Талассемии – это группа врожденных микроцитарных гемолитических анемий, которые характеризуются дефектом синтеза гемоглобина. Альфа-талассемия особенно распространена среди лиц африканского, средиземноморского, или южноазиатского происхождения. Бета-талассемия более распространена у лиц средиземноморского, ближневосточного, южноазиатского и индийского происхождения. Симптомы и признаки обусловлены анемией, гемолизом, спленомегалией, гиперплазией костного мозга, при многократных гемотрансфузиях может наблюдаться перегрузка железом. Диагностика основана на генетическом исследовании и количественном анализе структуры гемоглобина. Лечение тяжелых форм может включать в себя гемотрансфузии, спленэктомию, терапии хелаторами и трансплантацию стволовых клеток.
Патофизиология талассемий
Талассемия – гемоглобинопатия, которая является одним из наиболее распространенных наследственных заболеваний, связанных с синтезом гемоглобина. Нормальная зрелая молекула гемоглобина (Hb А) состоит из 2 пар цепей, называемых альфа и бета. Нормальная кровь взрослого человека также содержит ≤ 2,5% Hb A2 (состоит из альфа- и дельта-цепей) и < 1,4% гемоглобина F (фетального гемоглобина), который имеет гамма-цепи вместо бета-цепей. Талассемия является результатом несбалансированного синтеза гемоглобина, вызванного снижением синтеза по крайней мере одной полипептидной цепи глобина (бета, альфа, гамма, дельта).
Альфа-талассемия
Альфа-талассемия является результатом снижения синтеза альфа-полипептидных цепей вследствие делеции одного или нескольких генов альфа-цепей. В норме у человека присутствуют 4 гена альфа-глобина (по 2 от каждого из родителей, локализованные на хромосоме 16) ввиду дупликации гена альфа-глобина. Классификация болезни основана на количестве и местоположении делеций:
Альфа + талассемия: потеря одного гена на одной хромосоме (альфа/--)
Альфа 0 талассемии: Потеря обоих генов на одной и той же хромосоме (--/--)
Бета-талассемия
Бета-талассемия вызвана снижением синтеза бета-полипептидных цепей в результате либо мутации, либо делеции в гене бета-глобина, что приводит к нарушению синтеза гемоглобина А. Мутации или делеции могут привести к частичной потере (бета + аллель) или полной потере (бета 0 аллель) функции бета-глобина. На хромосоме 11 расположены 2 гена бета-глобина, и у пациентов могут выявляться гетерозиготные, гомозиготные или компаунд-гетерозиготные мутации.
Кроме того, пациенты могут быть гетерозиготными или гомозиготными по аномалиям в 2-х различных генах глобина (например, бета и дельта).
Бета-дельта-талассемия является менее распространенной формой бета-талассемии, при которой нарушается синтез как дельта-цепи, так и бета-цепи. Эти мутации могут быть гетерозиготными или гомозиготными.
Симптомы и признаки талассемий
Клинические особенности талассемий сходны, но различаются по степени тяжести, в зависимости от количества нормального гемоглобина.
Альфа-талассемия
Пациенты с одним альфа+ аллелем (альфа/альфа; альфа/--) клинически бессимптомны и называются бессимптомными носителями.
У гетерозигот с дефектами в 2 из 4 генов, таких как два альфа + аллеля (альфа/--; альфа/--) или один альфа 0 аллель (альфа/альфа; --/--), наблюдается тенденция к развитию микроцитарной анемии легкой или умеренной степени тяжести, но без симптомов. Эти пациенты имеют признак альфа-талассемии (также называемый малой альфа-талассемией).
Дефекты в 3 из 4 генов, вызванные совместным наследованием как альфа +, так и альфа 0 (альфа/--; --/--), существенно нарушают синтез альфа-цепи. Синтез поврежденных альфа-цепей в результате приводит к образованию тетрамеров избыточных бета-цепей, называемых Hb H, а у младенцев - к формированию гамма-цепей, называемых гемоглобином Барта. У пациентов с болезнью гемоглобина Н часто наблюдаются гемолитическая анемия и спленомегалия.
Дефект всех 4 генов через два альфа 0 аллеля (--/--; --/--) является летальным состоянием в утробе (водянка плода), поскольку гемоглобин, не содержащий альфа-цепей, не способен переносить кислород.
