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Antraz

Por

Larry M. Bush

, MD, FACP, Charles E. Schmidt College of Medicine, Florida Atlantic University;


Maria T. Perez

, MD, Wellington Regional Medical Center, West Palm Beach

Última modificação do conteúdo jul 2019
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Antraz é causado por Bacillus anthracis, que são organismos anaeróbios facultativos, encapsulados e produtores de toxinas. O antraz, uma doença quase sempre fatal nos animais, é transmitido aos seres humanos pelo contato com animais infectados ou seus produtos. Em pessoas, a infecção é tipicamente adquirida através da pele. A infecção pela inalação é menos comum; infecções orofaríngeas, meníngeas e gastrintestinais são raras. No caso de infecções das vias respiratórias e gastrointestinais, sintomas locais inespecíficos são seguidos, em vários dias, por doença sistêmica grave, choque e, muitas vezes, óbito. O tratamento empírico deve ser feito com ciprofloxacino ou doxiciclina. Uma vacina está disponível.

(Ver também Centers for Disease Control and Prevention’s Emergency Preparedness regarding anthrax.)

Etiologia

O antraz é uma doença importante em animais, ocorrendo em cabritos, gado, carneiros e cavalos. O antraz acomete também animais selvagens, como hipopótamos, elefantes e búfalo do Cabo. É raro em seres humanos e ocorre principalmente em países que não previnem a exposição industrial ou agrícola a animais infectados ou seus produtos (p. ex., couros, carcaças, pelos). A incidência de infecção natural diminuiu, particularmente nos países desenvolvidos.

Contudo, o uso do antraz como uma arma biológica em potencial aumentou o receio em relação a este patógeno. Esporos são preparados na forma de pós muito finos (armamento) para serem utilizados como agentes de guerra e bioterrorismo; nos ataques de 2001, esporos de antraz foram disseminados em envelopes entregues pelo serviço postal dos Estados Unidos.

Fisiopatologia

O Bacillus anthracis forma esporos rapidamente sob ressecamento — uma condição ambiental desfavorável ao crescimento. Os esporos resistem à destruição e podem permanecer viáveis no solo, na lã e no pelo e couro de animais, e se esconderem por décadas. Esporos germinam e iniciam a multiplicação rapidamente quando entram em um ambiente rico em aminoácidos e glicose (p. ex., tecidos, sangue).

Infecção humana pode ser adquirida por

  • Contato da pele (mais comum)

  • Ingestão.

  • Inalação.

Infecção cutânea geralmente é adquirida por contato com animais infectados ou produtos de animais contaminados por esporos ou, raramente, de heroína contaminada em usuários de drogas injetáveis. Feridas abertas ou escoriações aumentam a suscetibilidade, mas a infecção pode ocorrer quando a pele está íntegra. A infecção pela pele pode ser transmitida de pessoa para pessoa por contato direto e por objetos contaminados.

Infecção gastrointestinal (incluindo orofaríngea) pode ocorrer após ingestão de carne contaminada, quando há lesão da mucosa faríngea ou intestinal que facilite a invasão. A ingestão de esporos de antraz pode causar lesões da cavidade oral até o ceco. As toxinas liberadas causam úlceras necróticas hemorrágicas e linfadenite mesentérica que pode provocar hemorragia, obstrução, ou perfuração intestinal.

Infecção pulmonar (antraz por inalação) causada pela inalação de esporos é quase sempre decorrente de exposição ocupacional a produtos animais contaminados (p. ex., couros) e, muitas vezes, é fatal.

Infecções gastrointestinais e por inalação de antraz não são transmitidas de uma pessoa para outra.

Após entrarem no corpo, os esporos germinam dentro dos macrófagos, que migram para os linfonodos regionais, nos quais a bactéria se multiplica. No antraz por inalação, os esporos são depositados nos espaços alveolares, nos quais são ingeridos por macrófagos, que migram para nódulos linfáticos mediastinais, geralmente causando mediastinite hemorrágica.

Pode haver bacteremia em qualquer forma do antraz e ocorre em quase todos os casos fatais; o envolvimento meníngeo é comum.

Fatores de virulência

A virulência do B. anthracis é causada por sua

  • Cápsula antifagocítica

  • Toxinas (fatores)

  • Capacidade de replicação rápida

As toxinas predominantes são toxina de edema e toxina letal. Uma proteína de ligação celular, chamada antígeno protetor (AP) liga-se às células-alvo e facilita a entrada de toxinas de edema e toxina letal. A toxina de edema causa edema local maciço. A toxina letal desencadeia liberação de citocinas dos macrófagos, que são responsáveis pela morte súbita comum em infecções por antraz.

