Комплекс туберозного склероза является генетическим заболеванием, при котором во многих органах развиваются опухоли (обычно гамартомы). Диагностика требует выявления специфических клинических критериев и визуализации пораженного органа. Лечение обычно носит симптоматический характер; при отдельных проявлениях заболевания дополнительно применяются ингибиторы mTOR (сиролимус или эверолимус). Пациенты должны находиться под регулярным наблюдением с целью своевременной оценки осложнений.
Комплекс туберозного склероза (КТС) — это нейрокожный синдром, который, по оценкам, встречается у 1 из 6000–10 000 живорождённых (1). Примерно в 85% случаев заболевание связано с мутациями в гене TSC1 (9q34), который контролирует выработку гамартина, или в гене TSC2 (16p13.3), который контролирует выработку туберина. В одной трети всех случаев КТС наследуется по аутосомно-доминантному типу (то есть при наличии заболевания у одного из родителей риск для детей составляет 50%) (2). Тем не менее мутации de novo являются причиной 2/3 случаев.
Туберин и хамартин формируют комплекс, ингибирующий сигнальный путь mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), который играет ключевую роль в регуляции клеточного роста и пролиферации (3). Потеря функции генов TSC1 или TSC2 приводит к постоянной активации mTOR, что сопровождается нарушением клеточного роста, дифференцировки и миграции, а также дефектами синтеза белков и липидов (4). В итоге эта последовательность событий приводит к образованию доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах в разные возрастные периоды (5):
В головном мозге
В сердце
В глазах
В почках
Легких
Коже
"Туберомы" в центральной нервной системе (ЦНС) прерывают поток нервных импульсов, что ведет к задержке развития и когнитивным нарушениям и может привести к судорожным приступам, в том числе инфантильных спазмов. Иногда "туберомы" разрастаются и перекрывают поток цереброспинальной жидкости из боковых желудочков, приводя к односторонней гидроцефалии. Иногда туберы подвергаются злокачественной трансформации в глиомы, особенно в субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (SEGA).
Кардиальные рабдомиомы могут развиваться внутриутробно, что может привести к сердечной недостаточности у новорожденных. Эти рабдомиомы обычно исчезают со временем и не вызывают симптомов позже в детстве или в зрелом возрасте.
Опухоли почек (ангиолипомы) могут развиваться у взрослых, а поликистоз почек может развиться в любом возрасте. Заболевания почек могут привести к артериальной гипертензии.
Могут развиваться поражения лёгких, такие как лимфангиолейомиоматоз, особенно у девочек-подростков.
Общие справочные материалы
1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al. Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
2. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
3. Salussolia CL, Klonowska K, Kwiatkowski DJ, Sahin M. Genetic Etiologies, Diagnosis, and Treatment of Tuberous Sclerosis Complex. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2019;20:217-240. doi:10.1146/annurev-genom-083118-015354
4. Henske EP, Jóźwiak S, Kingswood JC, Sampson JR, Thiele EA. Tuberous sclerosis complex. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16035. Published 2016 May 26. doi:10.1038/nrdp.2016.35
5. Curatolo P, Specchio N, Aronica E. Advances in the genetics and neuropathology of tuberous sclerosis complex: edging closer to targeted therapy. Lancet Neurol. 2022;21(9):843-856. doi:10.1016/S1474-4422(22)00213-7
Симптомы и признаки ТСК
Проявления существенно различаются по степени тяжести. Как правило, присутствуют повреждения кожи.
У младенцев с повреждением ЦНС может развиваться определенный тип судорог, так называемый инфантильный спазм. У больных детей также могут наблюдаться другие типы судорог, интеллектуальные нарушения, расстройство аутистического спектра, нарушения обучения или поведенческие проблемы.
Ахроматические пятна на сетчатке, а также гамартомы сетчатки встречаются часто.
Часто отмечается питтинг эмали постоянных зубов.