Бета-талассемия
При бета-талассемии, клинические фенотипы подразделяются на 3 группы в зависимости от степени нарушения синтеза бета-глобина:
Малая
Промежуточная форма / трансфузионно-независимая талассемия
Большая форма / трансфузионно-зависимая талассемия
Малая бета-талассемия (признак) возникает у гетерозигот (бета/бета + или бета/бета 0). Данная группа пациентов обычно бессимптомна, за исключением легкой микроцитарной анемии. Этот фенотип может также возникнуть в легких случаях бета +/бета +.
Промежуточная бета-талассемия проявляется вариабельной клинической картиной, которая является промежуточной между большой и малой талассемией, обусловленная наследованием 2 аллелей бета-талассемии (бета +/бета 0 или, в тяжелых случаях, бета +/бета +).
Большая бета-талассемия (или анемия Кули) возникает у гомозиготных пациентов (бета 0/бета 0) или сложных гетерозигот (бета 0/бета +) в результате тяжелого дефекта бета-глобина. У этих пациентов развивается тяжелая анемия и гиперактивность костного мозга. Большая бета-талассемия проявляется в возрасте от 1 до 2 лет с симптомами тяжелой анемии и трансфузионной и абсорбционной перегрузки железа. У пациентов наблюдаются желтуха, язвы нижних конечностей и холелитиаз (как при серповидноклеточной анемии). Характерна спленомегалия, часто массивная. Возможно развитие гиперспленизма, что ускоряет деструкцию трансфузированных нормальных эритроцитов. Гиперплазия костного мозга вызывает утолщение костей черепа и малярных выступов. Поражение длинных трубчатых костей предрасполагает к патологическим переломам и нарушению роста, может вызывать задержку полового созревания.
В настоящее время подтипы бета-талассемии классифицируются на трансфузионно-зависимые и трансфузионно-независимые формы. Лица, заболевание которых ранее было отнесено к промежуточной форме, в основном имеют трансфузионно-независимый подтип, хотя меньшинство случаев классифицируется как имеющие трансфузионно-зависимую талассемию.
При перегрузке железом, отложение железа в сердечной мышце может привести к сердечной недостаточности. Характерен гемосидероз печени, который приводит к нарушению ее функции и циррозу печени. Как правило необходимо использование хелаторов железа.
Диагностика талассемий
При наличии подозрения диагностика данного типа гемолитической анемии включает в себя:
Мазок периферической крови
Электрофорез гемоглобина
ДНК-анализ (для пренатальной диагностики, иногда для диагностики альфа-талассемии, а также в случаях, когда имеется диагностическая неопределенность или требуется подтверждение диагноза бета-талассемии)
Малую талассемию обычно выявляют при проведении рутинного мазка периферической крови и развернутого анализа крови, когда обнаруживают микроцитарную анемию и повышенное количество эритроцитов (см. также Диагностика гемолитической анемии). При желании, диагноз малой бета-талассемии может быть подтвержден с помощью количественных исследований структуры гемоглобина. Вмешательство не требуется. У женщин анемия может усугубляться беременностью.
Более тяжелую талассемию следует подозревать у пациентов с отягощенным наследственным анамнезом, при наличии характерных клинических симптомов или микроцитарной гемолитической анемии. При подозрении на талассемию проводят лабораторные тесты на выявление микроцитарной и гемолитической анемии и количественный анализ гемоглобина (электрофорез гемоглобина). Характерно повышение уровня билирубина, железа и ферритина в сыворотке крови (1).
При альфа-талассемиях процентное содержание Hb F и Hb A2 обычно в пределах нормы, выявление одного или двух дефектных генов, характерных для талассемии, производится с помощью генетических тестов. Диагноз часто ставится путём исключения других причин микроцитарной анемии.
При большой бета-талассемии наблюдается тяжелая анемия, часто со снижением уровня гемоглобина ≤ 6 г/дл (≤ 60 гр/л). Количество эритроцитов повышено по отношению к гемоглобину, и клетки очень микроцитарны. Диагностика основана на исследовании мазка периферической крови, в котором обнаруживается множество ядросодержащих эритробластов, мишеневидных клеток, небольших бледноокрашенных эритроцитов, а также характерна точечная или диффузная зернистость базофилов.
