Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Синдром Кушинга

Авторы:

Ashley B. Grossman

, MD, University of Oxford; Fellow, Green-Templeton College

Последнее изменение содержания июл 2019
Ресурсы по теме

Синдром Кушинга – это сочетание клинических симптомов, вызванных хроническим повышением уровня кортизола или родственных ему кортикостероидов в крови. Болезнь Кушинга – это синдром Кушинга, причиной которого служит избыточная гипофизарная продукция адренокортикотропного гормона (АКТГ), как правило, обусловленная аденомой гипофиза. Типичные симптомы и признаки включают лунообразное лицо и центральный типожирения, тонкие конечности и легко образующиеся синяки. Диагноз устанавливают на основании анамнестических данных о применении кортикостероидов или повышенного уровня кортизола в сыворотке. Лечение зависит от этиологии заболевания.

Этиология

Гиперфункция коры надпочечников бывает как зависимой от адренокортикотропного гомона (АКТГ-зависимой), так и АКТГ-независимой.

Причиной АКТГ-зависимого гиперкортицизма может быть:

АКТГ-независимая гиперфункция обычно появляется из-за

  • Терапевтическое применение кортикостероидов

  • Надпочечниковые аденомы или карциномы

Редкие причины АКТГ-независимой гиперфункции включают первичную пигментированную узловую дисплазию надпочечников (обычно у подростков) и макронодулярную дисплазию (у пожилых пациентов).

Синдромом Кушинга называют сочетание клинических проявлений избытка кортизола, связанного с любыми причинами, а болезнью Кушинга –только гиперфункцию коры надпочечников, обусловленную избытком гипофизарного АКТГ. При болезни Кушинга в гипофизе обычно присутствует небольшая аденома.

Клинические проявления

Клинические проявления синдрома Кушинга включают:

  • Лунообразное лицо с плеторической внешностью

  • Центральный тип ожирения с видными надключичным и надшейными скоплениями жировой ткани (бычий горб)

  • Обычно очень тонкие конечности и пальцы

Манифестация синдрома Кушинга

Характерна атрофия мышц и слабость. Кожа атрофирована, раны заживают плохо и легко образуются кровоподтеки. На животе можно обнаружить багровые стрии. Часто отмечаются артериальная гипертония, нефрокалькулез, остеопороз, нарушение толерантности к глюкозе, снижение сопротивляемости инфекциям, а также психические отклонения. Дети обычно отстают в росте.

У женщин возможны нарушения менструального цикла. Повышенная продукция андрогенов опухолями надпочечников может приводить у женщин к гирсутизму, височному облысению и другим проявлениям вирилизации.

Диагностика

  • Определение уровня свободного кортизола в моче (СКМ)

  • Супрессивный тест с дексаметазоном

  • Уровни кортизола в сыворотке или в слюне в середине ночи

  • Определение уровня АКТГ плазмы; если он поддается определению – проведение провокационной пробы

Диагноз обычно предполагают на основании характерных симптомов и признаков. Подтверждение диагноза (и выяснение причины), как правило, требует гормональных исследований и применения визуализирующих методов.

Определение уровня свободного кортизола в моче

В некоторых центрах исследование начинают с определения СКМ, оптимального показателя экскреции кортизола (в норме за 24 часа с мочой выделяется от 20 до 100 мкг/24 часа [55,2–276 нмоль/день]). Почти во всех случаях синдрома Кушинга уровень свободного кортизола в моче превышает > 120 мкг/24 часа (> 331 нмоль/24 часа). У многих пациентов с уровнем СКМ между 100 и 150 мкг/24 часа. (276 и 414 нмоль/день) имеется ожирение, депрессия или синдром поликистозных яичников, но не синдром Кушинга.

У пациента с подозрением на синдром Кушинга с сильно повышенным уровнем свободного кортизола в моче (в 4 раза > верхней границы нормы) данный диагноз почти наверняка подтвердится. Два-три нормальных показателя исключают диагноз. Несколько повышенные уровни, как правило требуют дальнейшего иccледования, как и в случае нормальных уровней, если при этом, согласно клиническим данным, высока вероятность заболевания.

