Aminoglicosídeos têm atividade bactericida dependente da concentração Tempo versus concentração de uma única dose de um antibiótico teórico . Esses antibióticos Visão geral dos antibacterianos Os fármacos antibacterianos são derivados de bactérias ou fungos ou podem ser completamente sintéticos. Tecnicamente, “antibiótico”, frequentemente usado como sinônimo de “fármaco antibacteriano”... leia mais ligam-se à subunidade 30S do ribossomo, inibindo assim a síntese proteica da bactéria. A espectinomicina Espectinomicina A espectinomicina é um antibiótico bacteriostático quimicamente relacionado com os aminoglicosídeos. A espectinomicina se liga à subunidade 30S do ribossomo, inibindo a síntese proteica. Sua... leia mais é um antibiótico bacteriostático quimicamente relacionado com os aminoglicosídeos.
Aminoglicosídeos
Amicacina |
Gentamicina |
Canamicina |
Neomicina* |
Plazomicina |
Estreptomicina |
Tobramicina |
*Deve ser utilizada somente por via tópica ou oral. |
Farmacocinética
Os aminoglicosídios são pouco absorvidos por via oral, mas são bem absorvidos por peritônio, cavidade pleural, articulações e pele lesionada.
Os aminoglicosídeos costumam ser administrados por via IM se não houver acesso venoso disponível. Os aminoglicosídios penetram bem no líquido extracelula, exceto no humor vítreo, no líquido cefalorraquidiano, nas secreções respiratórias e na bile (particularmente, na obstrução biliar). A injeção intravítrea é necessária para tratar a endoftalmite. A injeção intraventricular costuma ser necessária para obter níveis intraventriculares altos o suficiente para tratar a meningite.
Os aminoglicosídios são excretados por filtração glomerular e possuem uma meia-vida de 2 a 3 horas; a meia-vida aumenta exponencialmente quando a taxa de filtração glomerular cai (p. ex., na insuficiência renal ou no idoso).
Indicações para aminoglicosídeos
Os aminoglicosídios são utilizados para
Infecções graves por Gram-negativos Introdução a bacilos gram-negativos Bacilos Gram-negativos são responsáveis por numerosas doenças. Alguns são microrganismos comensais encontrados na flora intestinal normal. Esses microrganismos comensais e outros, provenientes... leia mais (especialmente as decorrentes de Pseudomonas aeruginosa Infecções por Pseudomonas e infecções relacionadas Pseudomonas aeruginosa e outros membros deste grupo de bacilos Gram-negativos são patógenos oportunistas que frequentemente causam infecções adquiridas em hospitais, especialmente nos... leia mais )
São ativos contra a maioria dos bacilos aeróbios e anaeróbios facultativos Gram-negativos, mas não têm atividade contra anaeróbios e a maioria das bactérias Gram-positivas, exceto muitos estafilococos Infecções estafilocócicas Estafilococos são microrganismos Gram-positivos aeróbios. Staphylococcus aureus é o mais patogênico; em geral, causa infecções de pele e algumas vezes pneumonia, endocardite e osteomielite... leia mais ; entretanto, alguns bacilos Gram-negativos e estafilococos são resistentes.
Aminoglicosídios que são ativos contra P. aeruginosa incluem tobramicina (particularmente), gentamicina e amicacina. Estreptomicina, neomicina e canamicina não são ativos contra P. aeruginosa. A gentamicina e a tobramicina possuem espectro similar contra bacilos Gram-negativos, mas a tobramicina é mais ativa contra P. aeruginosa e a gentamicina é mais eficaz contra Serratia marcescens. A amicacina é frequentemente ativa contra patógenos resistentes à gentamicina e à tobramicina.