Sinais e sintomas

Na maioria dos casos, o período de incubação do antraz é de 1 a 6 dias, mas para antraz inalável, esse período pode ser > 6 semanas.

O início da forma cutânea é uma pápula indolor, pruriginosa e vermelho-acastanhada de 1 a 10 dias após a exposição aos esporos infectados. A lesão fica maior, circundada por uma zona de eritema acastanhado e edema intenso. Vesiculação e enduração estão presentes. Segue-se ulceração central com exsudação serossanguinolenta e formação de uma escara preta (pústula maligna). Linfadenopatia local é comum, ocasionalmente acompanhada de mal-estar, mialgia, cefaleia, febre, náuseas e vômitos. Pode levar várias semanas para a ferida cicatrizar e o edema terminar.

O antraz gastrointestinal varia de assintomático a fatal. Febre, náuseas, vômitos, dor abdominal e diarreia sanguinolenta são comuns. Pode haver ascite. Necrose intestinal e sepse com potencial para toxicidade letal podem ocorrer.

O antraz orofaríngeo apresenta-se como uma lesão mucocutânea na cavidade oral, na parede posterior da faringe, ou no palato duro. Há edema no pescoço e nos tecidos moles e os linfonodos cervicais estão aumentados. Os sintomas são rouquidão, faringite, febre, adenopatia e disfagia. Pode ocorrer obstrução de vias respíratórias.

Os sintomas iniciais do antraz por inalação são insidiosos e se assemelham aos da gripe. Em poucos dias, a febre piora e surgem dor no peito e insuficiência respiratória grave, seguidas de cianose, choque e coma. O paciente evolui com linfadenite necrosante hemorrágica intensa, que se dissemina para estruturas mediastinais adjacentes. Segue-se, então, transudação serossanguinolenta, edema pulmonar e derrame pleural. Não ocorre o desenvolvimento típico de broncopneumonia. Meningoencefalite hemorrágica ou antraz gastrointestinal pode se desenvolver.

Diagnóstico

  • Coloração de Gram e cultura

  • Teste de anticorpos por fluorescência direta (DFA) e reação em cadeia da polimerase (PCR, polymerase chain reaction [reação em cadeia da polimerase])

História ocupacional e de exposição é importante.

Os pacientes devem fazer culturas e coloração de Gram de locais identificados clinicamente, como lesões cutâneas, derrame pleural, líquor, ou fezes. Exames de escarro e coloração de Gram não são aconselhados para diagnóstico da forma respiratória, em razão da frequente ausência de doença nas vias respiratórias. Teste por PCR e testes imuno-histoquímicos (p. ex. DFA) podem ajudar.

Testes de identificação de esporos no swab nasal em pessoas potencialmente expostas à inalação de esporos não são recomendados porque o valor preditivo é desconhecido.

Dicas e conselhos

  • Exames de escarro e coloração de Gram não são aconselhados para diagnóstico da forma respiratória, em razão da frequente ausência de doença nas vias respiratórias.

Radiografias de tórax (ou tomografia computadorizada TC]) devem ser obtidas se sintomas pulmonares estiverem presentes. Tipicamente, mostram o alargamento de mediastino (pela presença de linfadenomegalia hemorrágica) e o derrame pleural. Infiltrados pneumônicos são incomuns.

Punção lombar deve ser realizada na presença de sinais meníngeos ou de alteração no estado mental.

Ensaio de imunoadsorção enzimática (ELISA) pode detectar anticorpos no soro, mas a confirmação requer uma alteração 4 vezes maior no título de anticorpos entre as amostras de fase aguda e de convalescença.

Prognóstico

As taxas dos casos fatais por antraz não tratado varia com base no tipo de infecção:

  • Nas formas por inalação e meníngea do antraz: 100%

  • Na forma cutânea: 10 a 20%

  • Antrax gastrointestinal: cerca de 50%

  • Na forma orofaríngea: 12 a 50%

Com diagnóstico precoce, tratamento e suporte intensivo, incluindo ventilação mecânica, líquidos e vasopressores, a mortalidade pode ser reduzida para menos que a taxa dos casos documentados anteriormente (45% nos registros norte-americanos de 2001 sobre ataques com antraz e 90% nos casos antes desses ataques).

