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Herança de distúrbios de gene único

Por

David N. Finegold

, MD, University of Pittsburgh

Última revisão/alteração completa out 2019| Última modificação do conteúdo out 2019
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Os genes são segmentos de ácido desoxirribonucleico (DNA) que contêm o código para uma proteína específica que funciona em um ou mais tipos de células no organismo.

Os cromossomos são compostos de uma fita muito longa de DNA e contêm muitos genes (de centenas a milhares). Exceto por algumas células (por exemplo, espermatozoides e óvulos), cada célula humana normal contém 23 pares de cromossomos. Existem 22 pares de cromossomos não sexuais (autossômicos) e um par de cromossomos sexuais, para um total de 46 cromossomos. Normalmente, cada par consiste em um cromossomo proveniente da mãe e um do pai.

Os cromossomos sexuais determinam se o feto será masculino ou feminino. Um homem tem um cromossomo sexual X e um Y. O X é proveniente da sua mãe e o Y do seu pai. Uma mulher tem dois cromossomos X. Um X é proveniente da sua mãe e o outro X do seu pai.

Os traços (qualquer característica determinada por genes, como cor dos olhos) produzidos por um gene podem ser caracterizados como

  • Dominantes

  • Recessivos

Os traços dominantes são expressos mesmo quando uma só cópia do gene para o traço está presente.

Os traços recessivos, transportados em cromossomos autossômicos podem ser expressos apenas quando duas cópias do gene para o traço estão presentes; caso contrário, o gene correspondente no cromossomo pareado que não é do traço, é geralmente expresso em seu lugar. As pessoas com uma cópia de um gene anormal para um traço recessivo (e que, portanto, não têm o distúrbio) são chamadas de portadoras.

Com os traços codominantes, as duas cópias de um gene são expressas em alguma extensão. Um exemplo de um traço codominante é o tipo sanguíneo. Se uma pessoa tem um gene que codifique o sangue tipo A e um gene que codifique o sangue tipo B, a pessoa expressa os dois tipos de sangue A e B (sangue tipo AB).

Um gene com ligação X (ligado ao sexo) é o gene que é transportado em um cromossomo X. A ligação ao X também determina expressão. Entre os homens, quase todos os genes no cromossomo X, seja o traço dominante ou recessivo, são expressos porque não há pareamento de gene para equilibrar a sua expressão.

Penetrância e expressividade

Penetrância se refere à frequência com que um traço é expresso nas pessoas com o gene para o traço correspondente. A penetrância pode ser completa ou incompleta. Um gene com penetrância incompleta não é sempre expresso mesmo quando o traço produzido for dominante ou quando o traço for recessivo e estiver presente nos dois cromossomos. Se metade das pessoas com um gene apresenta um traço, sua penetrância é citada como de 50%.

Expressividade se refere à intensidade com que um traço afeta uma única pessoa, ou seja, se a pessoa é afetada de forma significativa, moderada ou leve.

Como os genes afetam as pessoas: Penetrância e expressividade

As pessoas que apresentam o mesmo gene podem ser afetadas com intensidade diferente. Dois termos explicam essas diferenças: penetrância e expressividade.

Como os genes afetam as pessoas: Penetrância e expressividade

A penetrância demonstra se um gene é expresso ou não. Ou seja, se refere a quantas pessoas com o gene apresentam o traço correspondente. A penetrância é completa (100%) se todos com o gene apresentarem o traço. A penetrância é incompleta se apenas algumas pessoas com o gene apresentam o traço. Por exemplo, 50% de penetrância significa que apenas metade das pessoas com o gene apresenta o traço.

Como os genes afetam as pessoas: Penetrância e expressividade

A expressividade se refere à intensidade que um traço afeta (ou é expresso em) uma pessoa. Um traço pode ser muito pronunciado, pouco perceptível ou intermediário. Vários fatores, como composição genética, exposição a substâncias prejudiciais, outras influências ambientais e idade, podem afetar a expressividade.

A penetrância e a expressividade podem variar. As pessoas com o gene podem, ou não, ter o traço e, nesse caso, como o traço é expresso pode variar.

Padrões de herança

Muitos distúrbios genéticos, especialmente os que envolvem traços controlados por vários genes ou os que são altamente suscetíveis às influências ambientais, não têm um padrão óbvio de herança. Contudo, alguns distúrbios de gene único exibem padrões característicos, especialmente quando a penetrância é alta ou a expressividade é completa. Nesses casos, os padrões podem ser identificados dependendo de o traço ser dominante ou recessivo e de o gene estar ligado ao X ou ser transportado no genoma mitocondrial.

Tabela
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Exemplos de distúrbios genéticos

Gene

Dominante

Recessivo

Sem ligação X (autossômico)

Ligação X

Daltonismo (para vermelho e verde)

Herança sem ligação X (autossômica)

Os genes sem ligação X são genes transportados em um ou ambos os 22 pares de cromossomos não sexuais (autossômicos).