Os aminoglicosídios não são frequentemente utilizados de modo isolado, exceto para tratar peste Peste e outras infecções por Yersinia Peste é causada por bactérias Gram-negativas Yersinia pestis. Os sintomas são pneumonia grave ou linfadenopatia dolorosa com febre alta, progredindo frequentemente para sepse. O diagnóstico... leia mais bubônica e tularemia Tularemia Tularemia é uma doença febril causada por Francisella tularensis; pode ser semelhante à febre tifoide. Os sintomas são lesão ulcerativa local primária, linfadenopatia regional, sintomas... leia mais . Em geral, são utilizados com betalactâmicos de amplo espectro em infecções graves com suspeita de espécies de bacilos Gram-negativos. Entretanto, por causa da maior resistência aos aminoglicosídeos, a fluoroquinolona pode substituir essa classe nos esquemas empíricos iniciais dependendo dos padrões de suscetibilidade a fluoroquinolonas na comunidade local. Se o patógeno for sensível ao tratamento antibiótico, o aminoglicosídeo pode ser suspenso após 2 ou 3 dias, exceto em caso de infecção por P. aeruginosa sensível aos aminoglicosídeos.
A gentamicina ou, menos comumente, a estreptomicina pode ser utilizada com outros antimicrobianos para tratar endocardite Endocardite infecciosa Endocardite infecciosa é a infecção do endocárdio, normalmente por bactérias (em geral, estreptococo ou estafilococo) ou fungos. Pode provocar febre, sopros cardíacos, petéquias, anemia, fenômenos... leia mais decorrente de estreptococos ou enterococos. A resistência dos enterococos aos aminoglicosídios tornou-se um problema comum. Uma vez que a terapêutica da endocardite por enterococo requer uso prolongado de aminoglicosídios que são potencialmente nefrotóxicos e ototóxicos, associados a fármacos ativos contra a parede celular da bactéria (p. ex., penicilinas ou vancomicina) para alcançar sinergismo bactericida, a escolha do aminoglicosídio deve ser baseada principalmente em teste de sensibilidade in vitro. A alta sensibilidade in vitro dos aminoglicosídios prediz quando baixas doses destes devem ser associadas a um fármaco ativo contra a parede celular. Se a cepa é suscetível a altos níveis de gentamicina e estreptomicina, prefere-se a gentamicina porque níveis no soro podem ser prontamente determinados e a toxicidade é menor. Altos níveis de resistência à gentamicina in vitro não excluem a suscetibilidade dessas cepas de enterococos a altas doses de estreptomicina; nesses casos, deve-se utilizar estreptomicina se essas cepas são suscetíveis a níveis altos da estreptomicina.
Há poucas opções terapêuticas disponíveis para a endocardite por enterococos resistentes a níveis altos de gentamicina e estreptomicina; não existe nenhuma combinação de fármacos/aminoglicosídeos sinérgica com atividade na parede celular na endocardite por essas cepas, mas a combinação de ampicilinas e ceftriaxona ativas recentemente mostrou ser eficaz e minimizar o risco de nefrotoxicidade. Muitos médicos começaram a utilizar ampicilina mais ceftriaxona em vez de ampicilina com gentamicina para a endocardite por Enterococcus faecalis, mesmo para cepas sem resistência aos aminoglicosídeos, porque a eficácia é semelhante e a toxicidade é menor.
A estreptomicina apresenta uso limitado por causa da resistência e da toxicidade. É utilizada para tratar tularemia Tularemia Tularemia é uma doença febril causada por Francisella tularensis; pode ser semelhante à febre tifoide. Os sintomas são lesão ulcerativa local primária, linfadenopatia regional, sintomas... leia mais e peste Peste e outras infecções por Yersinia Peste é causada por bactérias Gram-negativas Yersinia pestis. Os sintomas são pneumonia grave ou linfadenopatia dolorosa com febre alta, progredindo frequentemente para sepse. O diagnóstico... leia mais e, com outros antimicrobianos, para tratar tuberculose Tuberculose (TB) A tuberculose é uma infecção micobacteriana progressiva crônica, frequentemente com um período latente assintomático após a infecção inicial. A tuberculose afeta mais comumente os pulmões. Os... leia mais . A canamicina ainda pode atuar no tratamento de certos casos de tuberculose Tuberculose (TB) A tuberculose é uma infecção micobacteriana progressiva crônica, frequentemente com um período latente assintomático após a infecção inicial. A tuberculose afeta mais comumente os pulmões. Os... leia mais resistente a múltiplos fármacos em combinação com outros antibióticos.
