(См. также Обзор иммунодефицитных нарушений (Overview of Immunodeficiency Disorders) Обзор иммунодефицитных состояний (Overview of Immunodeficiency Disorders) Иммунодефицитные состояния связаны или предрасполагают пациентов к осложнениям различного рода, в том числе к инфекциям, аутоиммунным нарушениям, лимфомам и другим онкозаболеваниям. Первичные... Прочитайте дополнительные сведения , а также Подходы к лечению пациентов с нарушением иммунодефицита (Approach to the Patient With an Immunodeficiency Disorder) Обследование пациентов с признаками иммунодефицита Иммунодефициты обычно проявляются рецидивирующими инфекционными процессами. Однако причины при рецидивирующих инфекциях чаще всего отличаются от таковых при иммунодефиците (например, неадекватное... Прочитайте дополнительные сведения ).
Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) представляет собой первичное иммунодефицитное нарушение Первичные иммунодефициты Иммунодефицитные состояния связаны или предрасполагают пациентов к осложнениям различного рода, в том числе к инфекциям, аутоиммунным нарушениям, лимфомам и другим онкозаболеваниям. Первичные... Прочитайте дополнительные сведения , которое включает в себя комбинированные нарушения гуморального и клеточного иммунитетов Комбинированный гуморальный и клеточный иммунодефицит Иммунодефицитные состояния связаны или предрасполагают пациентов к осложнениям различного рода, в том числе к инфекциям, аутоиммунным нарушениям, лимфомам и другим онкозаболеваниям. Первичные... Прочитайте дополнительные сведения . Он вызван мутациями одного из многих различных генов (например, для аутосомно-рецессивных форм, янус-киназы 3 (Janus kinase 3) [JAK3], протеинтирозинфосфатазы, рецепторов С-типа (protein tyrosine phosphatase, receptor type, C) [PTPRC или CD45], активирующих рекомбинацию генов 1 (recombination activating genes 1) [RAG1] и 2 [RAG2]). Существуют различные формы ТКИД, являющиеся аутосомно-рецессивными дефектами, поэтому для того, чтобы у младенцев наблюдались проявления ТКИД, один и тот же ген должен иметь мутации на обеих хромосомах.
Существует 4 различных фенотипа аномальных лимфоцитов:
В+NK-
В-NK+
В-NK-
В+NK+
При большинстве форм ТКИД Т-лимфоциты отсутствуют (Т-); количество В-клеток и/или естественных клеток-киллеров (НК) может быть низким или отсутствовать (В-; НК-) или высоким или нормальным (В)+; НК+), в зависимости от формы ТКИД. Но даже если уровень В-лимфоцитов нормальный, то из-за отсутствия Т-лимфоцитов они не могут нормально функционировать. Функция естественных клеток-киллеров обычно ухудшается.
Наиболее часто встречается сцепленный с X- хромосомой тип наследования ТКИД. При этой форме повреждается gamma-цепь, общая субъединица рецепторов интерлейкина (ИЛ)-2 (данная цепь является компонентом по крайней мере 6 цитокиновых рецепторов) и это наиболее тяжелая форма; фенотип этой формы Т-, В+, НК-. Это происходит по причине мутаций гена гамма рецептора IL-2 (IL-2RG).
Две наиболее распространенные формы являются результатом недостаточности аденозиндезаминазы (АДА), что ведет к апоптозу предшественников В-, Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров; фенотип этой формы Т-, В-, NK-.
Еще одна часто встречающаяся форма возникает вследствие недостаточности альфа -цепи в рецепторе ИЛ-7; фенотип Т- В+ NК+.
Мутации гена 1-2, активирующего рекомбинацию (RAG1 или RAG2) представляют собой фенотип T-B-NK + SCID.
Синдром Оменна является еще одним фенотипом T-B-NK + SCID. Он, как правило, является результатом дефекта аллели RAG и, следовательно, его обычно относят к атипичным ТКИД. Это аутосомно-рецессивная форма тяжёлого комбинированного иммунодефицита (SCID). Часто уровни IgA, IgG и IgM низкие при повышенном IgE и эозинофилии. Эти пациенты, обычно, имеют различную степень лимфопении с низким количеством Т- и В-клеток, а также воспаление и лимфаденопатию.
