As neuropatias ópticas hereditárias incluem a neuropatia óptica dominante. Ambas as doenças são causadas por anormalidades no DNA mitocondrial. A perda visual progressiva é o principal sintoma, e algumas doenças estão associadas a alterações cardíacas ou neurológicas.
Neuropatias ópticas hereditárias incluem atrofia óptica dominante e neuropatia óptica hereditária de Leber, ambas citopatias mitocondriais (1). Esses distúrbios tipicamente se manifestam na infância ou adolescência com perda de visão central bilateral e simétrica, mas diferem na taxa de progressão, com a atrofia óptica dominante causando perda de visão bilateral lentamente progressiva ao longo de vários anos a décadas (2) e a neuropatia óptica hereditária de Leber levando à perda de visão bilateral ao longo de aproximadamente 6 a 8 meses (3). A lesão do nervo óptico é normalmente permanente. No momento em que se identifica a atrofia do nervo óptico, um significativo acometimento deste já está instalado.
Atrofia óptica dominante
Atrofia óptica dominante é herdada de modo autossômico dominante. Acredita-se ser a neuropatia óptica hereditária mais comum, com prevalência em 1:10.000 a 1:50.000 (2). É causada por degeneração prematura do nervo óptico (abiotrofia óptica) levando à perda progressiva da visão. O início geralmente ocorre na primeira década de vida, mas também pode ser detectado pela primeira vez mais tarde na vida.
Neuropatia óptica hereditária de Leber
Neuropatia óptica hereditária de Leber envolve uma anormalidade mitocondrial do ácido desoxirribonucleico (DNA) que afeta a respiração celular. Embora todo o DNA mitocondrial do corpo seja acometido, a manifestação primária é a perda da visão. A maioria dos casos ocorre em homens (4). O padrão de herança é materno, ou seja, toda a prole de uma mulher que carrega o gene o herdará, mas somente mulheres podem transmiti-lo, pois o zigoto recebe mitocôndrias apenas da mãe.
Referências gerais
1. Kisilevsky E, Freund P, Margolin E. Mitochondrial disorders and the eye. Surv Ophthalmol. 2020;65(3):294-311. doi: 10.1016/j.survophthal.2019.11.001
2. Yu-Wai-Man P, Chinnery PF. Dominant optic atrophy: Novel OPA1 mutations and revised prevalence estimates. Ophthalmology. 2013;20(8):1712-1712.e1. doi: 10.1016/j.ophtha.2013.04.022. Erratum in: Ophthalmology. 120(12):2448, 2013.
3. Hwang TJ, Karanjia R, Moraes-Filho MN, et al. Natural History of Conversion of Leber's Hereditary Optic Neuropathy: A Prospective Case Series. Ophthalmology. 2017;124(6):843-850. doi:10.1016/j.ophtha.2017.01.002
4. Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Brown DT, et al. The epidemiology of Leber hereditary optic neuropathy in the North East of England. Am J Hum Genet. 2003;72(2):333-339. doi: 10.1086/346066
Sinais e sintomas das neuropatias ópticas hereditárias
Atrofia óptica dominante
A maioria dos pacientes com atrofia óptica dominante não apresenta alterações neurológicas associadas além da perda de visão, embora nistagmo e perda auditiva tenham sido relatados (1). O único sintoma é a lenta e progressiva perda bilateral da visão central com idade de início e gravidade variáveis. Todo o disco óptico ou, às vezes, somente a região temporal é pálido sem vasos visíveis. Os campos visuais tipicamente mostrarão escotomas centrais bilaterais. Defeito na visão das cores azul e amarelo é frequente.
