A trombocitopenia imune (TPI) é um distúrbio hemorrágico geralmente sem anemia nem leucopenia. Tipicamente, é crônica em adultos, mas quase sempre é aguda e autolimitada em crianças. O tamanho do baço é normal na ausência de outra doença subjacente. O diagnóstico costuma ser clínico, com base na exclusão de outras causas reversíveis de trombocitopenia (p. ex., infecção pelo HIV e hepatite C). O tratamento inclui corticoides, esplenectomia, imunossupressores e agonistas do receptor de trombopoetina ou fostamatinibe, um inibidor da tirosina-quinase no baço. Para sangramentos com risco de morte, transfusões de plaquetas, corticoides IV imunoglobulina anti-D IV e imunoglobulina IV podem ser utilizados isoladamente ou em combinação.
(Ver também Visão geral dos distúrbios plaquetários.)
A trombocitopenia imunitária geralmente resulta da produção de anticorpos direcionados contra algum antígeno plaquetário estrutural. Esses anticorpos antiplaquetários levam ao aumento da destruição das plaquetas, geralmente no baço, e à inibição da produção e liberação de plaquetas pelos megacariócitos. Na TPI da infância, o autoanticorpo pode ser desencadeado por antígenos virais. O gatilho nos adultos é desconhecido, embora em alguns países (p. ex., Japão e Itália), a trombocitopenia imunitária tenha sido associada à infecção por Helicobacter pylori e o tratamento da infecção promoveu a remissão da doença (1). A infecção por covid-19 raramente causa a TPI, mas a vacinação contra covid-19 pode piorar a trombocitopenia em 2 a 12% dos pacientes com TPI. A TPI tende a se agravar durante a gestação e aumenta o risco de morbidade materna.
Referência geral
1. Kuter DJ: The treatment of immune thrombocytopenia (ITP)—focus on thrombopoietin receptor agonists. Annals of Blood Volume 6 March 2021
Sinais e sintomas da trombocitopenia imunitária (TCI)
Embora frequentemente assintomáticos e identificados apenas por uma baixa contagem de plaquetas em um exame de rotina, quando presentes, os sinais e sintomas da trombocitopenia imune são
Petéquias
Púrpura e/ou equimoses
Sangramento da mucosa
Aumento do sangramento menstrual
Sangramento grave do gastrointestinal e hematúria são menos comuns. O baço tem tamanho normal, a menos que esteja aumentado por alguma infecção viral concomitante ou por anemia hemolítica autoimune (síndrome de Evans). Como as outras doenças de aumento da destruição plaquetária, a trombocitopenia imunitária também está associada a maior risco de trombose.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
By permission of the publisher. De Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
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Diagnóstico da trombocitopenia imunitária (TCI)
Hemograma completo (HC) com plaquetas e esfregaço sanguíneo periférico
Raramente, aspiração da medula óssea
Exclusão de outros distúrbios trombocitopênicos
Há suspeita de trombocitopenia imunitária em pacientes com trombocitopenia isolada (isto é, do contrário, hemograma e esfregaço sanguíneo periférico normais). Como as manifestações da trombocitopenia imune (TPI) são inespecíficas, outras causas reversíveis de trombocitopenia isolada (p. ex., fármacos, álcool, distúrbios linfoproliferativos, outras doenças autoimunes, infecções virais) precisam ser excluídas por avaliação clínica e testes apropriados. Tipicamente, os pacientes passam por estudos de coagulação, testes hepáticos e sorologias para infecção pelo vírus da hepatite C e pelo HIV. Deve-se revisar o esfregaço de sangue periférico para ajudar a avaliar o tamanho e a granularidade das plaquetas e para ajudar a excluir outras causas principais da trombocitopenia, como púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), trombocitopenia hereditária e leucemia. O teste à procura de anticorpos antiplaquetários pode ajudar o diagnóstico em alguns casos (1). A fração plaquetária imatura pode estar elevada na trombocitopenia imunitária quando a contagem de plaquetas é < 50.000/mcL (< 50 × 109/L).
