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Histiocitose de células de Langerhans

Por

Jeffrey M. Lipton

, MD, PhD, Hofstra Northwell School of Medicine, Hempstead, NY;


Carolyn Fein Levy

, MD, Hofstra Northwell School of Medicine

Última modificação do conteúdo set 2017
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Histiocitose das células de Langerhans (HCL) é uma proliferação das células mononucleares dendríticas com infiltração local ou difusa nos órgãos. A maioria dos casos ocorre em crianças. As manifestações podem incluir infiltrações nos pulmões, lesões ósseas, exantemas e disfunções hepáticas, hematopoiéticas e endócrinas. O diagnóstico baseia-se na biópsia. Os indicadores de mau prognóstico são idade < 2 anos e doença disseminada, particularmente comprometendo sistema hematopoético, fígado, baço ou sua combinação. Os tratamentos compreendem medidas de apoio e quimioterapia ou tratamento local com cirurgia ou radioterapia, conforme indicado pela extensão da doença.

A histiocitose de células de Langerhans é uma doença de células dendríticas (células apresentadoras de antígenos). Pode produzir síndromes clínicas distintas historicamente descritas como granuloma eosinofílico, doença de Hand-Schüller-Christian e doença de Letterer-Siwe. Como essas síndromes podem ter manifestações variadas da mesma doença de base e como a maioria dos pacientes com HCL tem manifestações de mais de uma dessas síndromes, as designações distintas das síndromes (exceto para granuloma eosinofílico) agora têm muito mais significado histórico. A prevalência de HCL estimada varia bastante (p. ex., de cerca de 1:50.000 a 1:200.000). A incidência é 5 a 8 casos por milhão de crianças.

Todos os pacientes com histiocitose de células de Langerhans têm evidências da ativação da via de sinalização RAS-RAF-MEK-ERK. Mutações BRAFV600E são identificadas em 50 a 60% dos pacientes com histiocitose de células de Langerhans. Essa mutação é monoalélica e age como um oncogene dominante. Cerca de 10 a 15% dos pacientes têm mutações MAP2K1. Por causa dessas mutações, agora considera-se a histiocitose de células de Langerhans como sendo um tipo de câncer de linhagem mieloide causado por oncogene.

Na HCL, as células dendríticas anormalmente proliferativas infiltram-se em um ou mais órgãos. Osso, pele, dentes, tecido da gengiva, orelhas, órgãos endócrinos, pulmões, fígado, baço, linfonodos e medula óssea podem estar envolvidos. Os órgãos podem ser afetados por infiltração, causando disfunção, ou por compressão das estruturas adjacentes aumentadas. Em torno de metade dos pacientes há envolvimento de múltiplos órgãos.

Sinais e sintomas

Os sinais e sintomas da histiocitose de células de Langerhans variam consideravelmente dependendo dos órgãos infiltrados.

Dividem-se os pacientes em 2 grupos de acordo com o comprometimento de órgãos e sistemas:

  • Um único sistema

  • Multissistêmico

A doença de um único sistema é o comprometimento uni- ou multifocal de um dos órgãos a seguir: ossos, pele, linfonodo, pulmão, sistema nervoso central ou outros locais raros (p. ex., tireoide ou timo). Um exemplo de doença de um único sistema é o granuloma eosinofílico.

A doença multissistêmica é doença em dois ou mais órgãos ou sistemas. Os órgãos de risco podem ou não ser comprometidos. Um exemplo de doença multissistêmica sem comprometimento dos órgãos de risco é a doença de Hand-Schüller-Christian. Um exemplo de doença multissistêmica com comprometimento de órgãos de risco é a doença de Letterer-Siwe.

O comprometimento dos ossos zigomático, esfenoidal, orbital, etmoidal ou temporal denota uma categoria de risco de lesão no SNC que confere maior risco de doença neurodegenerativa do crânio e na parte anterior da face.

O comprometimento dos órgãos de risco piora o prognóstico. Os órgãos de risco são fígado, baço e os órgãos do sistema hematopoiético.

Consideram-se de baixo risco os pacientes com doença de um único sistema (unifocal, multifocal e órgãos de risco no SNC) e doença multissistêmica sem comprometimento dos órgãos de risco. Consideram-se de alto risco os pacientes com doença multissistêmica e comprometimento de órgãos de risco.

Aqui, as síndromes são descritas de acordo com suas designações históricas, mas poucos pacientes apresentam manifestações clássicas e, além de granuloma eosinofílico, essas designações não mais são utilizadas.

Granuloma eosinofílico (doença de um único sistema)

O granuloma eosinofílico unifocal ou multifocal (60 a 80% dos casos de histiocitose de células de Langerhans) ocorre predominantemente em crianças mais velhas e adultos jovens, geralmente por volta dos 30 anos de idade; a incidência é mais elevada entre 5 e 10 anos de idade. A maioria das lesões envolve frequentemente o osso, com dor e/ou incapacidade para suportar peso e em associação ao edema amolecido (às vezes quente).

