Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД)

Авторы:

James Fernandez

, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University

Последнее изменение содержания дек 2019

Тяжелый комбинированный иммунодефицит характеризуется низким содержанием или отсутствием Т-лимфоцитов и низким, высоким или нормальным количеством В-лимфоцитов и натуральных клеток-киллеров. У большинства младенцев развиваются оппортунистические инфекции в течение 1–3 месяцев жизни. При постановке диагноза важна лимфопения, отсутствие или очень низкое количество Т-лимфоцитов, нарушение пролиферации лимфоци­тов при воздействии митогена. Пациенты должны находиться в защи­щенной среде; единственный способ лечения – трансплантация гемопоэтических стволо­вых клеток.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) представляет собой первичное иммунодефицитное нарушение, которое включает в себя комбинированные нарушения гуморального и клеточного иммунитетов. Он вызван мутациями одного из многих различных генов (например, для аутосомно-рецессивных форм, янус-киназы 3 (Janus kinase 3) [JAK3], протеинтирозинфосфатазы, рецепторов С-типа (protein tyrosine phosphatase, receptor type, C) [PTPRC или CD45], активирующих рекомбинацию генов 1 (recombination activating genes 1) [RAG1] и 2 [RAG2]). Существуют различные формы ТКИД, являющиеся аутосомно-рецессивными дефектами, поэтому для того, чтобы у младенцев наблюдались проявления ТКИД, один и тот же ген должен иметь мутации на обеих хромосомах.

Существует 4 различных фенотипа аномальных лимфоцитов:

  • В+NK-

  • В-NK+

  • В-NK-

  • В+NK+

При большинстве форм ТКИД Т-лимфоциты отсутствуют (Т-); количество В-клеток и/или естественных клеток-киллеров (НК) может быть низким или отсутствовать (В-; НК-) или высоким или нормальным (В)+; НК+), в зависимости от формы ТКИД. Но даже если уровень В-лимфоцитов нормальный, то из-за отсутствия Т-лимфоцитов они не могут нормально функционировать. Функция естественных клеток-киллеров обычно ухудшается.

Наиболее часто встречается сцепленный с X- хромосомой тип наследования ТКИД. При этой форме повреждается gamma-цепь, общая субъединица рецепторов интерлейкина (ИЛ)-2 (данная цепь является компонентом по крайней мере 6 цитокиновых рецепторов) и это наиболее тяжелая форма; фенотип этой формы Т-, В+, НК-. Это происходит по причине мутаций гена гамма рецептора IL-2 (IL-2RG).

Две наиболее распространенные формы являются результатом недостаточности аденозиндезаминазы (АДА), что ведет к апоптозу предшественников В-, Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров; фенотип этой формы Т-, В-, NK-.

Еще одна часто встречающаяся форма возникает вследствие недостаточности альфа -цепи в рецепторе ИЛ-7; фенотип Т- В++.

Мутации гена 1-2, активирующего рекомбинацию (RAG1 или RAG2) представляют собой фенотип T-B-NK + SCID.

Синдром Оменна является еще одним фенотипом T-B-NK + SCID. Он, как правило, является результатом дефекта аллели RAG и, следовательно, его обычно относят к атипичным ТКИД. Это аутосомно-рецессивная форма тяжёлого комбинированного иммунодефицита (SCID). Часто уровни IgA, IgG и IgM низкие при повышенном IgE и эозинофилии. Эти пациенты, обычно, имеют различную степень лимфопении с низким количеством Т- и В-клеток, а также воспаление и лимфаденопатию.

Клинические проявления

У большинства детей с ТКИД к 6 месяцам развиваются кандидоз, персистирующие вирусные инфекции, вызванные Pneumocystis jirovecii пневмония, диарея, приводящие к нарушению развития. У многих после введения материнских лимфоцитов или гемотрансфузии развивается болезнь «трасплантат против хозяина». Другие пациенты доживают до 6–12 месяцев. У пациентов с синдромом Оменна, может возникнуть эксфолиативный дерматит, эритродермия, десквамация, алопеция, хроническая диарея, задержка в развитии, лимфаденопатия, эозинофилия, гепатоспленомегалия и повышение уровня IgE в сыворотке крови. Недостаточность АДА может привести к аномалиям костей. При всех формах тимус чрезвычайно мал, а лимфоидная ткань уменьшена или отсутствует.