O exame da medula óssea não é necessário para fazer o diagnóstico, porém é realizado se a contagem sanguínea ou o esfregaço sanguíneo revelar outras alterações além da trombocitopenia, quando as características clínicas não são típicas, ou se os pacientes não responderem ao tratamento convencional (p. ex., corticoides). Em pacientes com trombocitopenia imunitária, o exame da medula óssea revela número normal ou possivelmente aumentado de megacariócitos em comparação à medula normal.
Referência sobre diagnóstico
1. Al-Samkari H, Rosovsky RP, Karp Leaf RS: A modern reassessment of glycoprotein-specific direct platelet autoantibody testing in immune thrombocytopenia. Blood Adv 4(1):9–18, 2020. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000868
Prognóstico da trombocitopenia imune (TCI)
As crianças tipicamente se recuperam de forma espontânea, mesmo de grave trombocitopenia, em semanas ou meses.
Em adultos, a remissão espontânea ocorre em menos de 10% dos casos. Com a conclusão do tratamento inicial, cerca de um terço dos pacientes experimenta remissão. Até 75% dos pacientes melhoram em 5 anos (1). No entanto, muitos pacientes têm doença leve e estável (isto é, contagem de plaquetas > 30.000/mcL [> 30 × 109/L]) com sangramento mínimo ou inexistente; frequentemente são descobertos pelacontagem automatizada de plaquetas agora feita rotineiramente com hemograma completo.
Referência sobre prognóstico
1. Sailer T, Lechner K, Panzer S, et al: The course of severe autoimmune thrombocytopenia in patients not undergoing splenectomy. Haematologica 91:1041–1045, 2006.
Tratamento da trombocitopenia imunitária
Corticoides orais
Imunoglobulina IV (IgIV)
Imunoglobulina anti-D IV
Esplenectomia, se necessário
Agonistas do receptor de trombopoietina (TPO-RA)
Rituximabe
Fostamatinib
Outros imunossupressores
Para sangramento grave, IgIV imunoglobulina anti-D IV corticoides IV e/ou transfusões de plaquetas
As diretrizes para 2019 agora estão disponíveis (1, 2). Pacientes assintomáticos com contagem de plaquetas > 30.000/mcL (> 30 × 109/L) e sem sangramento não exigem tratamento e podem ser apenas monitorados.
Em geral, adultos com trombocitopenia imunitária recém-diagnosticada acompanhada de sangramento e contagem de plaquetas < 30.000/mcL (< 30 × 109/L) recebem inicialmente corticoides orais (p. ex., prednisona 1 mg/kg por via oral uma vez ao dia). Um esquema com corticoides alternativo, provavelmente igualmente eficaz, inclui dexametasona 40 mg por via oral uma vez ao dia por 4 dias. Na maioria dos pacientes, a contagem de plaquetas aumenta em 2 a 5 dias. Mas em alguns pacientes, uma resposta pode levar 2 a 4 semanas. Quando diminui-se os corticoides após a melhora esperada, a maioria dos pacientes adultos apresenta recorrência. Tratamentos repetidos com corticoides podem se eficazes, mas aumentam o risco de efeitos adversos. Os corticoides geralmente só devem mantidos durante os primeiros meses; outros fármacos podem ser experimentados na tentativa de evitar a esplenectomia. Se o tratamento farmacológico é eficaz, a maioria das diretrizes recomenda continuá-lo por pelo menos um ano antes de considerar uma esplenectomia.
Corticoides orais, imunoglobulina IV ou imunoglobulina anti-D IV também podem ser aplicados quando um aumento transitório da contagem de plaquetas é necessário em razão de extrações de dentes, parto, cirurgia ou outros procedimentos invasivos. Também pode-se utilizar agonistas do receptor de trombopoietina (TPO-RA, p. ex., romiplostima, eltrombopague, avatrombopague) antes de procedimentos invasivos, mas estes não devem ser utilizados em partos. Globulinas imunes anti-D IV e IV IG também são úteis para o sangramento potencialmente fatal na TPI, mas raramente são utilizadas para tratamento crônico porque sua resposta pode durar apenas alguns dias a semanas.