Определяют также утренний базальный уровень кортизола в сыворотке крови (например, в 9 часов утра).

Супрессивный тест с дексаметазоном

Альтернативный подход к исследованию заключается в супрессивном тесте с дексаметазоном, при котором назначается 1, 1,5 или 2 мг дексаметазона перорально с 11 до 12 часов вечера, а уровень кортизола в сыворотке крови измеряется на следующий день с 8 до 9 часов утра. У большинства здоровых лиц его уровень составляет < 1,8 мкг/мл (< 50 нмоль/л), тогда как при синдроме Кушинга этот показатель практически всегда выше. Более специфичным и равно чувствительным является тест с приемом 0,5 мг перорально дексаметазона каждые 6 часов в течение 2 дней (низкодозовый тест). Отсутствие снижения уровня кортизола в следствие введения небольших доз дексаметазона, как правило, подтверждает диагноз.

Определение уровня кортизола в ночное время

При неоднозначных результатах теста для определения свободного кортизола в суточной моче и теста на подавление дексаметазона, пациента госпитализируют для определения уровня кортизола в сыворотке ночью, что дает больше оснований для определенного вывода. Можно также собирать пробы слюны для определения кортизола, сохраняя их дома в холодильнике. В норме уровень кортизола в сыворотке в ранние утренние часы (6.00–8.00) колеблется от 5 до 25 мкг/дл (138–690 нмоль/л), а к середине ночи постепенно снижается до < 1,8 мкг/дл (< 50 нмоль/л). При синдроме Кушинга содержание сывороточного кортизола в утренние часы иногда остается нормальным, но отсутствует обычное снижение его продукции в течение суток, так что в середине ночи концентрация кортизола в сыворотке превышает норму и его общая суточная продукция может быть повышена.

Ложная трактовка возможна при обнаружении повышенного уровня кортизола в сыворотке крови у пациентов с врожденно увеличенным содержанием кортикостероид-связывающего глобулина или у получающих эстрогены, но в этих случаях суточные изменения уровня кортизола остаются в пределах нормы.

Определение уровня АКТГ в плазме крови

Для выяснения причины синдрома Кушинга определяют уровень АКТГ. Если он остается неопределимым, как в базальных условиях, так и особенно после введения кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), то это указывает на первичное поражение надпочечников. Высокий уровень АКТГ свидетельствует о гипофизарной причине или эктопическом начале. Если уровень АКТГ поддается определению, то с помощью провокационных проб можно отличить болезнь Кушинга от более редкого эктопического АКТГ-синдрома. В большинстве случаев болезни Кушинга введение большой дозы дексаметазона (2 мг перорально каждые 6 часов в течение 48 часов) снижает утренний (9:00) уровень кортизола > 50%, тогда как при эктопическом АКТГ-синдроме столь значительное снижение наблюдается редко. Наоборот, у большинства пациентов с болезнью Кушинга в ответ на введение человеческого или овечьего КРГ (внутривенно 100 мкг или 1 мкг/кг) уровень АКТГ возрастает на > 50%, а содержание кортизола – на 20%, тогда как при эктопическом АКТГ-синдроме такая реакция наблюдается очень редко (см. таблицу Диагностическое обследование при синдроме Кушинга).

Альтернативный способ выяснения локализации причины повышенного уровня АКТГ (более точный, но и более инвазивный) заключается в катетеризации обеих каменистых вен (по которым идет отток крови от гипофиза) с определением уровня АКТГ в пробах из этих вен, полученных через 5 минут после болюсного введения КРГ в дозе 100 мкг или 1 мкг/кг (человеческого или овечьего). Отношение уровня АКТГ в крови синусов к его уровню в периферической крови > 3 практически исключает диагноз эктопического АКТГ-синдрома; отношение < 3 требует продолжения поисков источника гиперсекреции АКТГ.

