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Doença de Von Willebrand

Por

David J. Kuter

, MD, DPhil, Harvard Medical School

Última modificação do conteúdo fev 2019
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A doença de von Willebrand (DVW) é uma deficiência hereditária do fator de von Willebrand (FVW), que causa disfunção plaquetária. A tendência ao sangramento geralmente é discreta. Exames de triagem mostram uma contagem plaquetária normal e, possivelmente, PTT ligeiramente prolongado. O diagnóstico baseia-se em níveis baixos do antígeno do fator de von Willebrand e na atividade do fator de von Willebrand (atividade do cofator de ristocetina). O tratamento envolve o controle do sangramento com terapia de reposição (concentrado intermediário do grau de pureza do fator VIII inativados para vírus) ou desmopressina.

O fator de von Willebrand é sintetizado e secretado pelo endotélio vascular para formar parte da matriz perivascular. O fator de von Willebrand promove a fase de adesão plaquetária da hemostasia por meio da ligação com um receptor na superfície da membrana das plaquetas (glicoproteína Ib/IX), ligando assim as plaquetas à parede do vaso. O FVW também é necessário para manter os níveis normais do fator VIII plasmático. Os níveis do FVW podem aumentar temporariamente em resposta a estresse, exercício, gestação, inflamação ou infecção.

A doença de von Willebrand é classificada em 3 tipos:

  • Tipo 1: deficiência quantitativa do FVW, que é a forma mais comum e é uma doença autossômica dominante

  • Tipo 2: deficiência qualitativa na síntese do FVW que pode resultar de várias anomalias genéticas, sendo um distúrbio autossômico dominante

  • Tipo 3: distúrbio autossômico recessivo raro no qual homozigotos não têm FVW detectável

Embora a DVW, como a hemofilia A, seja uma doença hereditária que pode causar deficiência do fator VIII, a deficiência do fator VIII na DCW costuma ser apenas moderada.

Sinais e sintomas

As manifestações hemorrágicas são leves a moderadas na DVW e incluem facilidade de apresentar hematomas, sangramento de mucosa, sangramento por pequenos cortes cutâneos que podem parar e recomeçar ao longo de horas, às vezes aumento do volume menstrual e sangramento anormal após procedimentos cirúrgicos (p. ex., extração de dentes, tonsilectomia). Plaquetas que funcionam suficientemente bem de modo que raramente ocorre petéquias e púrpura.

Diagnóstico

  • Antígeno do FVW plasmático total

  • Teste de função do FVW

  • Nível sérico do fator VIII

  • TTP

Suspeitar da doença de Von Willebrand para os pacientes com sangramento inexplicado, particularmente aqueles com história familiar de diátese hemorrágica semelhante. O coagulograma revela uma contagem plaquetária normal, INR normal e, às vezes, PTT ligeiramente prolongado. O tempo de sangramento não é confiável e não é mais realizado.

O diagnóstico exige medir o antígeno plasmático total do FVW, a função do FVW como determinada pela capacidade do plasma de dar suporte à aglutinação de plaquetas normais pela ristocetina (atividade de cofator de ristocetina) e o nível do fator VIII plasmático. Estímulos (como gestação e inflamação) que aumentam temporariamente os níveis do FVW podem produzir resultados falso-negativos na DVW leve; os exames podem ter de ser repetidos.

Na forma tipo 1 da DVW, os resultados são concordantes; i. e., o antígeno do FVW, a função do FVW e o nível do fator VIII plasmático estão igualmente deprimidos. O grau de depressão varia de aproximadamente 15 a 60% do normal e determina a gravidade da anomalia de sangramento de um paciente. Os níveis de antígeno do FVW também podem estar tão baixos quanto 40% do normal em pessoas saudáveis com sangue tipo O.