Neuropatia óptica hereditária de Leber
A perda de visão em pacientes com neuropatia óptica hereditária de Leber normalmente manifesta-se entre os 15 e 35 anos (2). A perda visual indolor e central em um olho normalmente atinge o outro semanas ou meses mais tarde. Há relatos de perda visual simultânea. A maioria dos pacientes rapidamente perde a visão e desenvolve acuidade menor que 20/200. Ao exame oftalmológico podem-se observar microangiopatias teleangiectásicas, edema das fibras nervosas ao redor do disco óptico e ausência de vazamento na angiografia com fluoresceína. Por fim, ocorre atrofia óptica. Os campos visuais geralmente mostram escotomas centrais bilaterais.
Alguns pacientes com neuropatia óptica hereditária de Leber apresentam defeitos de condução cardíaca. Outros pacientes podem apresentar alterações neurológicas leves, como tremores posturais, perda dos reflexos do tornozelo, distonia, espasmos ou uma condição semelhante à esclerose múltipla.
Referência sobre sinais e sintomas
1. Lenaers G, Hamel C, Delettre C, et al. Dominant optic atrophy. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:46. Published 2012 Jul 9. doi:10.1186/1750-1172-7-46
2. Biousse V, Newman NJ. Diagnosis and clinical features of common optic neuropathies. Lancet Neurol. 2016;15(13):1355-1367. doi: 10.1016/S1474-4422(16)30237-X
Diagnóstico das neuropatias ópticas hereditárias
Fundoscopia
Testes de genética molecular
Se houver suspeita clínica do diagnóstico de atrofia óptica dominante ou atrofia óptica hereditária de Leber, testes de genética molecular são apropriados para confirmar muitas mutações responsáveis por ambas as doenças. Entretanto, os resultados podem ser falsos negativos porque podem existir mutações que os testes moleculares ainda não detectam.
Se há suspeita de neuropatia óptica hereditária de Leber, deve-se fazer uma eletrocardiografia (ECG) para diagnosticar defeitos ocultos da condução cardíaca.
Tratamento das neuropatias ópticas hereditárias
Tratamento sintomático
Disponibilidade limitada de terapia gênica para a variante da neuropatia óptica hereditária de Leber (m.11778G)
Não há tratamento comprovado para neuropatias ópticas hereditárias. Aparelhos para visão subnormal (p. ex., lupas, dispositivos de impressão grande, relógios falantes) podem ser úteis. O aconselhamento genético é sugerido.
Em pacientes com neuropatia óptica hereditária de Leber, foram testados glicocorticoides, suplementação vitamínica e antioxidantes sem sucesso. Um pequeno estudo mostrou alguns benefícios do uso de análogos das quinonas (ubiquinona e idebenona) nos estágios iniciais (1, 2).
Ensaios genéticos para a mutação 11778 estão em andamento e mostraram um possível aumento leve na recuperação da visão em ambos os olhos, mesmo após uma injeção intravítrea unilateral (3, 4). Agentes que possam comprometer a produção de energia mitocondrial (p. ex., tabaco, álcool, principalmente em excesso) devem ser evitados. Pacientes com anormalidades cardíacas e neurológicas devem ser encaminhados a um especialista.
Referências sobre tratamento
1. Peragallo JH, Newman NJ. Is there treatment for Leber hereditary optic neuropathy? Curr Opin Ophthalmol. 2015;26(6):450-457. doi: 10.1097/ICU.0000000000000212
2. Klopstock T, Yu-Wai-Man P, Dimitriadis K, et al. A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2011;134(Pt 9):2677-2686. doi: 10.1093/brain/awr170
3. Newman NJ, Biousse V, Yu-Wai-Man P, et al. Meta-analysis of treatment outcomes for patients with m.11778G>A MT-ND4 Leber hereditary optic neuropathy. Surv Ophthalmol. 2025;70(2):283-295. doi:10.1016/j.survophthal.2024.10.002
4. Yu-Wai-Man P, Newman NJ, Biousse V, et al. Five-Year Outcomes of Lenadogene Nolparvovec Gene Therapy in Leber Hereditary Optic Neuropathy. JAMA Ophthalmol. 2025;143(2):99-108. doi:10.1001/jamaophthalmol.2024.5375
