Manual MSD

Please confirm that you are a health care professional

honeypot link

Policitemia vera

(Policitemia primária)

Por

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center

Última modificação do conteúdo fev 2019
Clique aqui para acessar Educação para o paciente

A policitemia vera (PV) é uma neoplasia mieloproliferativa crônica caracterizada por aumento de eritrócitos morfologicamente normais; a eritrocitose é típica. Dez a 30% dos pacientes acabam evoluindo com mielofibrose e insuficiência medular; leucemia aguda ocorre espontaneamente em 1,0 a 2,5%. Há aumento do risco de sangramento e trombose arterial ou venosa. As manifestações comuns são esplenomegalia, eventos microvasculares (p. ex., ataque isquêmico transitório, eritromelalgia, migrânea ocular) e prurido aquagênico (deflagrado por exposição à água quente). O diagnóstico é feito pelo hemograma completo, testes para mutações JAK2 ou CALR e quadro clínico. O tratamento é feito com flebotomia, baixa dose de ácido acetilsalicílico, ruxolitinibe, interferon e, raramente, transplante de células-tronco.

A policitemia vera é um dos neoplasmas mieloproliferativos mais comuns; estima-se que a incidência nos Estados Unidos seja de 1,9/100.000, aumentando com a idade. A idade média ao diagnóstico é de cerca de 60 anos, mas pode ocorrer mais precocemente em mulheres, que podem manifestar a condição na segunda e terceira décadas de vida, às vezes em associação à síndrome de Budd-Chiari.

Fisiopatologia

A policitemia vera envolve o aumento da produção de todas as linhagens celulares, como eritrócitos, leucócitos e plaquetas. Portanto, a policitemia vera é uma pan-mielose por causa do aumento dos níveis dos 3 componentes do sangue periférico. O aumento da produção limitado à linhagem de eritrócitos é chamado de eritrocitose; pode haver eritrocitose isolada na policitemia vera, mas este quadro é mais comum em decorrência de outras causas (ver eritrocitose secundária). Na policitemia vera, a produção de eritrócitos procede de maneira independente do nível de eritropoietina.

A hematopoese extramedular pode acontecer em baço, fígado e outros locais com potencial para produção de célula sanguínea. Na policitemia vera, em comparação às eritrocitoses secundárias, o aumento da massa eritrocitária costuma ser mascarado inicialmente pelo aumento do volume plasmático que mantém o hematócrito na faixa da normalidade. Isso ocorre particularmente em mulheres, que mais comumente apresentam trombose da veia hepática e hematócrito normal.

Com o tempo, pode ocorrer deficiência de ferro por causa da maior necessidade de ferro para a produção dos eritrócitos. Em caso de deficiência de ferro de qualquer natureza, o tamanho dos eritrócitos se torna cada vez menor (eritrocitose microcítica) porque a concentração de hemoglobina nos eritrócitos (MCHC) é preservada à custa do volume celular (VCM). Embora pacientes com deficiência de ferro por outras causas se tornem anêmicos, pacientes com policitemia vera têm a produção de hemácias aumentada e, portanto, mesmo quando a deficiência de ferro inicialmente apresenta um nível de Hct normal, mas índices de eritrócitos microcíticos; essa combinação de achados é uma característica da policitemia vera.

Com o tempo, cerca de 10 a 15% dos pacientes evoluem para uma síndrome compatível com mielofibrose primária mas com uma melhor sobrevida.

Transformação em leucemia aguda é rara e pode levar muitos anos para se desenvolver. O risco da transformação aumenta com a exposição a alquilantes, como clorambucil e fósforo radioativo (predominantemente de importância histórica) e, possivelmente, hidroxiureia.

Base genética

A policitemia vera é causada por uma mutação de uma célula-tronco hematopoiética.

Mutações da quinase Janus 2 (JAK2) respondem por uma grande parte dos casos de policitemia vera. A proteína JAK2 pertence à família das enzimas tirosina quinase e participa da transdução de sinal para eritropoietina, trombopoietina e fator estimulador de colonias de granulócitos (G-CSF) entre outras entidades. Especificamente, quando ocorre a mutação de JAK2V617F ou a mutação do éxon 12 de JAK2 está presente na maioria dos pacientes com policitemia vera. Mas recentemente foram descobertas mutações da calreticulina (CALR) em pacientes com policitemia vera sem a mutação de JAK2 e foram encontradas mutações da proteína adaptadora linfocítica (LNK) em pacientes com eritrocitose isolada. Essas mutações levam à ativação sustentada da proteína JAK2, causando o excesso de produção de células sanguíneas independente da eritropoietina.

Complicações

As complicações da policitemia vera são

  • Trombose

  • Sangramento

Na policitemia vera, o volume de sangue se expande e o aumento do número de eritrócitos pode causar hiperviscosidade. A hiperviscosidade predispõe à trombose macrovascular, resultando em acidente vascular encefálico, trombose venosa profunda, infarto do miocárdio, oclusão da artéria ou veia da retina, infarto esplênico (frequentemente com atrito) ou, particularmente nas mulheres, síndrome de Budd-Chiari. Eventos microvasculares (p. ex., ataque isquêmico transitória, eritromelalgia, enxaqueca ocular) também podem ocorrer. Não há evidências de que o aumento de outras linhagens celulares (leucocitose e trombocitose) provoque aumento do risco de trombose.