Клетки-мишени (тонкие эритроциты с центральной точкой гемоглобина; стрелка), характерные для талассемии и других гемоглобинопатий (например, при болезни гемоглобина С и болезни гемоглобина S-C), возникают из-за дисбаланса между объемом клетки и содержанием гемоглобина, но кроме того наблюдаются после спленэктомии и при заболевании печени.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
При количественном анализе структуры гемоглобина только легкое повышение уровня Hb A2 (> 3,5–4%) является диагностическим для малой бета-талассемии. При большой бета-талассемии также обычно повышено содержание Hb F, иногда до 90%, а содержание Hb A2 обычно > 3%.
Болезнь гемоглобина Н диагностируется по выявлению Hb H или фракций Барта при электрофорезе гемоглобина.
Если при анемии выполняется исследование костного мозга (к примеру, для исключения других причин), выявляется выраженная эритроидная гиперплазия.
При визуальном исследовании, выполненном по другим причинам, у пациентов с большой бета-талассемией можно выявить изменения, обусловленные хронической гиперактивностью костного мозга. Наблюдаются истончение кортикального слоя костей черепа, расширение диплоических пространств, лучистая трабекулярная структура, появление гранул или феномен «матового стекла». В трубчатых костях могут наблюдаться очаги остеопороза, расширение костномозгового пространства и истончение кортикального слоя. Тела позвонков могут иметь зернистый внешний вид, или вид матового стекла. Фаланги могут быть прямоугольными или двояковыпуклыми. Визуализация грудной клетки может выявить признаки паравертебрального экстрамедуллярного гемопоэза.
Пренатальная диагностика и генетическое консультирование являются стандартной практикой для пациенток с плодом из группы риска и могут служить руководством при планировании терапии плода при большой альфа-талассемии.
Справочные материалы по диагностике
1. Taher AT, Farmakis D, Porter JB, et al., editors. Guidelines for the Management of Transfusion-Dependent β-Thalassaemia (TDT) [Internet]. 5th edition. Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation; 2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK614251/
Лечение талассемий
Часто – переливание эритроцитарной массы с/без железохелатирующей терапии
Спленэктомия при наличии спленомегалии
Аллогенная трансплантация стволовых клеток или генная терапия
Луспатерцепт для лечения трансфузионно-зависимой бета-талассемии
Терапия талассемий часто включает трансфузии эритроцитарной массы, спленэктомию при наличии показаний, а также аллогенную трансплантацию стволовых клеток или генную терапию (1).
Пациентам с малой альфа-талассемией или малой бета-талассемией лечение не требуется.
При гемоглобинозе Н: спленэктомия может помочь при тяжелой анемии или наличии спленомегалии.
Пациенты с промежуточной бета-талассемией должны получать как можно меньше гемотрансфузий, чтобы избежать перегрузки железом. Тем не менее супрессия патологического гемопоэза с помощью периодических трансфузий эритроцитов может быть ценной у пациентов с тяжелым течением заболевания. При большой бета-талассемии следует проводить трансфузии по необходимости для поддержания уровня гемоглобина примерно 9 - 10 г/дл (от 90 до 100 г/л) и избегать развития тяжелых клинических проявлений.
Чтобы предотвратить или отсрочить развитие осложнений от перегрузки железом, должен быть удален избыток (трансфузионного) железа (например, путем назначения длительной железохелаторной терапии). Хелаторную терапию, как правило, начинают, когда уровни сывороточного ферритина > 1000 нг/мл (> 1000 мкг/л) или после приблизительно от 1 до 2 лет проведения плановых трансфузий (2). Спленэктомия может снизить потребность в гемотрансфузиях у пациентов с выраженной спленомегалией.
Люспатерцепт представляет собой инъекционный рекомбинантный белок слияния, который ингибирует метаболический путь передачи сигналов от трансформирующего фактора роста бета. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с бета-талассемией он снизил потребность в трансфузии на 33% у 21% пациентов (по сравнению с 4,5% в контрольной группе). Луспатерцепт является вариантом лечения для пациентов, зависящих от трансфузий (3).
Аллогенная трансплантация стволовых клеток и генная терапия при бета-талассемии представляют собой потенциально радикальные методы лечения, возможность применения которых следует рассматривать у всех пациентов (4, 5, 6).
