Синдром гипер-IgМ связан с недостаточностью иммуноглобулина (Ig) и характеризуется нормальным или повышенным уровнем сывороточного иммуноглобулина IgM и отсутствием или сниженным количеством других сывороточных иммуноглобулинов, что приводит к повышенной восприимчивости к бактериальным инфекциям. Диагноз включает проточную цитометрию для определения экспрессии лиганда CD40 и генетическое тестирование. Лечение заключается в заместительной терапии иммуноглобулином и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Тяжелую нейтропению можно лечить с помощью Г-КСФ.
(См. также Обзор иммунодефицитных нарушений (Overview of Immunodeficiency Disorders), а также Подходы к лечению пациентов с нарушением иммунодефицита (Approach to the Patient With an Immunodeficiency Disorder)).
Гипер-IgM-синдром является первичным иммунодефицитом, что включает в себя комбинированные нарушения гуморального и клеточного иммунитетов. Это могут быть
Х-сцепленные (в большинстве случаев)
Аутосомно-рецессивные
Проявления, варьирующие в зависимости от мутации и ее локализации.
Х-связанный гипер-IgM-синдром
Большинство случаев являются Х-сцепленными и обусловлены мутациями гена Х-хромосомы, кодирующего белки (лиганды CD154 или CD40) на поверхности активированных Т-клеток-хелперов. В присутствии цитокинов нормальный CD40 лиганд взаимодействует с В-лимфоцитами и, таким образом, сигнализирует им о необходимости переключения продукции IgM на продукцию IgG, IgA, IgE. При сцепленном с Х-хромосомой синдроме гиперпродукции IgM на Т-лимфоцитах отсутствует функционирующий лиганд CD40, и В-лимфоциты не получают сигнал о необходимости переключения синтеза изотипов. Таким образом, В-лимфоциты продуцируют только IgM; его уровень может быть нормальным или повышенным.
У пациентов с этой формой иммунодефицита наблюдается нейтропения и часто в раннем детском возрасте – пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii pneumonia. Наблюдается очень малое количество лимфоидной ткани, поскольку при дефиците сигнализации CD 40-лиганда В-клетки не активируются. Иными словами, клинические проявления сходны с таковыми при Х-сцепленной агаммаглобулинемии и включают рецидивирующие пиогенные синусно-пульмональные инфекции в течение первых 2 лет жизни. Восприимчивость к инфекции, вызванной Cryptosporidium, может повышаться. Многие пациенты умирают до достижения пубертатного возраста, у тех, что живут дольше, развивается цирроз или В-клеточные лимфомы.
Аутосомно-рецессивным гипер-IgM-синдром
При аутосомно-рецессивном гипер-IgM-синдроме с мутацией CD40, проявления сходны с Х-сцепленной формой.
По крайней мере 4 аутосомно-рецессивные формы синдрома гипериммуноглобулинемии IgM связаны с дефектами В-лимфоцитов. При обеих этих формах (недостаточность индуцированной активацией цитидиндезаминазы [AID] или урацил-ДНК-гликозилазы [UNG]) уровень сывороточного IgM значительно выше, чем при Х-сцепленной форме; отмечается лимфоидная гиперплазия (включая лимфаденопатию, спленомегалию и гипертрофию миндалин), возможно наличие аутоиммунных нарушений. Лейкопения отсутствует.
Диагностика синдрома гиперпродукции IgM
Экспрессия лиганда CD40 и генетическое исследование
Диагноз гипер-IgM-синдрома предполагают на основании клинических критериев, включая постоянные синоуснопульмональные инфекции, хроническую диарею и лимфоидную гиперплазию. Определяют уровень сывороточного Ig; диагноз подтверждают при нормальных или повышенных концентрациях сывороточного IgM и низкой концентрации или отсутствии других иммуноглобулинов. Следует провести исследование экспрессии лиганда CD40 на поверхности Т-клеток методом проточной цитометрии.
Если это возможно, диагноз подтверждается генетическим исследованием. Для женщин с подозрением на беременность может быть предложено пренатальное генетическое исследование, если у них присутствует недостаточность лиганда CD40 в семейном анамнезе. Генетическое исследование других родственников обычно не проводят.
Другие результаты лабораторных исследований включают уменьшение количества В-клеток памяти (CD27) и отсутствие изотип-переключенных В-клеток памяти (IgD-CD27).
Если члены семьи пациентов с установленным диагнозом имеют соответствующую заболеванию клиническую картину, они должны быть обследованы.
Лечение гипер-IgM-синдрома
Профилактическая заместительная терапия иммуноглобулином (IgG), в некоторых случаях – триметоприм/сульфаметоксазол
Фактор стимулирования колоний гранулоцитов (G-CSF) при тяжелой нейтропении.
Когда это возможно, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток
Лечение гипер-IgM синдрома обычно включает в себя иммуноглобулин-заместительную терапию. Тяжелую нейтропению можно лечить с помощью Г-КСФ (1).
Для пациентов с Х-связанной формой или мутациями CD40 назначают профилактиктический триметоприм/сульфаметоксазол с целью предотвращения инфекции P. jirovecii, а также меры по обеспечению безопасности окружающей среды для снижения риска инфекции Cryptosporidium (см. Гастроэнтерит: профилактика). Тем не менее, поскольку прогноз является неблагоприятным, трансплантация гемопоэтической стволовой клетки, которая поддается лечению, является предпочтительной при наличии у пациента главного комплекса гистосовместимости человека (HLA)-идентичного сибса-донора.
Справочные материалы по лечению
1. França TT, Barreiros LA, Al-Ramadi BK, Ochs HD, Cabral-Marques O, Condino-Neto A: CD40 ligand deficiency: treatment strategies and novel therapeutic perspectives. Expert Rev Clin Immunol 15(5):529–540, 2019. doi:10.1080/1744666X.2019.1573674