Кожные симптомы включают:
Изначально бледные, макулы в форме листа ясеня: присутствуют у > 90% пациентов и развиваются в младенческом или раннем детском возрасте (1)
Кожные поражения типа «конфетти»: участки кожи с множественными мелкими гипопигментированными пятнами — встречаются реже, чем пятна типа «лист ясеня»
Ангиофибромы лица (аденома сальных желез): развиваются в более позднем детском возрасте
Фиброзные цефалические бляшки, локализующиеся на коже головы, лице и шее, выявляются примерно у 30% пациентов (2)
Врожденные шагреневые пятна (возвышающиеся поражения с текстурой, напоминающей апельсиновую корку, обычно на спине)
Подкожные узелки
Пятна цвета кофе с молоком
Подногтевые и околоногтевые фибромы (опухоли Кёнена): могут развиваться в любое время в детском или раннем взрослом возрасте
Макулы типа «лист ясеня» – это депигментированные участки кожи, часто встречающиеся у пациентов с комплексом туберозного склероза. Области имеют длину от 1 до 3 см и могут быть лучше видны в ультрафиолетовом свете (лампа Вуда).
Макулы типа «лист ясеня» – это депигментированные участки кожи, часто встречающиеся у пациентов с комплексом туберозног
By permission of the publisher. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Edited by M Markman and R Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
На этом фото изображены ангиофибромы (аденомы сальных желез) на лице пациента с туберозным склерозом.
На этом фото изображены ангиофибромы (аденомы сальных желез) на лице пациента с туберозным склерозом.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На этом фото изображены ангиофибромы (аденомы сальных желез) на лице пациента с туберозным склерозом.
На этом фото изображены ангиофибромы (аденомы сальных желез) на лице пациента с туберозным склерозом.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Опухоль Коенена представляет собой околоногтевые и подногтевые фибромы (папулы от красноватого до телесного цвета, появляющиеся со стороны ногтевого валика) у пациентов с комплексом туберозного склероза.
Опухоль Коенена представляет собой околоногтевые и подногтевые фибромы (папулы от красноватого до телесного цвета, появ
© Springer Science+Business Media
Макулы типа «лист ясеня» – это депигментированные участки кожи, часто встречающиеся у пациентов с комплексом туберозного склероза. Области имеют длину от 1 до 3 см и могут быть лучше видны в ультрафиолетовом свете (лампа Вуда).
Макулы типа «лист ясеня» – это депигментированные участки кожи, часто встречающиеся у пациентов с комплексом туберозног
By permission of the publisher. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Edited by M Markman and R Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
На этом фото изображены ангиофибромы (аденомы сальных желез) на лице пациента с туберозным склерозом.
На этом фото изображены ангиофибромы (аденомы сальных желез) на лице пациента с туберозным склерозом.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На этом фото изображены ангиофибромы (аденомы сальных желез) на лице пациента с туберозным склерозом.
На этом фото изображены ангиофибромы (аденомы сальных желез) на лице пациента с туберозным склерозом.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Опухоль Коенена представляет собой околоногтевые и подногтевые фибромы (папулы от красноватого до телесного цвета, появляющиеся со стороны ногтевого валика) у пациентов с комплексом туберозного склероза.
Опухоль Коенена представляет собой околоногтевые и подногтевые фибромы (папулы от красноватого до телесного цвета, появ
© Springer Science+Business Media
Справочные материалы по симптоматике
1. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
2. Kirk CW, Donnelly DE, Hardy R, Shepherd CW, Morrison PJ. Natural history of a fibrous cephalic plaque and sustained eight decade follow-up in an 80 year old with tuberous sclerosis complex type 2. Ulster Med J. 2020;89(1):14-16.
Диагностика туберозного склероза
Клинические критерии
Идентификация поражений кожи
Получение снимков пораженных органов
Молекулярно-генетическое исследование
Международная консенсусная группа по комплексу туберозного склероза определила основные и второстепенные критерии для постановки определенного или возможного диагноза КТС (1) (см. таблицу ).