Distúrbios dominantes

Em geral, os seguintes princípios podem ser aplicados à expressão de distúrbios dominantes determinados por um gene dominante sem ligação X:

  • Quando um dos pais apresenta o distúrbio e o outro não, cada filho tem uma chance de 50% de herdar o distúrbio.

  • As pessoas que não apresentam o distúrbio geralmente não carregam o gene e, assim, não passam o traço para seus descendentes.

  • Tanto os homens como as mulheres têm a mesma probabilidade de serem afetados.

  • A maioria das pessoas com o distúrbio tem pelo menos um dos pais afetados, embora o distúrbio pode não ser óbvio e nem mesmo ter sido diagnosticado. Contudo, algumas vezes, o distúrbio surge como uma nova mutação genética.

Distúrbios recessivos

Em geral, os seguintes princípios podem ser aplicados aos distúrbios recessivos determinados por um gene recessivo sem ligação X:

  • Praticamente todos os indivíduos com o distúrbio têm progenitores com uma cópia do gene anormal, embora geralmente os pais não apresentem o distúrbio (porque são necessárias duas cópias do gene anormal para a expressão do gene).

  • As mutações únicas apresentam menor probabilidade de resultar no distúrbio que nos distúrbios dominantes herdados (pois a expressão dos distúrbios recessivos requer que os dois genes de um par sejam anormais).

  • Quando um dos pais apresenta o distúrbio e o outro possui um gene anormal, mas não expressa o distúrbio, metade dos seus filhos provavelmente apresentarão o distúrbio. Os outros filhos possuirão um gene anormal.

  • Quando um dos progenitores apresenta o distúrbio e o outro não possui o gene anormal, nenhum dos filhos terá o distúrbio, mas todos herdarão e possuirão o gene anormal que podem passar para seus descendentes.

  • Uma pessoa, que como seus progenitores, não tenha o distúrbio, mas com irmãos portadores da anomalia, apresenta 66% de chance de ser portador do gene anormal.

  • Tanto os homens como as mulheres têm a mesma probabilidade de serem afetados.

Distúrbios recessivos sem ligação X (autossômicos)

Alguns distúrbios representam um traço recessivo sem ligação X (autossômico). Para apresentar o distúrbio, a pessoa deve receber dois genes anômalos, um de cada progenitor. Se os pais carregarem um gene anormal e um gene normal, apesar dos progenitores não apresentarem o distúrbio, cada um tem 50% de chance de passar o gene anormal para os filhos. Portanto, cada filho tem

  • Uma chance de 25% de herdar dois genes anormais (e, assim, desenvolver a doença)

  • Uma chance de 25% de herdar dois genes normais

  • Uma chance de 50% de herdar um gene normal e um gene anormal (e, desta forma, se tornar um portador da doença como os pais)

Portanto, entre os filhos, a probabilidade de não desenvolver o distúrbio (ou seja, ser normal ou um portador) é de 75%.

Distúrbios recessivos sem ligação X (autossômicos)

Herança com ligação X

Os genes com ligação X são genes transportados nos cromossomos X.

Distúrbios dominantes

Em geral, os seguintes princípios podem ser aplicados à expressão de distúrbios dominantes determinados por um gene dominante com ligação X:

  • Os homens afetados transmitem o distúrbio a todas as filhas, mas a nenhum dos filhos. (Os filhos do sexo masculino do pai afetado recebem seu cromossomo Y, que não carrega o gene anormal).

  • As mães afetadas com um só gene anormal transmitirão o distúrbio, em média, a metade dos seus filhos, independentemente do sexo.

  • As mães afetadas com os dois genes anormais transmitirão o distúrbio a toda a sua descendência.

  • Muitos distúrbios dominantes com ligação X são letais entre os homens afetados. Entre as mulheres, mesmo que o gene seja dominante, o fato de apresentar segundo gene normal no cromossomo X expresso compensa o efeito do gene dominante até certo ponto, o que diminui a gravidade do distúrbio resultante.

  • O distúrbio ocorre em mais mulheres que em homens. A diferença entre os sexos é muito maior se o distúrbio for letal em homens.

As doenças graves com ligação X dominante são raras. São exemplos o raquitismo familiar (raquitismo hipofosfatêmico familiar e Síndrome de Alport nefrite hereditária (síndrome de Alport). As mulheres com raquitismo hereditário apresentam menos sintomas ósseos que os homens afetados. Normalmente, as mulheres com nefrite hereditária não manifestam sintomas e apresentam uma função renal pouco anômala, ao passo que os homens afetados apresentam insuficiência renal no início da sua vida adulta.

Distúrbios recessivos

Em geral, os seguintes princípios podem ser aplicados aos distúrbios recessivos determinados por um gene recessivo com ligação X:

  • Quase todos os afetados são homens.

  • Todas as filhas de um homem afetado são portadoras do gene anormal.

  • Um homem afetado não transmite o distúrbio aos seus filhos do sexo masculino.

