Пароксзимальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия относится к клональным нарушениям, вызванным приобретенной мутацией в гене PIGA гемопоэтических стволовых клеток. Ген PIGA, который расположен на Х-хромосоме, кодирует белок, который является интегральным для формирования гликозилфосфатидилинозитола (ГФИ), якоря мембранных белков. Мутации гена PIGA приводят к потере всех ГФИ-заякоренных белков, в том числе CD55 и CD59, который является важным комплемент-регулирующим белком на поверхности клеток крови. Как следствие, клетки чувствительны к активации комплемента, что приводит к постоянному внутрисосудистому гемолизу эритроцитов (ККК).

Могут возникать как артериальные, так и венозные тромбозы, причем часто наблюдаются тромбозы в нетипичных местах, таких как воротная вена и венозные синусы головного мозга. Тромбоз является результатом повышенной активации комплемента.

Длительная потеря гемоглобина с мочой может привести к дефициту железа в организме.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия связана с дисфункцией костного мозга, вероятно, из-за иммунологической атаки на гемопоэтические стволовые клетки, часто приводящей к лейкопении и тромбоцитопении. Примерно у 50% пациентов с приобретенной апластической анемией, аутоиммунным заболеванием костного мозга, обнаруживается ПНГ-клон (1).

Кризы обычно провоцируются "триггерами", такими как инфекция, трансфузии, вакцинация или менструация. Могут возникать боль в животе, грудной клетке и спине, а также симптомы тяжелой анемии.

Проявления сосудистого тромбоза зависят от пораженного сосуда и могут вызвать такие симптомы, как боль в животе или головная боль, в дополнение к отекам рук или ног.

• Флуоцитометрия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия подозревается у пациентов, которые имеют типичные признаки анемии (например, бледность, утомляемость, головокружение) или необъяснимую нормоцитарную анемию с внутрисосудистым гемолизом, особенно если присутствуют лейкопения или тромбоцитопения и/или тромботические события.

Диагноз ПНГ ставится с помощью проточной цитометрии, которая используется для определения отсутствия специфических белков на поверхности эритроцитов или лейкоцитов (CD59, CD55 и меченный флуоресцеином проаэролизин [FLAER] на лейкоцитах) в периферической крови. Метод проточной цитометрии обладает высокой чувствительностью и специфичностью.

Исследование костного мозга не является необходимым, но, если его делают для исключения других расстройств, то обычно выявляют эритроидную гиперплазию.

Макрогемоглобинурия часто возникает во время кризов, а моча будет все время содержать гемосидерин.

Приблизительно у одной трети пациентов с клонами ПНГ наблюдается классическая ПНГ с признаками гемолиза и риском тромбоза (1). Клоны ПНГ обычно возникают у пациентов с недостаточностью костного мозга (приобретенной апластической анемией), которые не имеют симптомов, ассоциированных с ПНГ. У таких пациентов обычно меньше (< 30%) субклинических клонов ПНГ и они не получают пользы от приема ингибиторов системы комплемента; вместо этого специфическая терапия у них направлена на апластическую анемию. Тем не менее классическая ПНГ может развиваться из апластической анемии и пациенты с апластической анемией должны проходить ежегодный скрининг на наличие клона ПНГ. И наоборот, у пациентов с классическим ПНГ может наблюдаться прогрессирующая недостаточность костного мозга, а в конечном итоге им потребуется лечение апластической анемии с применением иммуносупрессии или трансплантации костного мозга.

• Ингибиторы комплемента

• Поддерживающие меры

Пациенты с небольшими клонами (т.е., < 30% согласно данным проточной цитометрии), которые, в основном, не имеют симптомов, как правило, не нуждаются в лечении. Показания к лечению включают:

• Симптоматическая анемия или необходимость трансфузии

• Тромбоз

Ингибирование комплемента снижает потребность в переливании крови, риск тромбоэмболии и симптомы, а также улучшает качество жизни.

Часто используются моноклональные антитела, которые связываются с С5 и действуют как ингибиторы терминального комплемента (например, экулизумаб, равулизумаб). В клинических испытаниях экулизумаб уменьшал внутрисосудистый гемолиз и был эффективной терапией при ПНГ (1). Аналогичные результаты зарегистрированы для равулизумаба – препарата с более длительным периодом полувыведения, применяемого чаще благодаря меньшей частоте инфузий и более благоприятному фармакокинетическому профилю (2).

Ингибиторы проксимальных этапов активации комплемента пегцетакоплан (ингибитор С3, назначаемый в виде подкожной инфузии) и иптакопан (пероральный ингибитор фактора В, назначаемый внутрь) блокируют гемолиз альтернативным путем. Ингибиторы проксимального комплемента способны блокировать как внутрисосудистый, так и внесосудистый гемолиз, который возникает в результате ингибирования С5 (3, 4). Даникопан (пероральный ингибитор фактора D) в комбинации с ингибитором C5-компонента комплемента доступен в рамках режима двойной комплемент-ингибирующей терапии для пациентов с симптомным экстраваскулярным гемолизом, получающих монотерапию ингибиторами C5 (5). Как терминальное, так и проксимальное ингибирование системы комплемента повышает риск развития инфекции, вызываемой Neisseria meningitidis, в связи с чем пациентам показана вакцинация против менингококковой инфекции не менее чем за 14 суток до начала терапии либо инициация профилактической антибиотикотерапии (6).

При недоступности ингибиторов комплемента применение глюкокортикостероидов может способствовать повышению уровня гемоглобина и снижению выраженности гемолиза у ряда пациентов; тем не менее доказательная база в пользу данного подхода недостаточна, и в целом ГКС играют ограниченную роль в терапии пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ). Ввиду риска развития нежелательных явлений при длительном применении, следует избегать назначения глюкокортикостероидов в рамках долгосрочной терапии. Ингибирование комплемента не лечит сопутствующую недостаточность костного мозга.

Поддерживающие меры включают в себя пероральный прием железа и фолиевой кислоты, а иногда и переливания крови.

Как правило, трансфузии предназначаются для лечения кризов или симптоматической анемии. Назначение антикоагулянтов показано при остром тромбозе, однако проведение долгосрочной антикоагулянтной терапии может не потребоваться после начала применения ингибиторов комплемента (7, 8).