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Púrpura trombocitopênica trombótica (TTP)

Por

David J. Kuter

, MD, DPhil, Harvard Medical School

Última modificação do conteúdo fev 2019
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Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e síndrome hemolítico-urêmica (SHU) são doenças agudas e fulminantes caracterizadas por trombocitopenia e anemia hemolítica microangiopática. Outras manifestações podem incluir alterações no nível de consciência e, às vezes, insuficiência renal. Realiza-se o diagnóstico demonstrando as alterações nos exames laboratoriais característicos, como anemia hemolítica por teste direto negativo para antiglobulina e níveis reduzidos de ADAMTS13. O tratamento é plasmaférese, corticoides e rituximabe.

Fisiopatologia

Púrpura trombocitopênica trombótica (semelhante à síndrome hemolítico-urêmica) envolve a destruição plaquetária não imunológica. Cepas soltas das plaquetas e fibrina são depositadas em múltiplos pequenos vasos e danificam a passagem de plaquetas e eritrócitos, causando trombocitopenia e anemia significativas (anemia hemolítica microangiopática). As plaquetas também são consumidas dentro de múltiplos pequenos trombos, contribuindo para a trombocitopenia.

Múltiplos órgãos desenvolvem trombose por causa do fator de von Willebrand (FVW) nas plaquetas localizada principalmente nas junções arteriocapilares, descritos como microangiopatia trombótica. É particularmente possível que o cérebro, trato GI e rins sejam afetados. Embora o envolvimento renal esteja frequentemente presente na biópsia (se realizada), lesão renal aguda grave é rara, diferentemente do que ocorre na síndrome hemolítico-urêmica. Os microtrombos não incluem eritrócitos ou fibrina (diferentemente dos trombos na coagulação intravascular disseminada) e não apresentam a infiltração granulocítica da parede dos vasos característica da vasculite). Trombos de grandes vasos são incomuns.

Etiologia

A PTT é causada por

  • Atividade deficiente da enzima plasmática ADAMTS13, de causa congênita ou adquirida

A enzima ADAMTS13 é uma protease plasmática que cliva o fator de von Willebrand em tamanhos menores e, assim, elimina multímeros VWF incomumente grandes que, de outra maneira, se acumulariam nas células endoteliais, onde poderiam causar trombos plaquetários. A atividade da enzima ADAMTS13 geralmente deve ser < 10% do normal para a doença se manifestar. Outros fatores pró-trombóticos também precisam estar presentes.

A maioria dos casos é adquirida e envolve o desenvolvimento de um autoanticorpo contra a ADAMTS13. Raros casos são de origem hereditária (síndrome de Upshaw-Schulman), envolvendo uma mutação autossômica recessiva do gene ADAMTS13.

Em muitos casos de origem adquirida, a causa do autoanticorpo é desconhecida. Causas conhecidas e associações incluem

A microangiopatia trombótica semelhante à da PTT pode ser desencadeada por alguns fármacos, incluindo a quinina, ciclosporina, tacrolimo e quimioterápicos usados contra o câncer (p. ex., mitomicina C, gencitabina). Na maioria dos casos, acredita-se que os fármacos danifiquem os pequenos vasos e causem microtrombos. Ao contrário da PTT, esses pacientes invariavelmente apresentam níveis normais de ADAMTS 13 e não respondem à plasmaférese, corticosteroides ou inibição do complemento.

Sinais e sintomas

Casos hereditários costumam se manifestar na primeira infância. Os casos adquiridos geralmente ocorrem entre adultos. Os sintomas iniciais variam de leve e gradual a agudo e grave. Sem tratamento, a doença progride e geralmente é fatal.

Em geral, a anemia causa fraqueza e fadiga.

A trombocitopenia costuma causar púrpura ou sangramento.

Manifestações de isquemia se desenvolvem com gravidade variável nos múltiplos órgãos. Essas manifestações incluem fraqueza, confusão, convulsões e/ou coma, dor abdominal, náuseas, vômitos, diarreia e arritmias causadas por lesão no miocárdio. Febre não costuma ocorrer. Os sinais e sintomas da púrpura trombocitopênica trombótica e síndrome hemolítico-urêmica são indistinguíveis, exceto pelo fato de que os sintomas neurológicos são menos comuns na síndrome hemolítico-urêmica.