Doença de Hand-Schüller-Christian (doença multissistêmica sem comprometimento de órgãos de risco)

Essa síndrome (15 a 40% dos casos de HCL) ocorre em crianças com idade de 2 a 5 anos, em algumas crianças mais velhas e adultos. Resultados clássicos nessa doença sistêmica incluem envolvimento dos ósseos chatos do crânio, arcos costais, pelve, escápula ou uma combinação. Os ossos longos e as vértebras lombossacrais são envolvidos com menos frequência; punhos, mãos, joelhos, pés e vértebras cervicais são raramente envolvidos. Em casos clássicos, os pacientes apresentam proptose causada por massa tumoral orbital. Perda da visão ou estrabismo provocado pelo envolvimento de nervo óptico ou músculo orbital ocorre raramente. A perda de dentes ocasionada por infiltração apical e gengival é comum em pacientes mais velhos.

Otite média crônica e otite externa decorrentes do envolvimento do mastoide e porções petrosas do osso temporal, com obstrução temporal do canal auditivo, são comuns. Diabetes insípido, o último componente da tríade clássica com compromento dos ossos longos e proptose, atinge 5% a 50% dos pacientes, com maior percentual nas crianças que têm doença sistêmica e comprometimento da órbita e do crânio. Até 40% das crianças com doença sistêmica têm baixa estatura. Hiperprolactinemia e hipogonadismo podem resultar de infiltração hipotalâmica.

Doença de Letterer-Siwe (doença multissistêmica com comprometimento de órgãos de risco)

Essa síndrome (10% dos casos de HCL), uma doença sistêmica, é a forma mais grave de HCL. Tipicamente, uma criança com < 2 anos de idade apresenta seborreia descamativa, eczematoide, algumas vezes rash purpúreo envolvendo couro cabeludo, canais auditivos, abdome e áreas intertriginosas do pescoço e da face. A pele nua pode facilitar invasão microbiana, causando sepsia. Há frequentemente corrimento no ouvido, linfadenopatia, hepatosplenomegalia e, em casos graves, disfunção hepática com hipoproteinemia e diminuição da síntese de fatores de coagulação. Anorexia, irritabilidade, falha de desenvolvimento e sintomas pulmonares (p. ex., tosse, taquipneia, pneumotórax) também podem ocorrer. Anemia significativa e, às vezes, neutropenia ocorrem; trombocitopenia é de grave significado prognóstico. Os pais relatam, com frequência, erupção precoce dos dentes, quando, na verdade, as gengivas estão recuando e expondo dentição imatura. Pode parecer que os pacientes tenham sofrido abuso ou negligência.

Diagnóstico

  • Biópsia

Suspeitar histiocitose de células de Langerhans nos pacientes (particularmente pacientes jovens) com infiltrados pulmonares criptogênicos, lesões ósseas, anomalias oculares ou craniofaciais; e em crianças com < 2 anos de idade e exantema típico ou doença grave em vários órgãos sem outro diagnóstico.

Granuloma eosinofílico no crânio
Granuloma eosinofílico no crânio
Com a permissão do editor. De Swearingen B, Schaefer P, Primavera J, Klibanski A. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Editado por S Korenman (editor da série) e ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.

Radiografias são obtidas quase sempre em razão dos sintomas apresentados. As lesões ósseas são, em geral, marginais e redondas ou ovais, com ponta angulada, dando aparência de profundidade. Algumas lesões, porém, são radiograficamente indiferenciáveis de sarcoma de Ewing, osteosarcoma, outras doenças benignas e malignas ou osteomielite.

O diagnóstico baseia-se na biópsia. As células de Langerhans são normalmente proeminentes, exceto em lesões mais antigas. O patologista experiente identifica essas células no diagnóstico da histiocitose de células de Langerhans de acordo com suas características imunoistoquímicas, como CD1a, CD207 (langerina) e S-100 (embora inespecífico) na superfície da célula. Testar o tecido tumoral para a mutação BRAFV600E e outras mutações. Depois de fazer o diagnóstico, deve-se determinar a extensão da doença por meio de exames de imagem e laboratoriais apropriados.

Os exames laboratoriais usados para definir a extensão da doença são:

  • Hemograma completo com contagem diferencial

  • Perfil metabólico abrangente

  • Estudos de coagulação

  • Exame de urina (primeira urina da manhã)

Os exames de imagem são:

  • Radiografias de corpo inteiro, inclusive de tórax

  • Ultrassonografia abdominal

  • RM do cérebro (para avaliar a hipófise)

  • RNM da coluna vertebral

  • RM ou TC de crânio (para procurar lesões no osso temporal)

  • RM ou TC da órbita (para procurar lesões nos ossos da face)

  • TC de tórax (se a radiografia de tórax tiver alterações)

  • TC ou RM do abdome (se o exame revelar hepatoesplenomegalia ou se os resultados das provas da função hepática revelarem alterações)

  • PET/TC se disponível (porque pode identificar lesões ósseas não vistas nas radiografias de corpo inteiro)

