Хронический миелолейкоз (ХМЛ)

Филадельфийская (Ph) хромосома присутствует в 90–95% случаев хронического миелоидного лейкоза (1). Ph хромосома является продуктом взаимной транслокации между хромосомами 9 и 22, t(9;22). Во время этой транслокации часть хромосомы 9, которая содержит онкоген ABL, транслоцируется на хромосому 22 и соединяется с геном BCR. Химерный гибридный ген BCR::ABL отвечает за продукцию онкопротеина тирозинкиназы BCR::ABL.

Онкопротеин BCR::ABL обладает неконтролируемой тирозинкиназной активностью, которая нарушает процесс регуляции клеточной пролиферации, снижает «прилипание» лейкозных клеток к строме костного мозга и защищает лейкозные клетки от естественной запрограммированной гибели клеток (апоптоза).

Хронический миелоидный лейкоз развивается, когда аномальная плюрипотентная гемопоэтическая клетка-предшественница инициирует чрезмерное производство клеток всех миелоидных линий, главным образом в костном мозге, но также и в экстрамедуллярных областях (например, в селезенке, печени). Хотя преобладает продукция гранулоцитов, опухолевый клон включает в себя также эритроциты, мегакариоциты, моноциты и даже иногда Т-клетки и В-клетки. Нормальные стволовые клетки сохраняются и могут активизироваться после лекарственной супрессии опухолевого клона.

Без лечения ХМЛ проходит 3 фазы:

• Хроническая фаза: Начальный индолентный период, который может продолжаться в течение 5–6 лет

• Фаза акселерации: Отсутствие эффекта от терапии, прогрессирующая тромбоцитопения или тромбоцитоз, персистирующая или прогрессирующая спленомегалия, клональная эволюция, увеличение количества базофилов в крови, увеличение количества бластов в крови или костном мозге (до 19%)

• Бластный криз: Аккумуляция бластов в экстрамедуллярных очагах (например, костях, центральной нервной системе, лимфатических узлах, коже), количество бластов в крови или костном мозге ≥ 20%

Бластный криз приводит к стремительному развитию осложнений, сходных с осложнениями при остром лейкозе, таких как сепсис и кровотечения. У некоторых больных хроническая фаза непосредственно переходит в фазу бластного криза.

Около 85% пациентов с ХМЛ находятся в хронической фазе (1). Течение часто бессимптомное на ранних стадиях с постепенным нарастанием неспецифических симптомов (например, утомляемость, слабость, потеря аппетита, снижение массы тела, ночные приливы, ощущение полноты в животе, особенно в верхнем левом квадранте, подагрический артрит, симптомы лейкостаза, такие как шум в ушах, ступор и крапивница), которые и являются поводом к началу обследования.

В дебюте заболевания бледность, кровоточивость, склонность к образованию синяков и лимфаденопатия встречаются редко, однако в 60–70% случаев наблюдается умеренная или даже выраженная спленомегалия (1). При прогрессировании заболевания нарастает спленомегалия, возникают бледность и кровоточивость. Лихорадка, выраженная лимфаденопатия и макулопапулезная кожная сыпь свидетельствуют о неблагоприятном течении заболевания.

• Общий анализ крови

• Исследование костного мозга

• Цитогенетическое исследование (филадельфийская [Ph] хромосома)

Хронический миелолейкоз чаще всего подозревают на основании случайного общего анализа крови с аномальными результатами или при обследовании по поводу спленомегалии. Количество гранулоцитов повышено, обычно < 50 000/мкл (≤ 50 × 10⁹/л) у бессимптомных пациентов и от 200 000/мкл (200 × 10⁹/л) до 1 000 000/мкл (1000 × 10⁹/л) у больных с симптомами заболевания. Нейтрофилия (сдвиг лейкоцитарной формулы влево), базофилия и эозинофилия являются распространенным явлением. Количество тромбоцитов в границах нормы или незначительно повышено, а у некоторых пациентов присутствующим проявлением является тромбоцитоз. Уровень гемоглобина обычно состовляет > 10 г/дл (> 100 г/л).

Исследование мазка периферической крови обычно позволяет дифференцировать ХМЛ от лейкоцитоза иной этиологии. При ХМЛ в мазке периферической крови обычно выявляются незрелые гранулоциты, а также абсолютная эозинофилия и базофилия. Тем не менее, у некоторых пациентов с количеством лейкоцитов ≤ 50 000/мкл (≤ 50 × 10⁹/л), а у некоторых даже с большим количеством, незрелые гранулоциты могут быть не замечены.

Исследование костного мозга должно выполняться для оценки кариотипа, клеточности и распространенности миелофиброза.

Диагноз подтверждается обнаружением Ph-хромосомы в образцах, изучаемых путем цитогенетических или молекулярных исследований. Классическая Ph цитогенетическая аномалия отсутствует у 5% пациентов (1), но с помощью флуоресцентной гибридизации на месте (FISH) или полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) можно подтвердить диагноз.