  • As mulheres que portam o gene não têm o distúrbio (exceto se elas apresentarem o gene anormal nos dois cromossomos X ou se houver inativação do outro cromossomo normal). Contudo, elas transmitem o gene à metade dos seus filhos do sexo masculino, os quais geralmente apresentam o distúrbio. Em geral, a mãe e as filhas não apresentam o distúrbio, mas metade são portadoras.

Um exemplo frequente de um traço recessivo com ligação X é o daltonismo, que afeta cerca de 10% dos homens, mas que é raro nas mulheres. Nos homens, o gene que provoca o daltonismo provém de uma mãe que tem uma visão normal, mas que é portadora do gene do daltonismo. O gene nunca é proveniente do pai, pois ele fornece o cromossomo Y. É raro que as filhas de pais daltônicos tenham esta doença, ainda que sejam sempre portadoras do gene do daltonismo. Um exemplo de uma doença séria provocada por um gene recessivo com ligação X é a hemofilia, uma doença que causa excesso de sangramento.

Distúrbios recessivos com ligação X

Se um gene tiver ligação X, ele está presente no cromossomo X. Os distúrbios recessivos com ligação X geralmente se desenvolvem apenas em homens. Esse desenvolvimento exclusivamente masculino ocorre porque os homens têm apenas um cromossomo X, então não há gene pareado para expressar o efeito do gene anormal. As mulheres apresentam dois cromossomos X, então, elas geralmente recebem um gene normal ou expressam o segundo cromossomo X. Em geral, o gene normal, ou o que é expresso, evita que as mulheres desenvolvam o distúrbio (exceto se o gene expresso for inativado ou perdido).

Se o pai tem um gene recessivo anormal com ligação X (portanto, apresenta o distúrbio) e a mãe tem dois genes normais, todas as suas filhas recebem um gene anormal e outro normal, tornando-se portadoras. Nenhum dos filhos do sexo masculino recebe o gene anormal, pois eles recebem o cromossomo Y do pai.

Se a mãe for portadora e o pai tiver os genes normais, qualquer filho tem 50% de probabilidade de receber o gene anormal por parte da mãe (e desenvolver o distúrbio). Qualquer filha tem 50% de probabilidade de receber um gene anormal e outro normal (tornando-se portadora) e 50% de probabilidade de receber dois genes normais.

Distúrbios recessivos com ligação X

Herança limitada ao sexo

Um traço que aparece em apenas um sexo é chamado de limitado ao sexo. A herança limitada ao sexo difere da herança com ligação X. A herança ligada ao sexo se refere aos traços carregados no cromossomo X. A herança limitada ao sexo, talvez mais corretamente chamada de herança influenciada pelo sexo, ocorre quando a penetrância e a expressividade de um traço são diferentes entre homens e mulheres. As diferenças de penetrância e expressividade ocorrem porque homens e mulheres apresentam diferentes hormônios sexuais entre outros fatores. Por exemplo, a calvície prematura (conhecida como calvície de padrão masculino) é um traço dominante sem ligação X, mas a calvície é raramente expressa em mulheres e, nesse caso, geralmente apenas depois da menopausa.

Genes mitocondriais anômalos

As mitocôndrias são estruturas minúsculas no interior de cada célula que fornecem energia à célula. Há muitas mitocôndrias dentro de cada célula. As mitocôndrias transportam seu próprio cromossomo, que contém alguns dos genes que controlam a forma como a mitocôndria funciona.

Várias doenças raras devem-se aos genes anômalos transportados pelo cromossomo no interior de uma mitocôndria. Um exemplo disso é a neuropatia óptica hereditária de Leber, que causa perda de visão variável, mas muitas vezes devastadora, em ambos os olhos, que normalmente se inicia na adolescência. Outros exemplos são uma síndrome caracterizada pela diabetes tipo 2 e a surdez.

Como o pai geralmente não transmite o DNA mitocondrial aos filhos, as doenças provocadas pelos genes mitocondriais anômalos são quase sempre transmitidas pela mãe. Assim, todos os filhos de uma mãe afetada estão em risco de herdar a anomalia, mas geralmente nenhum dos filhos de um pai afetado está em risco. Contudo, nem todos os distúrbios mitocondriais são provocados pelos genes mitocondriais anômalos (alguns são causados por genes no núcleo celular que afetam a mitocôndria). Assim, o DNA do pai pode contribuir para alguns distúrbios mitocondriais.

Contrariamente ao DNA no núcleo das células, a quantidade do DNA mitocondrial anômalo varia de uma célula para outra em todo o organismo. Por isso, um gene mitocondrial anômalo em uma célula não significa necessariamente que causará uma doença em outra célula. Até mesmo quando parece que duas pessoas têm a mesma anomalia do gene mitocondrial, a expressão da doença pode ser muito diferente. Essa variação dificulta o diagnóstico, os testes e o aconselhamento genético ao tentar fazer previsões para pessoas com anomalias genéticas mitocondriais conhecidas ou suspeitas.

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