A esplenectomia pode trazer remissão completa em cerca de dois terços dos pacientes com recidiva após a terapia com corticoides inicial. Em geral, reserva-se a esplenectomia para pacientes com trombocitopenia grave (p. ex., < 15.000/mcL [< 15 × 109/L]) nos quais o risco de sangramento não pode ser controlado com tratamento conservador ou naqueles cuja doença persiste após 12 meses. Se for possível controlar a trombocitopenia com tratamentos farmacológicos de segunda linha, a esplenectomia não costuma ser necessária (1, 2). A esplenectomia resulta em maior risco de trombose e infecção (particularmente por bactérias encapsuladas como o pneumococo); os pacientes precisam ser vacinados contra Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitidis (idealmente > 2 semanas antes do procedimento).
Tratamento clínico de segunda linha
Há tratamentos médicos de segunda linha disponíveis para pacientes com trombocitopenia imunitária
Que procuram adiar a esplenectomia na esperança de ter remissão espontânea
Que não são candidatos ou recusam a esplenectomia
Nos quais a esplenectomia não foi eficaz
Esses pacientes geralmente têm contagens plaquetárias < 10.000 a 20.000/mcL (< 10-20 × 109/L), (e, portanto, têm risco de sangramento). Os tratamentos médicos de segunda linha incluem os agonistas do receptor de trombopoietina (TPO-RAs), rituximabe e outros imunossupressores.
Agonistas do receptor da trombopoietina, como romiplostim, 1 a 10 mcg/kg por via subcutânea 1 vez por semana, eltrombopag 25 a 75 mg por via oral uma vez ao dia e avatrombopag 20 mg/dia por via oral têm taxas de resposta > 85%. Muitas vezes, é necessário administrar TPO-RAs continuamente para manter a contagem de plaquetas > 50.000/mcL (> 50 × 109/L), mas dados sugerem que um terço dos adultos passará por remissão sem tratamento após 1 ano e > 50% após 2 anos.
O rituximabe (375 mg/m2 IV 1 vez/semana durante 4 semanas) tem uma taxa de resposta de 57%, mas em apenas 21% dos pacientes adultos a remissão permanece após 5 anos (3). Esquemas alternativos de dosagem também são eficazes (p. ex., doses de 1.000 mg IV administradas com intervalo de 2 semanas). O rituximabe pode afetar a capacidade de responder à vacinação por 6 a 12 meses.
O fostamatinibe, um inibidor da tirosina-quinase do baço, tem uma taxa de resposta relatada de 18%. A dose é 100 mg por via oral duas vezes/dia, aumentando para 150 mg duas vezes/dia após 1 mês se a contagem de plaquetas não tiver aumentado para > 50.000/mcL (> 50 × 109/L, 4).
Imunossupressão mais intensiva pode ser necessária com fármacos como ciclofosfamida, ciclosporina, micofenolato e azatioprina em pacientes não responsivos a outros fármacos que apresentam trombocitopenia sintomática grave.
Sangramento com risco de vida na trombocitopenia imunitária
Nas crianças ou adultos com trombocitopenia imunitária e sangramento com risco de vida, tentar o rápido bloqueio fagocitário administrando IgIV 1 g/kg uma vez ao dia durante 1 a 2 dias ou, nos pacientes Rh+, uma única dose de 75 mcg/kg de imunoglobulina IV anti-D. Imunoglobulina IV anti-D só é eficaz nos pacientes não esplenectomizados e pode estar associada a complicações importantes como hemólise grave e coagulação intravascular disseminada. Isso normalmente acarreta elevação da contagem de plaquetas em 2 a 4 dias, mas a contagem permanece alta somente por 2 a 4 semanas.
Doses altas de metilprednisolona (1 g, IV uma vez ao dia, durante 3 dias) são mais fáceis de administrar do que imunoglobulina IV ou a imunoglobulina anti-D IV mas podem não ser tão eficazes. Os pacientes com trombocitopenia imunitária e sangramento com risco de vida também recebem transfusões de plaquetas. As transfusões de plaquetas não são feitas como profilaxia.