Для постановки диагноза ТС за этими критериями требуется наличие обоих следующих критериев:
Выявление патогенного (или вероятно патогенного) варианта TSC1 или TSC2 с помощью молекулярно-генетического тестирования
2 больших признака или 1 большой признак с 2 малыми признаками
Для постановки возможного диагноза комплекса туберозного склерозатребуется наличие следующих критериев:
Либо 1 большой признак, либо ≥ 2 малых признаков
Международные диагностические критерии туберозного склерозного комплекса
Критерий | Примечания |
|---|---|
Первичные (большие) признаки* | |
Гипомеланотические пятна (макулы типа «лист ясеня» или поражения типа «конфетти») | ≥ 3, не менее 5 мм в диаметре |
Aнгиофибромы лица (аденомы сальных желез) или фиброзные бляшки на лбу/скальпе | ≥ 3 ангиофибромы или ≥ 1 фиброзная цефалическая бляшка |
Подногтевые/околоногтевые фибромы | ≥ 2 |
Шагреневая бляшка | — |
Множественные гамартомы сетчатки | — |
Множественные кортикальные туберы и/или линии радиальной миграции | — |
Субэпендимальные узлы | ≥ 2 |
— | |
Рабдомиома сердца | — |
— | |
Ангиофибромы† | ≥ 2 |
Вторичные (малые) признаки* | |
Кожные повреждения "конфетти" | Участки точечной гипопигментации, обычно на конечностях |
Изъязвление зубной эмали | ≥ 3 |
Фибромы ротовой полости | ≥ 2 |
Пигментная абиотрофия сетчатки | — |
Множественные кисты почек | — |
Внепочечные гамартомы | — |
Склеротические поражения костей | — |
*Для постановки диагноза ТС за этими критериями требуется наличие обоих следующих критериев:
Возможный диагнозТС требует наличия следующих критериев:
| |
† Сочетание двух основных клинических признаков — лимфангиолейомиоматоза и ангиомиолипом — без других проявлений не соответствует критериям для установления определенного диагноза. | |
Data from Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011 2013 | |
Физикальное обследование проводят с целью определения типичных поражений кожи. Офтальмоскопическое исследование глазного дна рекомендуется для выявления ахроматических пятен сетчатки и ретинальных гамартом.
ТСК можно заподозрить, если при фетальной ультрасонографии определяются сердечные рабдомиомы или в случае возникновения инфантильных спазмов.
Кардиальные или черепно-мозговые проявления могут определяться при проведении планового пренатального УЗИ. Для подтверждения диагноза необходимо проведение МРТ или УЗИ пораженных органов. Исходная ЭЭГ (в состоянии бодрствования и сна) необходима для исключения инфантильных спазмов и может выявлять интериктальную гипсаритмию.
Доступно специфическое генетическое тестирование (а именно секвенирование и таргетный анализ генов TSC1 и TSC2 на наличие делеций и дупликаций) (2).
Справочные материалы по диагностике
1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al. Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
2. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
Лечение туберозного склероза
Симптоматическое лечение
Сиролимус или эверолимус для лечения отдельных проявлений заболевания
Лечение ТСК является как симптоматическим, так и специфическим:
При судорогах: противосудорожные препараты (вигабатрин при инфантильных спазмах) или в ряде случаев хирургическое лечение эпилепсии
При поражениях кожи: дермабразия или лазерные методы, сиролимус местно
При нейроповеденческих проблемах: применение методик управления поведением или лекарственных средств
При артериальной гипертензии, вызванной проблемами с почками: антигипертензивные препараты или операции по удалению растущих опухолей
При отставании в развитии: специальное обучение или трудотерапия
При туберах ЦНС, рефрактерных судорогах и ангиомиолипомах почек — ингибиторы mTOR (эверолимус или сиролимус)
Ингибиторы mTOR, включая пероральный сиролимус и его производное эверолимус, применяются для профилактики и лечения субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом (SEGA), а также других проявлений туберозного склероза, включая парциальные приступы, лицевые ангиофибромы, ангиомиолипомы почек и лёгочный лимфангиолейомиоматоз (1). Сиролимус местно может быть полезным при лицевых ангиофибромах (2). Исследования по применению препаратов для лечения этих и других осложнений туберозного склероза продолжаются. Основным нежелательным эффектом этих препаратов является стоматит (3).