Справочные материалы по лечению
1. Taher AT, Farmakis D, Porter JB, et al., editors. Guidelines for the Management of Transfusion-Dependent β-Thalassaemia (TDT) [Internet]. 5th edition. Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation; 2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK614251/
2. Wang LE, Muttar S, Badawy SM. The challenges of iron chelation therapy in thalassemia: how do we overcome them?. Expert Rev Hematol. 2025;18(5):351-357. doi:10.1080/17474086.2025.2489562
3. Cappellini MD, Viprakasat V, Taher A, et al: A phase 3 trial of luspatercept in patients with transfusion-dependent β-thalassemia. N Engl J Med. 2020;382(13):1219-1231. doi: 10.1056/NEJMoa1910182
4. Baronciani D, Angelucci E, Potschger U, et al. Hemopoietic stem cell transplantation in thalassemia: a report from the European Society for Blood and Bone Marrow Transplantation Hemoglobinopathy Registry, 2000-2010. Bone Marrow Transplant. 2016;51(4):536-541. doi:10.1038/bmt.2015.293
5. Locatelli F, Lang P, Wall D, et al. Exagamglogene Autotemcel for Transfusion-Dependent Beta-Thalassemia. N Engl J Med. 2024;390(18):1663-1676. doi:10.1056/NEJMoa2309673
6. Locatelli F, Thompson AA, Kwiatkowski JL, et al. Betibeglogene Autotemcel Gene Therapy for Non-β0/β0 Genotype β-Thalassemia. N Engl J Med. 2022;386(5):415-427. doi:10.1056/NEJMoa2113206
Прогноз при талассемии
Продолжительность жизни у пациентов с малой бета-талассемией или малой альфа-талассемией является нормальной. Прогноз при болезни Hb Н и промежуточной бета-талассемии варьирует (1).
У пациентов с большой β-талассемией, не имеющих доступа к трансфузионной терапии и хелаторной терапии, ожидаемая продолжительность жизни составляет около 30–39 лет. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов, имеющих доступ к регулярным переливаниям крови и надлежащей хелатотерапии, значительно увеличивается (вероятность выживания через 30 лет > 90%). Тем не менее общая продолжительность жизни пациентов с большой формой бета-талассемии, получающих лечение, снижена, главным образом вследствие осложнений хронических трансфузий. Благодаря трансплантации костного мозга показатели выживаемости значительно улучшились (2, 3, 4).
Справочные материалы по прогнозам
1. Vitrano A, Calvaruso G, Lai E, et al. The era of comparable life expectancy between thalassaemia major and intermedia: Is it time to revisit the major-intermedia dichotomy? Br J Haematol. 2017;176(1):124-130. doi:10.1111/bjh.14381
2. Forni GL, Gianesin B, Musallam KM, et al. Overall and complication-free survival in a large cohort of patients with β-thalassemia major followed over 50 years. Am J Hematol. 2023;98(3):381-387. doi:10.1002/ajh.26798
3. Kattamis A, Forni GL, Aydinok Y, Viprakasit V. Changing patterns in the epidemiology of β-thalassemia. Eur J Haematol. 2020;105(6):692-703. doi:10.1111/ejh.13512
4. Telfer P, Coen PG, Christou S, et al. Survival of medically treated thalassemia patients in Cyprus. Trends and risk factors over the period 1980-2004. Haematologica. 2006;91(9):1187-1192.
Основные положения
Талассемия является результатом снижения синтеза по меньшей мере одной полипептидной цепи глобина (бета, альфа, гамма, дельта); из-за этого образуются аномальные микроцитарные эритроциты, часто неправильной формы, склонные к гемолизу и неэффективному эритропоэзу по причине повреждения неспаренных цепей гемоглобина (что вызывает анемию).
Спленомегалия, часто массивная, является распространенным явлением и может привести к гиперспленизму, ускоряющему разрушение эритроцитов (в том числе введенных при переливании).
Часто наблюдается перегрузка железом из-за увеличенного поглощения (в связи с нарушенным эритропоэзом), а также из-за частых трансфузий.
Диагностику проводят с использованием электрофореза гемоглобина или генетического тестирования.
Следует проводить трансфузии по необходимости, проводя мониторинг перегрузки железом и используя хелаторную терапию.
Спленэктомия может снизить потребность в гемотрансфузиях у пациентов со спленомегалией.
Аллогенная трансплантация стволовых клеток и генная терапия являются потенциально радикальными методами лечения.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The Manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
