Hemoglobsinúria paroxística noturna (HPN)

A hemoglobinúria paroxística noturna é um distúrbio clonal causado por uma mutação adquirida no gene PIGA nas células-tronco hematopoiéticas. O gene PIGA, localizado no cromossomo X, codifica uma proteína que é parte integral da formação da âncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI) de proteínas de membrana. Mutações no PIGA resultam na perda de todas as proteínas ancoradas no GPI, como a CD55 e CD59, uma importante proteína reguladora do complemento, na superfície dos eritrócitos. Como consequência, as células ficam suscetíveis à ativação pelo complemento, levando à hemólise intravascular contínua.

Podem ocorrer tromboses arteriais e venosas, sendo comum a trombose em locais incomuns, como veias portais e seios venosos cerebrais. A trombose é resultado do aumento da ativação do complemento.

A perda urinária prolongada de hemoglobina pode resultar em deficiência de ferro.

A hemoglobinúria paroxística noturna está associada à disfunção da medula óssea, provavelmente por causa do ataque imunológico contra as células-tronco hematopoiéticas, geralmente levando à leucopenia e trombocitopenia. Aproximadamente 50% dos pacientes com anemia aplásica adquiridas, uma doença autoimune de insuficiência da medula óssea, tem um clone de HPN detectável (1).

As crises costumam ser precipitadas por um "gatilho” como infecção, transfusão, vacinação ou menstruação. Pode haver dor abdominal, torácica e lombar e sintomas de anemia grave.

As manifestações da trombose vascular dependem do vaso afetado e podem causar sintomas como dor abdominal ou cefaleia, além de edema nas pernas ou braços.

• Citometria de fluxo

Suspeitar de hemoglobinúria paroxística noturna em pacientes com sintomas típicos de anemia (p. ex., palidez, fadiga, tontura) ou anemia normocítica inexplicada com hemólise intravascular, especialmente se ocorrer leucopenia ou trombocitopenia e/ou eventos trombóticos.

O diagnóstico de HPN é feito por citometria de fluxo, que é utilizada para determinar a ausência de proteínas específicas da superfície celular dos eritrócitos ou leucócitos (CD59, CD55 e proaerolisina marcada com fluoresceína [FLAER] nos leucócitos) no sangue periférico. A citometria de fluxo é altamente sensível e específica.

Se o exame da medula óssea não for necessário, mas tiver sido realizado para excluir outras doenças, geralmente revelará hipoplasia eritroide.

A hemoglobinúria grave é comum durante as crises e a urina conterá constantemente hemossiderina.

Aproximadamente um terço dos pacientes com clones da HPN têm HPN clássica com características de hemólise e risco trombótico (1). Os clones da HPN são comumente encontrados em pacientes com insuficiência da medula óssea (anemia aplásica adquirida) que não têm sintomas relacionados à HPN. Em geral, esses pacientes têm clones subclínicos da HPN menores (< 30%), e não se beneficiam dos inibidores de complemento; em vez disso, a terapia definitiva é direcionada para a anemia aplásica. Contudo, a HPN clássica pode evoluir a partir da anemia aplásica, e os pacientes com anemia aplásica devem ser examinados anualmente quanto à presença de um clone da HPN. Por outro lado, pacientes com HPN clássica podem apresentar insuficiência progressiva da medula óssea e, em última análise, exigir tratamento para anemia aplásica com imunossupressão ou transplante de medula óssea.

• Inibidores do complemento

• Medidas de suporte

Os pacientes com clones pequenos (isto é, < 30% por citometria de fluxo) e praticamente assintomáticos não costumam precisar de tratamento. As indicações de tratamento incluem:

• Anemia sintomática ou necessidade de transfusão

• Trombose

A inibição do complemento reduz a necessidade de hemotransfusão, risco de tromboembolismo, sinais e sintomas da doença e melhora a qualidade de vida.

Os anticorpos monoclonais que se ligam a C5 e agem como inibidores terminais de complemento (p. ex., eculizumabe, ravulizumabe) são frequentemente utilizados. Em um ensaio clínico, o eculizumabe reduziu a hemólise intravascular e foi a terapia eficaz para a HPN (1). Achados semelhantes são relatados para o produto de meia-vida mais longa, o ravulizumabe, que é mais comumente utilizado devido à menor frequência de infusões e a um melhor perfil farmacocinético (2).

Os inibidores proximais de complemento pegcetacoplan (inibidor de C3, administrado por infusão subcutânea) e iptacopan (inibidor do fator B oral, administrado por via oral) bloqueiam a hemólise pela via alternativa. Os inibidores proximais de complemento têm o potencial de bloquear tanto a hemólise intravascular como a extravascular, o que ocorre como consequência da inibição de C5 (3, 4). O danicopan, um inibidor oral do fator D, em combinação com um inibidor de C5, está disponível como terapia de dupla inibição do complemento para pacientes com hemólise extravascular sintomática em uso isolado de inibidores de C5 (5). A inibição do complemento tanto terminal como proximal aumenta o risco de infecção por Neisseria meningitidis, assim os pacientes devem receber a vacina meningocócica pelo menos 14 dias antes do início da terapia ou começar tratamento antibiótico profilático (6).

Se a inibição do complemento não estiver disponível, os glicocorticoides podem aumentar a hemoglobina e reduzir a hemólise em alguns pacientes, mas faltam evidências comprobatórias e, de forma geral, têm um papel limitado no manejo da HPN. Por causa dos efeitos adversos do uso por longo prazo, deve-se evitar glicocorticoides para o tratamento de longo prazo. A inibição do complemento não trata a insuficiência concomitante da medula óssea.

As medidas de suporte incluem suplementação oral de ferro e folato e, às vezes, transfusões.

Em geral, as transfusões são reservadas às crises ou anemia sintomática. A trombose aguda é tratada com anticoagulantes, mas, uma vez iniciada a terapia com inibidor do complemento, o tratamento anticoagulante pode não ser necessário a longo prazo (7, 8).