам). Симптомы синдрома отмены бензодиазепинов могут изменяться, а их интенсивность не может стабильно уменьшаться. Многие люди, которые злоупотребляют бензодиазепинами, были или являются алкоголиками, а задержка синдрома отмены бензодиазепинов может осложнить отмену алкоголя.
Абстиненция при прекращении приема барбитуратов также похожа на алкогольную абстиненцию. У людей, которые хронически принимают большие дозы барбитуратов, а также у тех, кто резко прекращает или уменьшает дозу, потенциально опасный для жизни синдром отмены похож на белая горячка может возникнуть. Иногда, даже при правильно купируемой отмене, могут наблюдаться судороги в течение более 1–2 недель. Без лечения отмена барбитуратов короткого действия может привести к следующему:
В течение первых 12–20 часов – повышение беспокойства, дрожь и слабость
К началу 2-го дня – более заметная дрожь, иногда увеличенные глубокие сухожильные рефлексы и увеличенная слабость
На 2-й и 3-й день – судороги (у 75% пациентов, принимавших более 800 мг/день), иногда прогрессирующие до эпилептического статуса и смерти
со 2-го по 5-й день – бред, бессонница, спутанность сознания, пугающие зрительные и слуховые галлюцинации и часто гипертермия и обезвоживание
Диагностика седативной токсичности
Обычно диагноз устанавливают клинически
Диагноз интоксикации седативными обычно устанавливают на основании клинических данных. Уровни некоторых препаратов можно измерить (например, фенобарбитала), но, как правило, больничные лаборатории не в состоянии определить уровень большинства седативных средств. В обычные иммунологические анализы на количественное содержание наркотиков в моче, как правило, включают бензодиазепины и барбитураты. Однако обнаружение лекарственных средств с помощью таких скрининговых тестов может не отражать состояние пациента и, как правило, не влияет на тактику клинического ведения пациентов; даже при положительных результатах анализов, если у пациентов в анамнезе нет однозначной информации о приеме внутрь седативных/снотворных препаратов, следует исключить другие причины возникновения симптомов.
Лечение седативного эффекта
Поддерживающая терапия
Редко – флумазенил при отравлении бензодиазепинами
Иногда – подщелачивание мочи и/или активированный уголь при отравлении барбитуратами
Токсичность или передозировка
Острая интоксикация обычно требует только поддерживающей терапии, включая мониторинг дыхательных путей, дыхания и сердечно-сосудистого статуса. Если прием внутрь был в пределах 1 часа, рвотный рефлекс сохраняется и пациент может защитить дыхательные пути, можно назначить 50 г активированного угля для снижения дальнейшего поглощения, однако это вмешательство не дало снижения заболеваемости и смертности и больше не рекомендуется в плановом порядке. Однако предполагают, что многодозовый активированный уголь усиливает элиминацию из-за энтерогепатической циркуляции фенобарбитала, хотя исследования, подтверждающие положительный клинический результат, отсутствуют. Иногда требуется проведение интубации и искусственной вентиляция легких.
Флумазенил, антагонист рецепторов бензодиазепинов, может изменить вторичную при передозировке бензодиазепинов седацию и угнетенность дыхания. Дозировка составляет 0,2 мг внутривенно при введении в течение 30 секунд; спустя 30 секунд вводят еще 0,3 мг, затем по 0,5 мг каждую 1 минуту, по достижении общей дозы в 3 мг. Однако его клиническая эффективность не очень хорошо определена, т.к. у большинства людей с передозировкой бензодиазепинов восстановление происходит только при наличии поддерживающей терапии, а иногда флумазенил вызывает судороги.
Противопоказания к применению флумазенила включают длительное употребление бензодиазепинов (потому что флумазенил может ускорить отмену), эпилепсию как основное заболевание, наличие подергиваний или нарушений моторики, сопутствующую эпилептогенную передозировку наркотиков (особенно трициклическими антидепрессантами) и сердечную аритмию. В связи с тем, что при передозировках обычно не известно, имеются ли у пациентов эти противопоказания, лучше всего ограничить применение флумазенила случаями угнетения дыхания у пациентов при проведении медицинских процедур (то есть, когда четко известно, какой именно препарат был применен).
Если диагностирована передозировка фенобарбитала, то подщелачивание мочи дозой бикарбоната натрия может усилить экскрецию. В некоторых исследованиях сообщается об успешном лечении передозировки высокими дозами фенобарбитала с помощью гемодиализа (1).
Подщелачивание мочи осуществляют путем добавления 150 мЭкв (150 ммоль). бикарбоната натрия, разбавленного в 1 л 5% раствора декстрозы в воде, и инфузионного введения этого раствора со скоростью 1-1,5 литра в час. Для эффективного подщелачивания, рН мочи следует поддерживать как можно ближе к 8.
Отмена и детоксикация
Тяжелая острая отмена седативных препаратов требует госпитализации для тщательного мониторинга симптомов отмены, предпочтительно в отделении интенсивной терапии, и применения соответствующих доз внутривенно бензодиазепинов. При легких симптомах абстиненции можно использовать пероральные бензодиазепины.
Одним подходом к купированию седативной зависимости является отмена препарата согласно строгому графику при мониторинге признаков отмены. Часто лучше переходить на препарат длительного действия, прием которого легче уменьшить. Сроки снижения дозы зависят от наличия и степени тяжести синдрома отмены.
Справочные материалы по лечению
1. Hoyland K, Hoy M, Austin R, et al: Successful use of haemodialysis to treat phenobarbital overdose. BMJ Case Rep 2013: bcr2013010011, 2013. doi: 10.1136/bcr-2013-010011
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
Findtreatment.gov: Listing of licensed US поставщики лечения для лечения наркомании расстройств