В фазе обострения ХМЛ, обычно развиваются анемия и тромбоцитопения. Может увеличиваться количество базофилов, нарушается созревание гранулоцитов. Доля незрелых миелоидных клеток может увеличиваться. В костном мозге может развиться миелофиброз, могут присутствовать кольцевидные сидеробласты, а также аплазия эритроцитов, которая можно пропустить из-за повышенной клеточности костного мозга. Эволюция неопластического клона может быть связана с развитием новых аномальных кариотипов, часто с дополнительной хромосомой 8, изохромосомой 17q [i(17q)] или редупликацией BCR::ABL1.

Дальнейшее прогрессирование заболевания может привести к развитию бластного криза с появлением миелобластов (у 60% больных), лимфобластов (30%), мегакариобластов (10%) и, редко, эритробластов. У 80% больных развиваются дополнительные хромосомные нарушения (2).

• Ингибиторы тирозинкиназы

• Иногда трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Тактика лечения хронического миелолейкоза зависит от стадии заболевания (1). В бессимптомной хронической фазе ингибиторы тирозинкиназы (например, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб, понатиниб) являются препаратами выбора для стартовой терапии; они не излечивают заболевание полностью, но чрезвычайно эффективны. Ингибиторы тирозинкиназы также применяются иногда во время ускоренной фазы и во время бластного криза. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток предназначена для пациентов с ускоренной или бластной фазой ХМЛ или пациентов с заболеванием, резистентным к доступным ингибиторам тирозинкиназы.

Асциминиб (связывающий с карманом ABL) доступен для пациентов с ХМЛ, ранее получавших два или более ингибиторов тирозинкиназы или при ХМЛ в хронической фазе с мутацией T315I. Асциминиб также показан для лечения впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе с данной мутацией.

За исключением случаев, когда успешно применяется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, эффективность лечения не доказана. Однако ингибиторы тирозинкиназы повышают выживаемость. У отдельных больных возможно прекращение приема ингибиторов тирозинкиназы, при этом ремиссия может сохраняться. Возможная продолжительность ремиссии в таком случае до сих пор не определена.

Ингибиторы тирозинкиназы угнетают онкоген BCR::ABL, который отвечает за индукцию ХМЛ. Эти лекарства высокоэффективны для достижения полной гематологической и цитогенетической ремиссии при Ph-позитивном ХМЛ (Ph+ ХМЛ) и значительно превосходят по эффективности другие схемы лекарственной терапии (например, интерферон с или без цитарабина).

Результаты лечения ингибиторами тирозинкиназы являются наиболее важным прогностическим фактором для пациентов с ХМЛ. Ответ пациента на лечение оценивается в начале исследования, а затем через 3 месяца, 6 месяцев и 1 год. Ответ может быть оценен с помощью либо молекулярного теста (измерение белка BCR::ABL), либо цитогенетического теста (измерение доли клеток с Ph+ хромосомой), но при возможности рекомендуют провести оба теста. Основной молекулярный ответ определяется по генетическому маркеру BCR::ABL крови < 1/1000 (или менее) от ожидаемого значения для ХМЛ при отсутствии лечения. Если через 12 месяцев будет достигнут значительный молекулярный ответ, его можно будет контролировать каждые 3–6 месяцев с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени на белок BCR::ABL и цитогенетических исследований.

В редких случаях в качестве паллиативного средства при ХМЛ используются другие препараты. Эти препараты включают гидроксимочевину, бусульфан и рекомбинантный интерферон или пегилированный интерферон. Основное преимущество гидроксимочевины – уменьшение спленомегалии и аденопатии, а также контроль опухолевой нагрузки, что позволяет снизить вероятность развития тумор-лизис синдрома и подагры. Ни один из этих препаратов, по-видимому, не продлевает выживаемость, хотя интерферон может привести к клинической ремиссии у примерно 19% пациентов (2).

Аллогенная трансплантация стволовых клеток, из-за токсичности и воздействия ингибиторов тирозинкиназы, используется выборочно. Трансплантация предназначена для пациентов с ускоренной или бластной фазой ХМЛ, устойчивых к ингибиторам BCR::ABL. Трансплантация может способствовать излечению.

При применении ингибиторов тирозинкиназы 5-летняя общая выживаемость больных, которым диагноз был поставлен в хронической фазе заболевания, составляет > 90% (1). До начала применения ингибиторов тирозинкиназы, даже с проведением лечения, в первые 2 года после установления диагноза умирало 5–10% больных и затем – 10–15% ежегодно. Медиана продолжительности жизни была 4–7 лет. Большинство (90%) больных погибает в фазу обострения или во время бластного криза. Медиана продолжительности жизни после бластного криза составляет 3–6 месяцев или больше, в случае достижения ремиссии. При использовании ингибиторов тирозинкиназы ежегодная смертность вследствие ХМЛ снизилась до < 2% в год. Многие пациенты нуждаются в пожизненной терапии, что привело к увеличению распространённости ХМЛ.

Мутации в гене ASXL1 прогнозируют худший молекулярный ответ на некоторые ингибиторы тирозинкиназы у пациентов с ХМЛ (2).

Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The Manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.

1. Blood Cancer United: Resources for Healthcare Professionals