Suspeitar das variantes do tipo 2 se os resultados dos exames forem discordantes, ou seja, o antígeno do fator de von Willebrand estiver mais alto do que o esperado para o grau de alteração da atividade do cofator ristocetina. Antígeno do fator de von Willebrand é mais alto do que o esperado porque o defeito do fator de von Willebrand de tipo 2 é qualitativo (perda dos multímeros do fator de von Willebrand de alto peso molecular), não quantitativo. O diagnóstico é confirmado demonstrando uma menor concentração de grandes multímeros FVW na eletroforese em gel de agarose. Quatro diferentes variantes do tipo 2 são reconhecidas, distinguidas por diferentes anomalias funcionais da molécula do FVW.

Em pacientes com DVW do tipo 3, o FVW não é detectável e há uma deficiência acentuada do fator VIII.

Tratamento

  • Desmopressina

  • Reposição do FVW quando necessário

Pacientes com doença de von Willebrand só devem ser tratados se houver sangramento ativo ou se forem submetidos a algum procedimento invasivo (p. ex., cirurgia ou extração dentária).

Para pacientes com o tipo 1 e algumas variantes da DVW do tipo 2, administra-se desmopressina, um análogo da vasopressina (hormônio antidiurético) que estimula a liberação do fator de von Willebrand no plasma e pode aumentar os níveis do fator VIII. A desmopressina é ineficaz em outras variantes do tipo 2 e no tipo 3 da DVW, e no tipo 2A pode exacerbar a trombocitopenia.

Para garantir uma resposta adequada ao fármaco, os médicos dão aos pacientes uma dose de teste e medem a resposta do antígeno do FVW. Desmopressina 0,3 mcg/kg, administrada em 50 mL de solução salina a 0,9% IV durante 15 a 30 minutos pode permitir que os pacientes sejam submetidos a procedimentos menores (p. ex., extrações de dentes, cirurgia menor) sem a necessidade de terapia de reposição. Se um produto de substituição for necessário, a desmopressina pode reduzir a dose exigida.

Uma dose de desmopressina é eficaz durante cerca de 4 a 6 horas. São necessárias cerca de 48 horas para que novos depósitos de FVW se acumulem, permitindo que uma 2ª injeção de desmopressina seja tão eficaz quanto a inicial. Para muitos pacientes, a desmopressina intranasal pode ser tão eficaz quanto o tratamento IV e costuma ser útil para prevenir sangramento durante procedimentos cirúrgicos menores.

Para pacientes com variantes da DVW tipo 2, não responsivos a DDAVP, aqueles com DVW tipo 3 ou pacientes com DVW tipo 1 submetidos a procedimentos invasivos extensos, o tratamento envolve a substituição do FVW por infusão de concentrados VIII intermediados por pureza, que contêm componentes do FVW. Esses concentrados são inativados para vírus e, portanto, não transmitem infecção por HIV ou hepatite. Como não causam infecções transmitidas por transfusão, esses concentrados são preferidos ao crioprecipitado utilizado anteriormente. Concentrados de alta pureza do fator VIII são preparados por cromatografia de imunoafinidade e não contêm nenhum FVW e não devem ser usados.

Para mulheres com sangramento menstrual intenso devido à doença de von Willebrand, um breve período de tratamento com ácido tranexâmico oral ou desmopressina intranasal pode diminuir o sangramento.

Pontos-chave

  • Os pacientes têm facilidade de apresentar hematomas e púrpuras, geralmente de mucosa e raramente sangramento articular.

  • Testes de triagem revelam uma contagem plaquetária normal, INR normal e, às vezes, PTT ligeiramente prolongado.

  • Os exames confirmatórios incluem antígeno total do fator de von Willebrand plasmático, função do FVW (ensaio do cofator de ristocetina do FVW) e nível do fator VIII plasmático.

  • O tratamento, com desmopressina ou às vezes concentrado de pureza intermediária do fator VIII, é administrado em caso de sangramento ativo e antes de algum procedimento invasivo.

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