Prognóstico

O prognóstico é bom para os pacientes com histiocitose de células de Langerhans e dois dos seguintes:

  • Doenças restritas à pele, aos linfonodos ou aos ossos

  • Idade > 2 anos

Morbidade e mortalidade aumentada nos pacientes com comprometimento multissistêmico, sobretudo naqueles com

  • Idade < 2 anos

  • Comprometimento de órgãos de risco (sistema hematopoético, fígado ou baço)

Com o tratamento, sobrevida global para os pacientes com doença multissistêmica é de 100%, mas a sobrevida livre de eventos é de cerca de 70%. A morte é rara entre os pacientes com comprometimento de órgãos sem resposta ao tratamento inicial. A recorrência da doença é comum. Remissão e exacerbação crônicas na evolução podem ocorrer, especialmente em pacientes adultos.

Algumas evidências sugerem que os pacientes com mutações BRAFV600E são mais propensos a recorrências.

Tratamento

  • Cuidados de suporte

  • Às vezes, terapia de reposição hormonal para hipopituitarismo, mais comumente diabetes insípido

  • Quimioterapia para comprometimento multissistêmico, multifocal de um único sistema e de certos locais como as lesões no crânio

  • Algumas vezes, cirurgia, corticosteroides injetáveis ou, raramente, radioterapia (geralmente no comprometimento ósseo unifocal)

Como essas síndromes são raras e complexas, os pacientes costumam ser encaminhados para instituições com experiência no tratamento da histiocitose de células de Langerhans. A maioria dos pacientes deve ser tratada utilizando os protocolos elaborados pela Sociedade Histiocyte (ver o site web Histiocyte Society).

O cuidado de suporte geral é essencial e pode incluir higiene cuidadosa para limitar lesões auditivas, cutâneas e dentárias. Desbridamento ou excisão do tecido gengival gravemente afetado limita o envolvimento oral. Dermatite do tipo seborreia no couro cabeludo pode ser diminuída com o uso de xampu à base de selênio duas vezes/semana. Se o xampu não fizer efeito, corticoides tópicos são utilizados em pequenas quantidades e por pouco tempo em pequenas áreas.

Os pacientes com doença sistêmica são monitorados por deficiências crônicas potenciais, como distúrbios ortopédicos e funcionais, bem como estéticos ou cutâneos e neurotoxicidade, assim como para problemas psicológicos que possam requerer apoio psicossocial.

Muitos pacientes necessitam de reposição hormonal para diabetes insípido ou outras manifestações de hipopituitarismo.

Indicar quimioterapia para os pacientes com comprometimento multissistêmico, multifocal de um único sistema e doença em certos locais, como lesões no crânio (ossos zigomático, orbital, esfenoidal, temporal e etmoidal). Os protocolos apoiados pela Histiocyte Society são utilizados; os protocolos de tratamento variam de acordo com a categoria de risco. Quase todos os pacientes com boa resposta a essa terapia podem interromper esse tratamento. Protocolos para pacientes com má resposta com metas de terapia de resgate agressiva precoce estão em andamento.

Usar cirurgia local, corticosteroides injetável, curetagem ou, raramente, radioterapia para doença compromentendo apenas um osso. Cirurgia, injeções de corticosteroide, curetagem e radioterapia devem ser feitas por especialistas experientes no tratamento da histiocitose de células de Langerhans. Lesões de acesso fácil em locais não críticos são submetidas à curetagem cirúrgica. A cirurgia deve ser evitada quando puder resultar em deformidades estéticas e/ou ortopédica ou perda da função.

Fazer radioterapia para os pacientes com risco de deformação do esqueleto, perda da visão secundária à proptose, fraturas patológicas, colapso vertebral e lesão na coluna vertebral ou para os pacientes com dor de forte intensidade.

Os pacientes com histiocitose de células de Langerhans que evolui apesar do tratamento de rotina normalmente respondem a uma quimioterapia mais agressiva. Os pacientes que não respondem à quimioterapia de resgate podem fazer transplante de células-tronco hematopoiéticas de intensidade reduzida, quimioterapia experimental, terapia imunossupressora ou outra terapia imunomoduladora. Os pacientes com mutações BRAFV600E para os quais diferentes tratamentos falham podem ser candidatos à terapia com inibidores de RAS-RAF-MEK-ERK (p. ex., vemurafenibe).

Pontos-chave

  • A histiocitose das células de Langerhans envolve uma proliferação das células mononucleares dendríticas que se infiltram em um ou mais órgãos.

  • As manifestações variam significativamente dependendo do(s) órgão(s) afetado(s).

  • As lesões ósseas causam dor; lesões na base do crânio podem comprometer a visão, audição e função pituitária (causando particularmente diabetes insípido).

  • Fígado, baço, linfonodos e medula óssea podem ser comprometidos, piorando o prognóstico.

  • Utilizar cirurgia, curetagem com ou sem injeções de corticosteroides ou, raramente, radioterapia somente em caso de uma só lesão óssea.

  • Usar quimioterapia para comprometimento multissistêmico, multifocal e local do crânio.

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