Diagnóstico

  • Hemograma completo, exame direto do sangue periférico, teste de antiglobulina direto (Coombs), DHL, TAP, PTT, fibrinogênio, haptoglobina

  • Níveis de atividade da ADAMTS 13

  • Exclusão de outros distúrbios trombocitopênicos

Suspeita-se de púrpura trombocitopênica trombótica em pacientes com sintomas sugestivos, trombocitopenia e anemia. Se houver suspeita da doença, fazer exame de urina, exame direto do sangue periférico, contagem de reticulócitos, desidrogenase lática, haptoglobina, provas de função renal, teste para ADAMTS13, bilirrubina (direta e indireta) e teste de antiglobulina direto. O reconhecimento precoce é importante para iniciar o tratamento o mais rápido possível. Pode ser necessário iniciar a terapia em casos suspeitos antes que o teste confirmativo do ADAMTS13 seja concluído se outras manifestações da PTT (sintomas clínicos, trombocitopenia, DHL elevado, exame de esfregaço de sangue periférico) forem consistentes com este diagnóstico.

O diagnóstico ad PTT é sugerido por

  • Trombocitopenia e anemia

  • Hemácias fragmentadas no esfregaço de sangue são indicativas de hemólise microangiopática (esquistócitos: células em capacete, eritrócitos triangulares, eritrócitos com aparência distorcida)

  • Evidência de hemólise (diminuição no nível de hemoglobina, policromasia, contagem elevada de reticulócitos, DHL e bilirrubina séricas elevadas e haptoglobina reduzida)

  • Teste de antiglobulina direto negativo

  • Perfil de coagulação normal

O teste para atividade da ADAMTS13 é apropriado em pacientes com suspeita de PTT. Embora o tratamento inicial não deva ser adiado para aguardar os testes para ADAMTS13, os resultados são importantes para orientar o tratamento subsequente. Níveis da ADAMTS13 < 10% com a presença de anticorpos contra ADAMTS13 são característicos da maioria dos adultos com PTT, e esses pacientes respondem à plasmaférese e à imunossupressão. Pacientes com níveis de ADAMTS13 ≥ 10% e nenhum anticorpo contra ADAMTS13 S, dificilmente responderão a essas terapias e devem ser avaliados quanto a outras causas de anemia e trombocitopenia, incluindo coagulação intravascular disseminada, sepse, câncer oculto, pré-eclâmpsia, esclerose sistêmica, lúpus eritematoso sistêmico, hipertensão acelerada e rejeição aguda de aloenxerto renal. Raros pacientes têm níveis baixos de ADAMTS13 e nenhum autoanticorpo; esses pacientes devem ser submetidos a teste genético do ADAMTS13, pois exigirão apenas infusão de plasma sem a necessidade de imunossupressão. Também indica-se testes genéticos a pacientes cuja doença teve início durante a infância ou gestação, para aqueles que apresentem episódios recorrentes, antecedentes familiares ou outra suspeita clínica.

Trombocitopenia e anemia hemolítica microangiopática sem outras causas evidentes são suficientes para o diagnóstico presuntivo.

Tratamento

  • Plasmaférese

  • Corticosteroides e rituximabe

A púrpura trombocitopênica trombótica não tratada é quase sempre fatal. Com a plasmaférese, porém, > 85% dos pacientes se recuperam por completo. Inicia-se urgentemente a plasmaférese, que é mantida diariamente até que evidências da atividade da doença despareçam, conforme indicado na contagem normal de plaquetas, o que pode exigir vários dias a algumas semanas. Adultos com PTT frequentemente também recebem corticoides e rituximabe.

O caplacizumabe, uma imunoglobulina humanizada anti-fator de von Willebrand de domínio único variável (nanocorpo), inibe a interação entre multímeros incomumente grandes do fator de von Willebrand e plaquetas. O caplacizumabe parece acelerar o desaparecimento da trombocitopenia, mas pode aumentar a tendência a sangramento. Embora possa reduzir a necessidade de plasmaférese, raramente leva à remissão da doença; seu papel no tratamento da PTT não está claro,

A maioria dos pacientes teve apenas um episódio de PTT. Contudo, como recaídas podem acontecer em cerca de 40% dos pacientes que têm grave deficiência de atividade da ADAMTS13 causada por um autoanticorpo inibidor. Em pacientes com recidiva quando a plasmaférese é descontinuada ou em pacientes com recidivas, intensiva imunossupressão com rituximabe pode ser eficaz. Os pacientes podem ser avaliados rapidamente se os sintomas sugestivos de recaída se desenvolverem.

Pontos-chave

  • As plaquetas e os eritrócitos são destruídos de modo não imunológico pelos trombos microvasculares, levando a trombocitopenia, anemia e isquemia de órgãos.

  • A causa é uma atividade deficiente da protease ADAMTS13, geralmente causada por um autoanticorpo adquirido, mas raramente por uma mutação genética herdada.

  • Púrpura trombocitopênica trombótica não tratada é fatal

  • O tratamento oportuno com plasmaférese, juntamente com corticosteroides e rituximabe, resulta em taxas de sobrevida de > 85%.

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