Генетическое консультирование показано для подростков и взрослых репродуктивного возраста.
Скрининг на осложнения
Все пациенты должны регулярно проходить обследование, чтобы своевременно обнаружить возможные осложнения ТСК. Как правило, проводят следующее:
МРТ головы по крайней мере каждые 3 года, чтобы обнаружить внутричерепные осложнения (например, СЭГА);
УЗИ почек или МРТ брюшной полости каждые 3 года у детей школьного возраста и каждые 1-2 года на протяжении всей жизни у взрослых пациентов для выявления опухолей почек
У женщин ≥ 18 лет — ежегодный скрининг на предмет одышки при физической нагрузке и одышки и КТ с высоким разрешением каждые 5–10 лет для выявления лимфангиолейомиоматоза
Периодическое нейропсихологическое тестирование и поведенческий скриннинг детей для обеспечения помощи и сопровождения в школе и поведенческие меры
Эхокардиография не реже чем каждые 3 года у бессимптомных детей и подростков с сердечными рабдомиомами (наблюдение должно продолжаться до тех пор, пока сердечные рабдомиомы не регрессируют)
Клинический мониторинг также имеет очень большое значение и порой вызывает необходимость более частых обследований пациентов. Появление головной боли, утрата ранее приобретённых навыков или возникновение новых типов судорог, потенциально связанных с малигнизацией или ростом туберов ЦНС, рассматриваются как показание к проведению нейровизуализации.
Справочные материалы по лечению
1. Sasongko TH, Kademane K, Chai Soon Hou S, Jocelyn TXY, Zabidi-Hussin Z. Rapamycin and rapalogs for tuberous sclerosis complex. Cochrane Database Syst Rev. 2023;7(7):CD011272. Published 2023 Jul 11. doi:10.1002/14651858.CD011272.pub3
2. Darling T. Topical sirolimus to treat tuberous sclerosis complex (TSC). JAMA Dermatol. 2018;154(7):761–762. doi:10.1001/jamadermatol.2018.0465
3. Liu M, Ye J, You X. An updated meta-analysis of effectiveness and safety of mTOR inhibitors in the management of tuberous sclerosis complex patients. Childs Nerv Syst. 2024;40(3):823-829. doi:10.1007/s00381-023-06200-y
Прогноз при туберозном склерозе
Прогноз при КТС зависит от тяжести симптомов. У младенцев с лёгкими симптомами обычно отмечается благоприятное течение с возможностью долгой и полноценной жизни; у младенцев с тяжёлыми проявлениями часто формируются выраженные нарушения.
У большинства детей развитие продолжается независимо от степени тяжести.
Основные положения
Комплекс туберозного склероза — это генетическое заболевание, при котором опухоли (обычно гамартомы) развиваются в нескольких органах в разном возрасте.
Клинические проявления весьма вариабельны; кожные изменения, как правило, присутствуют (например, пятна «кофе с молоком», шагреневые пятна, макулы типа «лист ясеня»).
Диагноз ставится на основании клинических критериев, выявления характерных поражений кожи, визуализации пораженных органов и молекулярно-генетического обследования.
Проводите симптоматическое и специфическое лечение многочисленных осложнений.
При судорогах, злокачественных и отдельных доброкачественных опухолях следует рассмотреть возможность применения эверолимуса или сиролимуса.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