Без ранней диагностики и правильного лечения все формы ТКИД заканчиваются смертью в младенческом возрасте.

Диагностика

  • Профилактический неонатальный скрининг с использованием теста Т-рецепторных эксцизионных колец (TREC)

  • Наличие персистирующих инфекций

  • Уровень лейкоцитов в крови

  • Тесты на пролиферацию лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогеном

Скрининг всех новорожденных с использованием теста TREC часто рекомендуется и рутинно проводится во многих штатах США.

Наличие тяжелого комбинированного иммунодефицита предполагается у младенцев, имеющих в анамнезе персистирующие инфекции или другие характерные проявления. Проводится общий и дифференцированный анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, измеряются уровни иммуноглобулина. Определяется пролиферация лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогенами и функция антител.

Диагноз ставится на основании наличия:

  • Лимфопении

  • Низкого количества или отсутствия Т-лимфоцитов

  • Отсутствия пролиферации лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогеном

Возможно приведение других исследований с целью определения типа ТКИД; в том числе, проточной цитометрии для определения количества T-, B-клеток и естественных клеток-киллеров. Измеряются уровни АДА и пурин нуклеозид фосорилазы в эритроцитах и лейкоцитах, а также в фибробластах. Могут быть проведены исследования инактивации Х-хромосомы с целью определения, является ли ТКИД сцепленным с Х-хромосомой. Для определения тяжести и прогноза заболевания, врачи часто проводят исследования пациентов на наличие общих мутаций, характерных для ТКИД (таких, как IL-2RG, RAG1 и RAG2, JAK3, Artemis [DCLRE1C]).

Генетическое исследование родственников не рекомендуется, за исключением родственных доноров, родившихся после постановки диагноза.

Лечение

  • Обратная изоляция

  • Поддерживающее лечение, включающее заместительную терапию иммуноглобулинами, антибиотики и противогрибковые препараты

  • Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

  • Заместительная ферментная терапия при дефиците аденозин дезаминазы (AДA)

  • Генная терапия ТКИД с дефицитом AДA

Больные с тяжелой формой комбинированного иммунодефицита должны быть изолированы.

Заместительная терапия с применением иммуноглобулина, назначение антибиотиков (в том числе для профилактики P. jirovecii) и противогрибковых препаратов могут помочь предотвратить инфекции, но не являются терапевтическими методами.

90–100% пациентов с ТКИД и его формами трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от HLA-идентичного, подобранного по смешанной лейкоцитарной культуре сибса, восстанавливает иммунитет. Если невозможно подобрать HLA-идентичный сибс, используется гаплоидентичные гемопоэтические стволовые клетки одного из родителей с тщательно отмытыми Т-лимфоцитами. Если ТКИД диагностируется в возрасте 3 месяцев, выживаемость после трансплантации с любым типом гемопоэтических стволовых клеток составляет 96%. Предимплантационная химиотерапия не обязательна, т. к. у реципиента отсутствуют Т-лимфоциты, и поэтому невозможно развитие реакции отторжения трансплантата.

Пациентам с АДА-недостаточностью, которым не показана трансплантация костного мозга, вводят полиэтиленгликоль – модифицированный бычий АДА, один или два раза в неделю.

При ТКИД с дефицитом AДA было успешным применение генотерапии; о последующих случаях возникновения лейкозов или лимфом не сообщалось. Генная терапия также успешна при Х-сцепленной форме ТКИД, но она может вызвать Т-кпеточную лейкемию, что ограничивает использование этого метода. Применение генной терапии для других форм ТКИД находится на стадии исследования.

Основные положения

  • Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) подозревают в случаях, если у детей развиваются рецидивирующие инфекции, реакция «трансплантат против хозяина» или эксфолиативный дерматит.

  • Подтверждение диагноза осуществляется при наличии у пациента лимфопении, низком количестве Т-лимфоцитов и отсутствии пролиферации лимфоци­тов в ответ на митогены.

  • Для идентификации типа ТКИД проводят определение количества T-, B-клеток и естественных клеток-киллеров.

  • В профилактических целях назначают иммунный глобулин и противомикробные препараты.

  • Трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток проводят как можно раньше.

  • Если для пациентов с ТКИД с дефицитом AДA не применялась трансплантация костного мозга, используют замену AДA, а в некоторых случаях генную терапию.

Получите

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