ТКИД с дефицитом белка Artemis является редким типом заболевания, который встречается в основном у детей народностей Апачи или Навахо. Это происходит в результате мутации в DCLRE1C.
Симптомы и признаки ТКИД
У большинства детей с ТКИД к 6 месяцам развиваются системный кандидоз Кандидоз Кандидоз – инфекция, вызываемая видом Candida (чаще всего C. albicans), проявляющаяся поражениями кожно-слизистой ткани, фунгемией и иногда очаговой инфекцией с вовлечением в процесс... Прочитайте дополнительные сведения , персистирующие вирусные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii Pneumocystis jiroveciiПневмония, обусловленная Пневмоциста Каринии Pneumocystis jirovecii – частая причина пневмонии у пациентов с иммунодефицитом, особенно у инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и получающих системные кортикостероиды... Прочитайте дополнительные сведения и диарея, приводящие к задержке развития. У многих после введения материнских лимфоцитов или гемотрансфузии развивается болезнь «трасплантат против хозяина». Другие пациенты доживают до 6–12 месяцев. У пациентов с синдромом Оменна, может возникнуть эксфолиативный дерматит, эритродермия, десквамация, алопеция, хроническая диарея, задержка в развитии, лимфаденопатия, эозинофилия, гепатоспленомегалия и повышение уровня IgE в сыворотке крови. Недостаточность АДА может привести к аномалиям костей. При всех формах тимус чрезвычайно мал, а лимфоидная ткань уменьшена или отсутствует.
Без ранней диагностики и правильного лечения все формы ТКИД заканчиваются смертью в младенческом возрасте.
Диагностика ТКИД
Профилактический неонатальный скрининг с использованием теста Т-рецепторных эксцизионных колец (TREC) Дополнительное обследование Иммунодефициты обычно проявляются рецидивирующими инфекционными процессами. Однако причины при рецидивирующих инфекциях чаще всего отличаются от таковых при иммунодефиците (например, неадекватное... Прочитайте дополнительные сведения
Наличие персистирующих инфекций
Уровень лейкоцитов в крови
Тесты на пролиферацию лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогеном
Скрининг всех новорожденных с использованием теста TREC часто рекомендуется и рутинно проводится во многих штатах США.
Наличие тяжелого комбинированного иммунодефицита предполагается у младенцев, имеющих в анамнезе персистирующие инфекции или другие характерные проявления. Проводится общий и дифференцированный анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, измеряются уровни иммуноглобулина. Определяется пролиферация лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогенами и функция антител.
Диагноз ставится на основании наличия:
Лимфопении
Низкого количества или отсутствия Т-лимфоцитов
Отсутствия пролиферативного ответа имфоцитов в ответ на митогены
Возможно приведение других исследований с целью определения типа ТКИД; в том числе, проточной цитометрии для определения количества T-, B-клеток и естественных клеток-киллеров. Измеряются уровни АДА и пурин нуклеозид фосорилазы в эритроцитах и лейкоцитах, а также в фибробластах. Могут быть проведены исследования инактивации Х-хромосомы с целью определения, является ли ТКИД сцепленным с Х-хромосомой.
Для определения тяжести и прогноза заболевания, врачи часто проводят исследования пациентов на наличие общих мутаций, характерных для ТКИД (таких, как IL-2RG, RAG1 и RAG2, JAK3, Artemis [DCLRE1C]).
Генетическое тестирование родственников не рекомендуется.
Лечение ТКИД
Обратная изоляция
Поддерживающее лечение, включающее заместительную терапию иммуноглобулинами, антибиотики и противогрибковые препараты
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Заместительная ферментная терапия при дефиците аденозин дезаминазы (AДA)
Генная терапия ТКИД с дефицитом AДA
Больные с тяжелой формой комбинированного иммунодефицита должны быть изолированы.
