A doença granulomatosa crônica se caracteriza por leucócitos que não conseguem produzir compostos ativos de oxigênio e por defeitos na função microbicida das células fagocíticas. As manifestações incluem infecções recorrentes; lesões múltiplas granulomatosas de pulmões, fígado, linfonodos e tratos gastrointestinal e geniturinário; abscessos; linfadenite; hipergamaglobulinemia; velocidade de hemossedimentação (velocidade de hemossedimentação) elevada; e anemia. O diagnóstico se faz por avaliação da produção de radicais de oxigênio nos leucócitos mediante o teste de explosão oxidativa por citometria de fluxo. O tratamento se faz com antibióticos, antifúngicos e interferon gama; transfusões de granulócitos podem ser necessárias.
(Ver também Visão geral das imunodeficiências e Abordagem ao paciente com distúrbios de imunodeficiência.)
A doença granulomatosa crônica (DGC) é um distúrbio de imunodeficiência primária que envolve defeitos nas células fagocíticas. Mais de 50% dos casos de DGC são herdados como característica recessiva ligada ao X e, portanto, ocorrem apenas em homens; no resto dos casos, a herança é autossômica recessiva. Mutações comumente responsáveis pela DGC afetam os genes gp91 phox (forma ligada ao X), p22phox, p47phox e p67phox.
Na DGC, os leucócitos não produzem peróxido de hidrogênio, superóxido, nem outros compostos ativos de oxigênio, pois a atividade de NADPH oxidase é deficiente. A função microbicida do fagócito é deficiente, de forma que bactérias e fungos não são destruídos, apesar da fagocitose normal.
Sinais e sintomas da doença granulomatosa crônica
Em geral, a doença granulomatosa crônica começa com abscessos recorrentes no início da infância, mas em alguns pacientes o início se prorroga até a pré-puberdade. Os patógenos típicos são microrganismos produtores de catalase (p. ex., Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Serratia, Klebsiella e Pseudomonas, fungos). As infecções por Aspergillus são a principal causa de morte.
Lesões granulomatosas múltiplas ocorrem nos pulmões, fígado, linfonodos e tratos gastrointestinal e geniturinário (causando obstrução). Linfadenite supurativa, hepatoesplenomegalia, pneumonia e evidência hematológica de infecção crônica são comuns. Podem também ocorrer abscessos na pele, nos linfonodos, pulmões, fígado e na região perianal; estomatite e osteomielite.
Pode ocorrer atraso no crescimento.
Portadores da doença granulomatosa crônica gp91 phox, ligada ao cromossomo X, podem ser assintomáticos ou desenvolver vários sintomas geralmente menos graves, incluindo dor nas articulações com síndrome semelhante ao lúpus, úlceras aftosas, lesões coriorretinianas e fotossensibilidade (1).
Referência sobre sinais e sintomas
1. Battersby AC, Braggins H, Pearce MS, et al: Inflammatory and autoimmune manifestations in X-linked carriers of chronic granulomatous disease in the United Kingdom. J Allergy Clin Immunol 140:628–630, 2017.
Diagnóstico da doença granulomatosa crônica
Teste de explosão oxidativa por citometria de fluxo
O diagnóstico da doença granulomatosa crônica é feito com o teste de explosão oxidativa por citometria de fluxo para detectar a produção de radicais de oxigênio utilizando di-hidrorodamina 123 (DHR) ou nitro azul de tetrazólio (NBT). Esse teste também pode identificar mulheres portadoras da forma ligada ao X e formas recessivas. Nessas formas, o teste utilizando DHR demonstra duas populações de fagócitos, normais e afetados.
Realiza-se teste genético para confirmar defeitos genéticos, mas ele não é necessário para fazer o diagnóstico. Em geral, examinam-se os irmãos utilizando DHR.
Hipergamaglobulinemia e anemia podem ocorrer; o velocidade de hemossedimentação (velocidade de hemossedimentação) é elevado.
Tratamento da doença granulomatosa crônica
Antibióticos profiláticos e normalmente antifúngicos
Frequentemente, interferon gama
Em casos de infecções graves, transfusão de granulócitos
Transplante de células-tronco hematopoiéticas
O tratamento da doença granulomatosa crônica consiste na profilaxia contínua com antibióticos, em particular trimetoprima/sulfametoxazol, 800/160 mg por via oral duas vezes ao dia. Administram-se antifúngicos orais como profilaxia primária ou estes são acrescentados caso ocorram infecções fúngicas, mesmo que só uma vez; os mais úteis são
Itraconazol por via oral uma vez ao dia (cápsula de 100 mg para pacientes < 13 anos ou pesando < 50 kg; comprimido de 200 mg para aqueles ≥ 13 anos ou pesando > 50 kg)
Voriconazol por via oral a cada 12 horas (suspensão oral de 9 mg/kg para pacientes com 2 a 12 anos de idade ou pesando < 40 kg; comprimido de 200 mg para aqueles pesando ≥ 40 kg)
Posaconazol, 300 mg, em comprimidos de liberação prolongada, duas vezes ao dia no dia 1, então 300 mg uma vez ao dia; dose de acordo com o peso em pacientes com peso < 40 kg
Interferon gama pode reduzir a gravidade e a frequência das infecções e costuma ser incluído no regime de tratamento. A dose usual é de 50 mcg/m2 por via subcutânea, 3 vezes por semana.
A transfusão de granulócitos pode ser essencial para salvar o paciente, no caso de infecções graves.
Após quimioterapia pré-transplante, o transplante de células-tronco hematopoiéticas entre irmãos com HLA (antígeno leucocitário humano) idêntico normalmente é bem-sucedido.
A terapia genética encontra-se em estudo.
Pontos-chave
Suspeitar de doença granulomatosa crônica (DGC) se os pacientes tiverem abscessos recorrentes durante a infância (às vezes, não antes do início da adolescência), especialmente se o patógeno é um organismo que produz catalase (p. ex., Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Serratia, Klebsiella, Pseudomonas, fungos).
Utilizar o teste de explosão oxidativa em citometria de fluxo para diagnosticar DGC e identificar os portadores.
Tratar a maioria dos pacientes com antibióticos profiláticos, antifúngicos e interferon gama.
Para infecções graves, administrar transfusões de granulócitos.
Considerar transplante de células-tronco hematopoiéticas.
