Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Семейная средиземноморская лихорадка

Авторы:

Apostolos Kontzias

, MD, Stony Brook University School of Medicine

Последнее изменение содержания мар 2020

Семейная средиземноморская лихорадка является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся периодически повторяющимися приступами лихорадки и перитонита, иногда плевритом, поражением кожи, артритом и редко перикардитом. Может развиться амилоидоз почек, иногда приводя к почечной недостаточности. Люди с генетическим происхождением из бассейна Средиземного моря чаще страдают этим заболеванием, чем другие этнические группы. Диагноз в основном клинический, хотя доступно генетическое тестирование. Почти у всех пациентов лечение с профилактическим применением колхицина предотвращает острые приступы, а также развитие амилоидоза. Прогноз при лечении отличный.

Семейная средиземноморская лихорадка (ССР) – заболевание людей, происходящих из бассейна Средиземного моря, преимущественно евреев-сефардов, североафриканских арабов, армян, турков, греков, итальянцев. Тем не менее, заболевание выявляли и у представителей достаточно отдаленных групп (например, евреев амшкенази, кубинцев, японцев), что предостерегает от постановки диагноза исключительно на основе родословной. До 50% больных имеют семейную историю заболевания, как правило, с вовлечением братьев и сестер.

Этиология

Семейная средиземноморская лихорадка вызвана

  • Мутации гена MEFV на коротком плече хромосомы 16

Мутация наследуется в аутосомно-рецессивному типу. Мутации, ассоциированные с ССР (FMF), являются мутациями усиления функции, то есть они придают белку новую или повышенную активность с эффектом дозы гена (т. е. увеличение количества копий аномального гена дает больший эффект). Ген MEFVMEFV в норме кодирует белок (так называемый, пирин), который экспрессируется в циркулирующих нейтрофилах.

PYRIN представляет собой неотъемлемый структурный компонент врожденной иммунной системы и участвует в защитных реакциях от бактериальных токсинов, которые деполимеризуют актин и активируют инфламмасомы. Бактерии, которые производят подобные токсины, включают Clostridium difficile, Burkholderia cenocepacia, а также Vibrio cholerae (1). Предполагается, что пирин притупляет воспалительный ответ, возможно, путем ингибирования хемотаксиса и активации нейтрофилов. Генные мутации приводят к появлению измененных молекул пирина, которые не ингибируют активацию инфламмасом и, следовательно, не могут подавлять незначительные, неизвестные пусковые механизмы воспаления, которые обычно контролируются неповрежденным пирином. Клинические последствия – спонтанные приступы воспаления с преобладанием нейтрофилов в брюшной полости и других местах.

Справочные материалы по этиологии

  • 1. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ: Pyrin inflammasome activation and RhoA signaling in the autoinflammatory diseases FMF and HIDS. Nat Immunol 17(8):914–921, 2016. doi: 10.1038/ni.3457.

Клинические проявления

Начало семейной средиземноморской лихорадки обычно наблюдается в возрасте 5–15 лет, однако заболевание может возникнуть гораздо позже или раньше, даже в младенческом возрасте. Приступы повторяются без какой-либо закономерности. Они обычно длятся 24–72 часа, но могут длится дольше. Частота варьируется от 2 приступов в неделю, до 1 в год (чаще всего один раз каждые 2–6 недель). Тяжесть и частота имеют тенденцию к снижению в период беременности и у больных амилоидозом. Спонтанная ремиссия может длиться годы.

Лихорадка до 40 °С, как правило, сопровождающаяся перитонитом, является одним из основных проявлений. Боли в животе (обычно начинающиеся в одном квадранте и распространяющиеся на весь живот) встречаются примерно у 95% пациентов, и их тяжесть может варьироваться между приступами. Уменьшение кишечных звуков, вздутие живота, спазм и возобновление болезненности могут возникнуть на пике приступа, и их невозможно дифференцировать от перфорации внутренних органов без объективного обследования. Следовательно, некоторые пациенты нуждаются в срочной лапаротомии до установки правильного диагноза. При вовлечении диафрагмы может произойти шинирование груди и боль в одном или обоих плечах.

Другие проявления ССЛ включают острый плеврит (в 30%); артрит (в 25%), как правило, с вовлечением коленных, голеностопных и тазобедренных суставов; рожеподобную сыпь на голенях; а также отек и болезненность мошонки, вызванную воспалением влагалищной оболочки семенника. Перикардит встречается редко. Частота плевральных, синовиальных и кожных проявлений ССЛ варьируется среди различных групп населения, и в США они встречаются реже, чем в других местах.

Несмотря на тяжесть симптомов во время острых приступов, большинство пациентов быстро выздоравливают и пребывают в состоянии ремиссии до следующего приступа.