Таблица
icon

Диагностическое обследование при синдроме Кушинга

Диагностика

Уровень кортизола в сыворотке крови в 9 ч утра

Уровень кортизола в сыворотке крови или в слюне в середине ночи

Уровень свободного кортизола в моче

Малый дексаметазоновый тест или тест на подавления дексаметазона на протяжении ночи

Высокодозный тест подавления дексаметазона

Исследование уровня кортикотропин-рилизинг-гормона

Уровень АКТГ

Норма

Н

Н

Н*

П

П

Н

Н

Болезнь Кушинга

Н или

НП

П

Н или

Н или

Эктопический АКТГ-синдром

Н или

НП

НП

Плато

↑ или ↑↑

Опухоль надпочечников

Н или

НП

НП

Плато

* Может быть повышен в отсутствие синдрома Кушинга.

АКТГ=адренокортикотропный гормон; Без изменений = нет значительного повышения уровня АКТГ или кортизола; Н = нормальный уровень; Н.П. = нет подавления; П = подавление; ↑↑= значительное увеличение; = увеличение; = снижение.

Визуализация

Если уровень АКТГ и провокационные тесты указывают на гипофизарную причину гиперкортицизма, применяют методы визуализации гипофиза; самые точные результаты дает МРТ с контрастным усилением, но некоторые микроаденомы визуализируются и с помощью КТ. Если же результаты обследования предполагают причину негипофизарного происхождения, используют КТ с высоким разрешением для исследования грудной клетки, области поджелудочной железы и надпочечников, сцинтиграфическое исследование или ПЭТ-сканирование с радиоактивным октреотидом или, желательно, с галлием-68, а иногда и ПЭТ-сканирование с фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ-сканирование). Может потребоваться отбор проб из каменистого синуса для дифференциации гипофизарной продукции АКТГ от эктопической.

У детей с болезнью Кушинга опухоли гипофиза крайне малы и не визуализируются при МРТ. В этой ситуации особенно полезным оказывается забор проб крови из каменистых синусов. У беременных женщин во избежание облучения плода вместо КТ проводят МРТ.

Лечение

  • Диета с большим содержанием белка и прием калийсодержащих препаратов (или калийсберегающих препаратов, таких как спиронолактон)

  • Прием ингибиторов синтеза кортикостероидов, таких как метирапон, митотан или кетоконазол

  • Хирургическая операция или лучевая терапия при гипофизарных, надпочечниковых или эктопических АКГТ-продуцирующих опухолях

  • Иногда назначают аналоги соматостатина, агонисты дофамина или мифепристон

Прежде всего необходимо поддерживать общее состояние больного диетой с большим содержанием белка и достаточным количеством калия. При тяжелых клинических проявлениях возникает необходимость в блокаде секреции кортикостероидов, для чего назначают метирапон (в РФ не зарегистрирован) по 250 мг –1 г перорально 3 раза в день или кетоконазол 400 мг перорально 1 раз в день (максимум 400 мг 3 раза в день). Скорее всего, действие кетоконазола более медленное, а иногда и гепатотоксичное. Парентеральный этомидат (внутривенный анестетик, который также блокирует выработку кортизола) может спасти жизнь пациентам с скоротечно развивающимися симптомами; дается в виде внутривенной инфузии: начальная доза обычно составляет от 1 до 2 мг/час, увеличиваясь по мере необходимости, с частыми оценками уровня кортизола и соответствующей дозы титрования.

АКТГ-продуцирующие опухоли гипофиза подлежат хирургическому удалению или разрушению с помощью лучевой терапии. Если опухоль не визуализируется, но имеются веские причины считать источником избытка АКТГ именно гипофиз, предпринимают попытку тотальной гипофизэктомии, особенно у пожилых пациентов. У более молодых обычно применяют высокоинтенсивное облучение гипофиза с дозой 45 Гр (Грей). Однако у детей облучение гипофиза может снижать секрецию гормона роста и иногда вызывает преждевременное половое созревание. В специализированных центрах с успехом применяют однократное облучение протонным пучком, обеспечивающее поглощение гипофизом 100 Гр, или используют радиохирургию. Реакция на облучение иногда проявляется через несколько лет; у детей эффект наступает быстрее.