Por sua toxicidade, a neomicina é limitada ao uso tópico, em quantidades pequenas. A neomicina está disponível para usos oftálmico, otológico, oral e retal e como irrigante vesical. O uso oral como agente tópico contra a microbiota intestinal inclui a preparação intestinal pré-cirúrgica e o tratamento de coma hepático.
Contraindicações aos aminoglicosídios
Os aminoglicosídios são contraindicados para os pacientes alérgicos.
Uso durante a gestação e o aleitamento
Para os aminoglicosídeos, evidências sugerem risco fetal (p. ex., toxicidade auditiva), mas os benefícios clínicos podem superar o risco. Se um aminoglicosídeo for utilizado durante a gestação ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando um aminoglicosídeo, ela deve ser informada sobre o potencial risco para o feto.
Os aminoglicosídios passam para o leite materno, mas não são bem absorvidos por via oral. Portanto, são considerados compatíveis com o uso durante o aleitamento.
Efeitos adversos dos aminoglicosídeos
Todos os aminoglicosídios produzem
Toxicidade renal (em geral, reversível)
Toxicidade vestibular e auditiva (em geral, irreversíveis)
Prolongamento dos efeitos dos bloqueadores neuromusculares
Sinais e sintomas do dano vestibular são vertigem e ataxia.
Fatores de risco associados às toxicidades renal, vestibular e auditiva são
Doses altas ou frequentes
Níveis séricos muito altos
Terapia de longa duração (em particular, > 3 dias)
Idade avançada
Doença renal preexistente
A coadministração de vancomicina, ciclosporina ou anfotericina B, contrastes iodados ou outras nefrotoxinas
Para toxicidade auditiva, predisposição genética, problemas auditivos preexistentes ou coadministração de diuréticos de alça
Doses elevadas administradas durante um longo período de tempo tipicamente geram mais preocupação com a toxicidade renal, mas mesmo doses baixas dadas por um curto período de tempo podem piorar a função renal.
Pacientes que recebem aminoglicosídios por tempo superior a 2 semanas e aqueles em risco de toxicidade vestibular e auditiva devem ser monitorados por meio de audiogramas seriados. Ao primeiro sinal de toxicidade, o fármaco deve ser suspenso (se possível) ou ter sua dose ajustada.
Os aminoglicosídios podem prolongar o efeito de bloqueio neuromuscular (p. ex., succinilcolina ou fármacos similares ao curare) e piorar a fraqueza em doenças que afetam a transmissão neuromuscular (p. ex., miastenia grave). Isso ocorre em especial com a administração muito rápida ou quando níveis séricos são excessivamente altos. Algumas vezes os efeitos são solucionados mais rapidamente com neostigmina ou cálcio intravenoso. Outros efeitos neurológicos incluem parestesias e neuropatia periférica.
Reações de hipersensibilidade são incomuns, exceto para dermatite de contato por causa de neomicina tópica. Altas doses orais de neomicina podem produzir má absorção.
Considerações sobre a dosagem de aminoglicosídeos
Como os efeitos tóxicos dependem mais da duração dos níveis terapêuticos do que dos níveis máximos, e como a eficácia farmacológica dependente mais da concentração Tempo versus concentração de uma única dose de um antibiótico teórico do que do tempo, evita-se a administração frequente. A dosagem de uma vez/dia IV é preferível à intermitente tradicional para a maioria das indicações. Dose única/dia pode não ser preferível quando utilizada para sinergia Gram-positiva (p. ex., endocardite enterocócica) ou em pacientes gestantes, pacientes com queimaduras significativas (> 20% da área de superfície corporal) ou que apresentam insuficiência renal (depuração da creatinina < 40 mL/minuto). Aminoglicosídeos IV são geralmente infundidos ao longo de 30 a 60 minutos.