Осложнения cемейной средиземноморской лихорадки

Наиболее существенным продолжительным осложнением ССЛ является

  • Хроническая почечная недостаточность, вызванная отложением амилоидного белка в почках

Амилоид также может откладываться в желудочно-кишечном тракте, печени, селезенке, сердце, семенниках и щитовидной железе.

ССЛ является причиной бесплодия или спонтанных абортов приблизительно у 1/3 женщин из-за формирования тазовых перитонеальных спаек, препятствующих зачатию. У женщин с семейной средиземноморской лихорадкой примерно 20–30% беременностей заканчиваются гибелью плода.

Диагностика

  • Клиническая оценка

  • Генетическое тестирование

Постановку диагноза семейной средиземноморской лихорадки осуществляют в основном по клиническим данным, но также доступно генетическое тестирование, которое особенно полезно при оценке атипичных случаев. Тем не менее, в настоящее время генетическое тестирование не является безошибочным; у некоторых пациентов с очевидными фенотипическими признаками ССЛ есть только один мутантный ген, а иногда отсутствуют явные мутации в гене MEFV . Приблизительно у 10–20% пациентов, которые отвечают диагностическим критериям для FMF, нет мутаций MEFV, что предполагает наличие эпигенетических факторов и факторов внешней среды, способствующих патогенезу заболевания (1).

Неспецифические признаки включают повышение уровня лейкоцитов с преобладанием нейтрофилов, скорости оседания эритроцитов, С-реактивного белка и фибриногена. Экскреция с мочой > 0,5 г белка за 24 часа предполагает амилоидоз почек.

Дифференциальная диагностика включает острую перемежающуюся порфирию, наследственный ангионевротический отек с приступами боли в животе, рецидивирующий панкреатит и другие наследственные рецидивирующующие лихорадки.

Справочные материалы по диагностике

  • 1. Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569.

Лечение

  • Колхицин (в РФ не зарегистрирован)

  • Иногда канакинумаб, анакинра или рилонацепт

Профилактический прием колхицина по 0,6 мг перорально 2 раза в день (некоторым пациентам требуется 4-кратный прием в день; другим однократный) обеспечивает полную ремиссию или значительное улучшение у порядка 85% больных. Если приступы или субклиническое воспаление сохраняется, доза колхицина должна быть увеличена. Пациентам с нечастыми приступами, имеющими постепенное начало, колхицин можно не давать до появления начальных симптомов и начать принимать его с 0,6 мг перорально каждый 1 час в течение 4 часов, затем каждые 2 часа в течение 4 часов, затем каждые 12 часов в течение 48 часов. Начало терапии колхицином на пике приступа вряд ли будет действенным. Детям часто требуется назначение взрослой дозы для эффективной профилактики. Широкое применение колхицина для профилактики привело к резкому снижению заболеваемости амилоидозом и последующему развитию почечной недостаточности.

Колхицин не повышает риск бесплодия и выкидышей у пострадавших женщин; при приеме во время беременности колхицин не увеличивает риск тератогенных изменений. Отсутствие реакции на колхицин часто является причиной плохого соблюдения режима терапии, однако также была отмечена корреляция между плохим ответом и сниженной концентрацией колхицина в циркулирующих моноцитах.

У пациентов с отсутствием ответа на лечение применяют альтернативную терапию препаратами подкожно: анакинра по 100 мг 1 раз в день, рилонацепт по 2,2 мг/кг еженедельно или канакинумаб по 150 мг каждые 4 недели (1, 2).

Опиаты иногда необходимы для облегчения боли, но их следует использовать осмотрительно, чтобы избежать привыкания.

Справочные материалы по лечению

  • 1. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al: EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 75(4):644–651, 2016. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690.

  • 2. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al: Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med 378(20):1908–1919, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1706314.

Основные положения

  • Семейная средиземноморская лихорадка вызвана аутосомно-рецессивной мутацией в белке, который помогает модулировать воспалительную реакцию в нейтрофилах.

  • Чаще всего (но не исключительно) страдают люди с генетическим происхождением из бассейна Средиземного моря.

  • Пациенты имеют краткие эпизоды лихорадки, боли в животе, а иногда и другие симптомы, такие как плеврит, артрит и сыпь.

  • Амилоидоз почек, иногда вызывает почечную недостаточность, является наиболее частым осложнением, но профилактический прием колхицина обеспечивает защиту от амилоидоза.

  • Диагноз ставится на основе клинических проявлений, но для атипичных случаев делают генетическое тестирование.

  • Ежедневный прием колхицина – это значительная защита против атак у большинства пациентов, но некоторые нуждаются в иммуномодуляторах, таких как анакинра, рилонацепт или канакинумаб.

Получите

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