Исследования показывают, что легкие случаи сохраняющегося или рецидивирующего заболевания поддаются терапии аналогом соматостатина – пасиреотидом. Тем не менее, гипергликемия является существенной нежелательной побочной реакцией. Иногда также можно использовать агонист дофамина каберголин. Альтернативный подход заключается в применении блокатора рецепторов кортикостероидов мифепристона. Мифепристон увеличивает содержание кортизола в сыворотке, но блокирует эффекты кортикостероидов и может вызвать гипокалиемию.

В случаях, когда радиотерапия противопоказана, а также при отсутствии эффекта операции, облучения или исследования гипофиза (с возможной аденомэктомией) у больных с гиперкортицизмом гипофизарного происхождения производят двустороннюю адреналэктомию. После такой операции необходима пожизненная заместительная терапия кортикостероидами.

Опухоли коры надпочечников удаляют хирургически. Во время и после операции пациенту нужно вводить гидрокортизон, так как неопухолевая ткань коры за время болезни атрофируется и не функционирует. При доброкачественных аденомах можно выполнять лапароскопическую операцию. Многоузловая гиперплазия надпочечников может требовать двусторонней адреналэктомии. Даже при тотальной (предположительно) адреналэктомии у некоторых пациентов возникает функциональный рецидив.

При эктопическом АКТГ-синдроме удаляют негипофизарную опухоль, продуцирующую АКТГ. Тем не менее, в некоторых случаях, опухоль является диссеминированной и не может быть удалена. Тяжелые метаболические нарушения (например, гипокалиемия) требуют применения ингибиторов синтеза кортикостероидов, таких как метирапон в дозах 500 мг перорально 3 раза в день (максимальная общая доза – 6 г/день) или митотан – 0,5 г 1 раз в день (максимально 3-4 г/день). При применении митотана возникает необходимость в приеме больших доз гидрокортизона или дексаметазона. В этих условиях определение продукции кортизола дает ненадежные результаты, и может развиться выраженная гиперхолестеринемия. Кетоконазол (в дозах 400-1200 мг перорально 1 раз в день) также блокирует синтез кортикостероидов, но этот препарат обладает гепатотоксичностью, и его прием может сопровождаться проявлениями аддисоновой болезни. При лечении синдрома эктопического АКТГ также может быть эффективен мифепристон.

Иногда АКТГ-секретирующие опухоли реагируют на длительно действующие аналоги соматостатина, но их применение на протяжении > 2 лет требует тщательного клинического наблюдения за больными, поскольку могут развиться такие осложнения, как гастрит в легкой форме, желчекаменная болезнь, холангит, а также мельабсорбция.

синдром Нельсона

Синдром Нельсона обусловлен разрастанием гипофиза после двусторонней адреналэктомии, что сопровождается повышенной секрецией АКТГ и его предшественников и приводит к выраженной гиперпигментации. Этот синдром развивается почти у () 50% больных, перенесших адреналэктомию. Облучение гипофиза, по-видимому, снижает риск возникновения синдрома.

Хотя облучение может приостановить продолженный рост гипофиза, многим пациенты также показана гипофизэктомия. Показания к гипофизэктомии те же, что и при любой гипофизарной опухоли: увеличение размеров со сдавлением соседних структур (нарушения полей зрения, давление на гипоталамус и другие осложнения).

После гипофизэктомии обычно проводят его облучение (если это не сделано предварительно), особенно при явном наличии опухоли. В отсутствие явной патологии лучевую терапию можно отложить. Если стандартное наружное облучение уже проводилось, используют метод радиохирургии – разовое облучение гипофиза сфокусированным пучком нейтронов (при локализации процесса в достаточном отдалении от зрительных нервов и их перекреста).

Основные положения

  • Основанием для диагноза обычно служит повышенный уровень кортизола в сыворотке или слюне в ночные часы или уровень свободного кортизола в суточной моче, а также результаты супрессивного теста с дексаметазоном, в которых нет подавления кортизола.

  • Гипофизарную причину от негипофизарной отличают по уровню адренокортикотропного гормона (АКТГ).

  • Для обнаружения возможной опухоли используют визуализирующие методы.

  • Опухоли обычно лечат хирургическим путем или лучевой терапией.

  • До радикального лечения можно подавить секрецию кортизола метирапоном или кетоконазолом.

Получите

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