Se o paciente está abaixo do peso corporal ideal, deve-se utilizar o peso corporal total (PCT) para calcular as doses. Se o PCT for maior que o PCI, mas inferior a 120% do PCI, a dosagem deve se basear no PCI. Se o PCT for maior que 120% do PCI, deve-se utilizar o peso corporal ajustado (PCA) para calcular as doses:
PCI em kg (homens): 50 + (2,3 × polegadas acima de 60 polegadas)
PCI em kg (mulheres): 45,5 + (2,3 × polegadas acima de 60 polegadas)
PCA em kg: PCI + [0,4 × (PCT – PCI)]
Nos pacientes com função renal normal, a administração uma vez ao dia é
Gentamicina ou tobramicina: 5 mg/kg (7 mg/kg se os pacientes forem graves) a cada 24 horas
Amicacina: 15 mg/kg a cada 24 horas
Se os pacientes responderem clinicamente à dose de 7 mg/kg de gentamicina ou tobramicina e a função renal continua normal, a dose uma vez ao dia pode ser reduzida para 5 mg/kg após os primeiros dias de terapia.
Os níveis séricos de pico devem ser determinados após a primeira dose em pacientes em estado crítico. Em todos os pacientes, níveis máximos e mínimos são medidos após a 2ª e a 3ª dose (quando a dose diária de aminoglicosídio é dividida) ou quando a duração do tratamento durar > 3 dias, bem como após alteração da posologia. A creatinina sérica é medida a cada 2 a 3 dias e, se estável, não é necessário medir novamente os níveis séricos de aminoglicosídeos. A concentração máxima é o nível alcançado 60 minutos depois de uma injeção intramuscular (IM) ou 30 minutos após o término da infusão IV de 30 minutos. Níveis mínimos são medidos 30 minutos antes da dose seguinte.
Na dosagem de uma vez/dia, são desejáveis níveis de pico no soro de pelo menos 10 vezes a concentração inibitória mínima (CIM). Esse nível de pico desejado é tipicamente de 15 a 20 mcg/mL para a gentamicina (31,35 a 41,80 micromol/L) e a tobramicina (32,08 a 42,78 micromol/L). A dose é ajustada para assegurar os níveis séricos máximos terapêuticos (para facilitar a atividade dependente da concentração) e os níveis mínimos atóxicos. Em pacientes criticamente enfermos, que têm probabilidade de aumentar os volumes de distribuição e que recebem doses iniciais mais altas, os níveis séricos máximos alvo são 16 a 24 mcg/mL para gentamicina (33,44 a 50,16 micromol/L) e tobramicina (34,22 a 51,34 micromol/L) e 56 a 64 mcg/mL (95,65 a 109,31 micromol/L) para amicacina. Para a gentamicina e a tobramicina, os níveis mínimos devem ser < 1 mcg/mL (< 2,09 micromol/L para a gentamicina e < 2,14 micromol/L para a tobramicina) 18 a 24 horas após a primeira dose no caso de dose única/dia, e entre 1 e 2 mcg/mL (entre 2,09 e 4,18 micromol/L para a gentamicina e entre 2,14 e 4,28 micromol/L para a tobramicina) no caso da dosagem intermitente tradicional.
Para pacientes com insuficiência renal na dosagem intermitente tradicional, a dose de ataque é a mesma que para pacientes com função renal normal; em geral, amplia-se o intervalo entre as doses em vez de diminuir a dose. Há diretrizes disponíveis sobre doses de manutenção com base em creatinina sérica ou valores de depuração da creatinina (ver tabela Dosagem intermitente tradicional para aminoglicosídeos em adultos Doses de aminoglicosídios para adultos ), mas não são muito precisas e medição dos níveis séricos sanguíneos é preferível.
Quando os pacientes estão tomando altas doses de algum betalactâmico junto com um aminoglicosídeo, os altos níveis séricos dos betalactâmicos podem inativar os aminoglicosídeos em amostras de soro in vitro obtidas para determinar os níveis do fármaco, a menos a amostra seja analisada imediatamente ou congelada. Se pacientes com insuficiência renal receberem concomitantemente aminoglicosídeos e altas doses de betalactâmico, a concentração sérica do aminoglicosídeo pode diminuir por que a interação in vivo é prolongada.