Tratamento

  • Antibióticos

  • Outros fármacos

Se o tratamento contra antraz é postergado (geralmente porque o diagnóstico não é percebido), há probabilidade de morte.

Antibióticos

Antraz cutâneo sem edema ou sintomas sistêmicos significativos é tratado com um dos seguintes antibióticos:

  • Ciprofloxacino 500 mg (10 a 15 mg/kg para crianças) por via oral a cada 12 horas

  • Levofloxacino 500 mg por via oral a cada 24 horas

  • Doxiciclina 100 mg (2,5 mg/kg para crianças) VO a cada 12 horas

Amoxicilina 500 mg a cada 8 horas ainda pode ser utilizada se for considerado que a infecção foi adquirida de maneira natural.

Antraz cutâneo sem edema, sintomas sistêmicos significativos ou risco de exposição por inalação é tratado com antibióticos por 7 a 10 dias. O tratamento deve ser prolongado para 60 dias, se houver possibilidade de inalação de esporos.

Crianças e gestantes ou lactantes, que normalmente não devem receber ciprofloxacino ou doxiciclina devem, porém, receber uma desses fármacos; mas se for necessário um tratamento prolongado, elas podem em vez disso receber amoxicilina 500 mg (15 a 30 mg/kg para crianças) 3 vezes ao dia após 14 a 21 dias se o organismo mostrar que é sensível à penicilina. A mortalidade é rara com tratamento, mas as lesões progridem até a fase de escara.

Inalação e outras formas de antraz incluindo antraz cutâneo com edema ou sintomas sistêmicos significativos, exigem terapia com 2 ou 3 antibióticos. A terapia com antibióticos deve incluir ≥ 1 antibiótico com atividade bactericida, e ≥ 1 deve ser um inibidor de síntese de proteínas, que pode bloquear a produção de toxinas (p. ex., ciprofloxacino com clindamicina).

Os antibióticos com atividade bactericida incluem

  • Ciprofloxacino 400 mg (10 a 15 mg/kg para crianças) IV a cada 12 horas

  • Levofloxacino 750 mg IV a cada 24 horas

  • Moxifloxacino 400 mg IV, a cada 24 horas

  • Meropeném 2 g IV a cada 8 horas

  • Imipeném 1 g IV a cada 6 horas

  • Posologia da vancomicina IV para manter a concentração sérica mínima de 15 a 20 mcg/mL

  • Penicilina G, 4 milhões de unidades, IV, a cada 4 horas (para cepas suscetíveis à penicilina)

  • Ampicilina 3 g IV a cada 4 horas (para cepas sensíveis à penicilina)

Antibióticos que inibem a síntese de proteínas incluem

  • Linezolida 600 mg IV a cada 12 horas

  • Clindamicina, 900 mg, IV a cada 8 horas

  • Doxiciclina, 200 mg, IV, inicialmente, e então 100 mg a cada 12 horas

  • Cloranfenicol 1 g IV a cada 6 a 8 horas

Linezolida deve ser usada com precaução em pacientes com mielossupressão; ela não pode ser usada por longos períodos devido aos seus efeitos colaterais neurológicos.

Cloranfenicol tem boa penetração no sistema nervoso central e foi utilizado com sucesso para tratar o antraz (1).

Rifampicina, embora não seja um inibidor de síntese de proteínas, pode ser utilizada nessa dose porque tem efeito sinérgico ao do antibiótico primário.

Se houver suspeita de meningite, meropeném deve ser usado com outros antibióticos porque tem boa penetração no sistema nervoso central. Se não houver meropeném disponível, imipeném/cilastatina é uma alternativa equivalente. A terapia de combinação inicial IV deve ser administrada por ≥ 2 semanas ou até que os pacientes estejam clinicamente estáveis, o que for mais longo. Se os pacientes foram expostos a esporos aerossolizados, o tratamento deve ser continuado por 60 dias para prevenir recaída devido a quaisquer esporos não germinados que possam ter sobrevivido nos pulmões após a exposição inicial.

Depois que a terapia de combinação IV for concluída, a terapia deve ser alternada para um único antibiótico por via oral.

Outros fármacos

Os corticoides podem ser úteis para meningite e edema mediastinal grave, mas não há uma avaliação adequada para seu uso.

Raxibacumabe e obiltoxaximabe são anticorpos monoclonais que se ligam à proteína de antígeno protetor e podem ser utilizados em combinação com antibióticos para tratar inalação de antraz. Ambos os anticorpos monoclonais mostraram eficácia em modelos com animais do antraz por inalação, particularmente quando administrados de forma precoce.