Заместительная терапия с применением иммуноглобулина Заместительная терапия недостающими иммунными компонентами Иммунодефициты обычно проявляются рецидивирующими инфекционными процессами. Однако причины при рецидивирующих инфекциях чаще всего отличаются от таковых при иммунодефиците (например, неадекватное... Прочитайте дополнительные сведения , назначение антибиотиков (в том числе для профилактики P. jirovecii) и противогрибковых препаратов могут помочь предотвратить инфекции, но не являются терапевтическими методами.
90–100% пациентов с ТКИД и его формами трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) – быстроразвивающаяся технология, которая потенциально может позволить добиться излечения при злокачественных заболеваниях крови ( лейкемиях... Прочитайте дополнительные сведения от HLA-идентичного, подобранного по смешанной лейкоцитарной культуре сибса, восстанавливает иммунитет. Если невозможно подобрать HLA-идентичный сибс, используется гаплоидентичные гемопоэтические стволовые клетки одного из родителей с тщательно отмытыми Т-лимфоцитами. Если ТКИД диагностируется в возрасте 3 месяцев, выживаемость после трансплантации с любым типом гемопоэтических стволовых клеток составляет 96%. Предимплантационная химиотерапия не обязательна, т.к. у реципиента отсутствуют Т-лимфоциты, и поэтому невозможно развитие реакции отторжения трансплантата.
Пациентам с АДА-недостаточностью, которым не показана трансплантация стволовых клеток, вводят полиэтиленгликоль- модифицированный бычий АДА, один или два раза в неделю.
При ТКИД с дефицитом AДA было успешным применение генотерапии; о последующих случаях возникновения лейкозов или лимфом не сообщалось. В одной из публикаций были показаны очень благоприятные результаты генной терапии при 50 АДА-ТКИД (1 Справочные материалы по лечению Тяжелый комбинированный иммунодефицит характеризуется низким содержанием или отсутствием Т-лимфоцитов и низким, высоким или нормальным количеством В-лимфоцитов и натуральных клеток-киллеров... Прочитайте дополнительные сведения ). Генная терапия также успешна при Х-сцепленной форме ТКИД, но она может вызвать Т-клеточную лейкемию, что ограничивает использование этого метода. В настоящее время изучается генная терапия других форм ТКИД, в том числе открыт набор в клинические испытания для АДА-ТКИД и Х-сцепленного ТКИД. Небольшое недавнее исследование показало благоприятные результаты генной терапии при Artemis-дефицитном ТКИД (2 Справочные материалы по лечению Тяжелый комбинированный иммунодефицит характеризуется низким содержанием или отсутствием Т-лимфоцитов и низким, высоким или нормальным количеством В-лимфоцитов и натуральных клеток-киллеров... Прочитайте дополнительные сведения ).
Справочные материалы по лечению
1. Kohn DB, Booth C, Shaw KL, et al: Autologous ex vivo lentiviral gene therapy for adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med 384(21):2002–2013, 2021. doi:10.1056/NEJMoa2027675
2. Cowan MJ, Yu J, Facchino J, et al: Lentiviral gene therapy for Artemis-deficient SCID. N Engl J Med 387(25):2344–2355, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2206575
Основные положения
Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) подозревают в случаях, если у детей развиваются рецидивирующие инфекции, реакция «трансплантат против хозяина» или эксфолиативный дерматит.
Подтверждение диагноза осуществляется при наличии у пациента лимфопении, низком количестве Т-лимфоцитов и отсутствии пролиферации лимфоцитов в ответ на митогены.
Для идентификации типа ТКИД проводят определение количества T-, B-клеток и естественных клеток-киллеров.
В профилактических целях назначают иммунный глобулин и противомикробные препараты.
Трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток проводят как можно раньше.
Если для пациентов с ТКИД с дефицитом AДA не применялась трансплантация костного мозга, используют замену AДA, а в некоторых случаях генную терапию.