Vincristina (1,4 mg/m2; dose máxima de 2 mg) também foi utilizada em situações de emergência, mas a administração repetida provoca neuropatia.
O uso precoce de TPO-RA também pode ser eficaz em combinação com as terapias acima (5, 6).
Tratamento de crianças com trombocitopenia imunitária
O tratamento de crianças com trombocitopenia imunitária geralmente é de suporte porque a maioria se recupera espontaneamente. Mesmo após meses ou anos da trombocitopenia, a maioria das crianças apresenta remissões espontâneas. Se ocorrer sangramento da mucosa, podem ser administrados corticoides ou IgIV. O uso de corticoides e imunoglobulina IV é controverso porque o aumento da contagem plaquetária pode não melhorar o resultado clínico. A esplenectomia é raramente realizada em crianças. Mas se a trombocitopenia é grave e sintomática por > 6 meses, então deve-se considerar agonistas do receptor da trombopoietina (p. ex., romiplostim e eltrombopague).
Referências sobre o tratamento
1. Neunert C, Terrell DR, Arnold DM, et al: American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv 3(23):3829–3866, 2019. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000966
2. Provan D, Arnold DM, Bussel JB, et al: Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv 3(22):3780–3817, 2019. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000812
3. Patel VL, Mahevas M, Lee SY, et al: Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia. Blood 119:5989–5995, 2012. doi: 10.1182/blood-2011-11-393975
4. Bussel J, Arnold DM, Grossbard E, et al: Fostamatinib for the treatment of adult persistent and chronic immune thrombocytopenia: Results of two phase 3, randomized, placebo‐controlled trials. Am J Hematol 93: 921–930, 2018. doi: 10.1002/ajh.25125
5. Kuter DJ, Tarantino MD, Lawrence T: Clinical overview and practical considerations for optimizing romiplostim therapy in patients with immune thrombocytopenia. Blood Rev 49:100811, 2021. doi: 10.1016/j.blre.2021.100811
6. Lozano ML, Godeau B, Grainger J, et al: Romiplostim in adults with newly diagnosed or persistent immune thrombocytopenia. Expert Rev Hematol 13(12):1319–1332, 2020. doi: 10.1080/17474086.2020.1850253
Pontos-chave
Na trombocitopenia imune (TPI), O sistema imunitário destrói as plaquetas na circulação e, ao mesmo tempo, pode atacar a medula óssea os megacariócitos na medula óssea, reduzindo assim a produção de plaquetas.
Outras causas da trombocitopenia isolada (p. ex., substâncias químicas, álcool, distúrbios linfoproliferativos, outras doenças autoimunes, infecções virais) precisam ser excluídas.
As crianças geralmente têm remissão espontânea; em adultos, a remissão espontânea pode ocorrer durante o primeiro ano, mas é menos comum (cerca de 33%) do que em crianças.
Corticoides [e, às vezes, imunoglobulina intravenosa (IgIV) ou imunoglobulina anti-D IV] são tratamentos de primeira linha para hemorragia ou trombocitopenia grave.
Biópsia da medula óssea normalmente não é necessária, a menos que haja outras anormalidades nos eritrócitos ou nos leucócitos ou em pacientes que estão sendo considerados para esplenectomia que não responderam ao tratamento padrão com corticoides ou IgIV.
Os agonistas do receptor de trombopoietina são altamente eficazes em manter uma contagem de plaquetas segura em > 85% dos adultos.
A infecção por covid-19 raramente causa a TPI, mas a vacinação contra covid-19 pode piorar a trombocitopenia em 2 a 12% dos pacientes com TPI.
A esplenectomia costuma ser eficaz, mas é reservada para pacientes nos quais o tratamento clínico é ineficaz ou naqueles cuja doença persiste após 12 meses.
A transfusão de plaquetas é administrada apenas para sangramento fatal.