Também pode-se utilizar imunoglobulina humana IV para antraz em combinação com antibióticos para tratar antraz por inalação.

Resistência a fármacos

A resistência a fármacos é uma preocupação teórica. Embora considerado sensível à penicilina, B. anthracis induz betalactamases e, portanto, o tratamento com penicilina ou uma cefalosporina isolada geralmente não é recomendado.

Pesquisadores de guerras biológicas podem ter produzido cepas de antraz resistentes a múltiplos antibióticos, mas estas ainda não foram encontradas em situações clínicas.

Referência sobre o tratamento

  • 1. Hendricks KA, Wright ME, Shadomy SV, et al: Centers for Disease Control and Prevention Expert Panel meetings on prevention and treatment of anthrax in adults. Emerg Infect Dis 20(2), 2014. doi: 10.3201/eid2002.130687.

Prevenção

A vacina contra antraz, composta de um filtrado de cultura de células livres, está disponível para pessoas com alto risco (militares, veterinários, técnicos de laboratório, funcionários de empresas têxteis que processam pelos de cabras importados). A vacinação deve ser repetida para assegurar proteção. Reações locais da vacina podem ocorrer. Uma vacina veterinária também está disponível.

Dados limitados sugerem que o antraz cutâneo não resulta em imunidade adquirida, em particular se houve terapia antimicrobiana adequada precoce. A forma respiratória pode prover alguma imunidade naqueles que sobrevivem, mas os dados são limitados.

Profilaxia pós-exposição

As medidas pós-exposição incluem

  • Antibióticos

  • Vacinação

  • Anticorpos monoclonais

Pessoas assintomáticas (incluindo grávidas e crianças) expostas ao antraz por via respiratória requerem profilaxia com dos seguintes antibióticos orais, adminstrado durante 60 dias:

  • Ciprofloxacino 500 mg (10 a 15 mg/kg para crianças) a cada 12 horas

  • Doxiciclina, 100 mg (2,5 mg/kg para crianças) a cada 12 horas

  • Levofloxacino 750 mg a cada 24 horas

  • Moxifloxacino 400 mg a cada 24 horas

Se o organismo mostrar-se suscetível à penicilina, a opção é amoxicilina, 500 mg, 3 vezes ao dia (25 a 30 mg/kg para crianças), quando existir contraindicação para o uso de ciprofloxacino e doxiciclina.

Esporos viáveis foram detectados nos pulmões ≥ 60 dias após a exposição a aerossóis. Como as pessoas expostas a esporos do B. anthracis aerossolizados são consideradas em risco de antraz por inalação devido a esporos não germinados que permanecem em seus pulmões após a exposição inicial, a terapia antibiótica é continuada por 60 dias para limpar os organismos que estejam germinando.

O Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomenda que a vacina contra antraz seja administrada com um antibiótico profilático em pacientes expostos aos esporos do antraz. O CDC recomenda uma série de vacinas de 3 doses administradas por via subcutânea nas 0, 2 e 4 semanas com antimicrobianos por pelo menos 60 dias. Durante uma emergência (p. ex., ataque bioterrorista), as únicas pessoas que não devem receber a vacina após exposição são aquelas que tiveram reação alérgica grave a uma dose anterior da vacina contra antraz (1).

Indicam-se raxibacumabe e obiltoxaximabe para a profilaxia do antraz por inalação quando terapias alternativas não estão disponíveis ou não são apropriadas.

Referência sobre prevenção

  • 1. CDC: Anthrax: Prevention. Acessado em 03/4/19.

Pontos-chave

  • Antraz é tipicamente adquirido de animais infectados, mas foi usado como arma biológica.

  • Toxinas potentes, incluindo a toxina de edema e toxina letal, são responsáveis pelas manifestações mais graves.

  • As principais formas clínicas do antraz são cutânea (mais comum), orofaríngea, gastrointestinal, meníngea e por inalação (a mais letal).

  • As infecções gastrointestinais e por inalação de antraz não são transmitidas de pessoa para pessoa.

  • Tratar com ciprofloxacina ou doxiciclina mais, para antraz por inalação, um anticorpo monoclonal para antígeno protetor ou imunoglobulina contra antraz.

  • Administrar profilaxia pós-exposição com ciprofloxacino, levofloxacino ou doxiciclina, vacina contra antraz e, às vezes, anticorpos monoclonais para pessoas expostas a antraz inalado.

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