As plaquetas podem ter anomalias funcionais se a contagem plaquetária for de 1.500.000/mcL, por causa de deficiência adquirida do fator de von Willebrand pela adsorção e proteólise pelas plaquetas dos multímeros de von Willebrand de alto peso molecular. A doença de von Willebrand adquirida predispõe ao aumento do sangramento, mas não o espontâneo.

A elevação da renovação celular pode produzir hiperuricemia, aumentando o risco de gota e cálculos renais. Pacientes com policitemia vera são propensos à doença pética com acidez decorrente da infecção por Helicobacter pylori.

Sinais e sintomas

A policitemia vera por si só costuma ser assintomática, mas com o tempo o aumento do volume eritrocitário e da viscosidade sanguínea causa fraqueza, cefaleia, atordoamento, distúrbios visuais, fadiga e dispneia. Com frequência ocorre prurido, em particular após o banho quente (prurido aquagênico) e este pode ser o sintoma mais precoce. A face pode ficar vermelha e as veias da retina ingurgitadas. Palmas e pés podem ficar vermelhos, quentes e dolorosos, algumas vezes com isquemia digital (eritromelalgia). Mais de 30% dos pacientes apresentam esplenomegalia (que pode ser maciça).

Trombose pode causar sintomas no local afetado (p. ex., deficits neurológicos com acidente vascular encefálico ou ataque isquêmico transitório, dor nas pernas, edema ou ambos, com trombose nos membros inferiores, perda da visão unilateral com obstrução vascular retiniana).

Sangramento (tipicamente gastrintestinal) acontece em 10% dos pacientes.

O hipermetabolismo pode causar febre baixa e perda ponderal e sugere progressão para mielofibrose secundária, que é clinicamente indiferenciável da mielofibrose primária, mas tem melhor prognóstico.

Diagnóstico

  • Hemograma completo (HC)

  • Testar as mutações JAK2, CALR ou LNK (sequencialmente)

  • Às vezes, biópsia de medula óssea e dosagem dos níveis séricos de eritropoetina

  • Algumas vezes, determinação da massa eritrocitária

Suspeitar inicialmente de policitemia vera por causa de alterações no hemograma (p. ex., hemoglobina > 16,5 g/dL nos homens ou > 16,0 g/dL nas mulheres), mas deve-se considerá-la para os pacientes com sinais e sintomas sugestivos ou eventos trombóticos em locais incomuns, em particular na síndrome de Budd-Chiari (mulheres) ou na trombose da veia porta (homens). Neutrófilos e plaquetas costumam estar aumentados, porém não invariavelmente; em pacientes com aumento isolado do hematócrito, pode haver policitemia vera, mas primeiro deve-se considerar a eritrocitose secundária, causa mais comum de aumento do hematócrito. Também deve-se considerar a policitemia vera em pacientes com hematócrito normal, mas com eritrocitose microcítica e evidências de deficiência de ferro; essa combinação de achados é a principal característica da policitemia vera.

O desafio do diagnóstico da policitemia vera é que várias outros neoplasmas mieloproliferativos podem causar as mesmas mutações genéticas e os mesmos achados da medula óssea e, embora a principal característica da policitemia vera seja eritrocitose, alguns pacientes com policitemia vera ou trombocitose isolada não apresentam inicialmente aumento do nível de hemoglobina. Assim, os vários achados devem ser integrados.

Pacientes com suspeita de policitemia vera normalmente devem ser testados para as mutações JAK2V617F (exon 14) e JAK2 no éxon 12. Se o resultado for negativo, testar as mutações CALR e LNK. A identificação de uma mutação sabidamente causadora em um paciente com eritrocitose franca é fortemente sugestiva do diagnóstico. Se a eritrocitose não for franca, fazer a medição direta da massa eritrocitária e do volume plasmático (p. ex., com eritrócitos marcados com cromo, embora esse teste só esteja disponível em centros especializados) para ajudar a diferenciar a policitemia verdadeira da relativa e entre a policitemia vera e outras doenças mieloproliferativas (que não têm aumento da massa eritrocitária). Se ocorrer eritrocitose, mas as causas secundárias não foram excluídas, deve-se medir os níveis séricos de eritropoietina; os pacientes com policitemia vera tipicamente têm níveis séricos de eritropoietina baixos ou baixo-normais; níveis elevados sugerem eritrocitose secundária.

A biópsia de medula óssea não faz o diagnóstico de policitemia vera. Quando realizada, a biópsia da medula óssea tipicamente mostra pan-mielose, megacariócitos grandes e deformados e, algumas vezes, aumento das fibras de reticulina. Mas nenhum achado da medula óssea diferencia inequivocamente a policitemia vera de outras doenças de eritrocitose excessiva, (p. ex., policitemia familiar congênita) ou de outros neoplasmos mieloproliferativos, dos quais a policitemia vera é a mais comum.

A Organização Mundial da Saúde tem diretrizes de diagnóstico baseadas nos níveis de hemoglobina e hematócrito e na determinação da massa de eritrócitos.

Pode-se diagnosticar a doença de von Willebrand adquirida (como uma causa de sangramento) mostrando a diminuição plasmática do antígeno do fator de von Willebrand por meio do teste do cofactor ristocetina.

As alterações laboratoriais inespecíficas que podem ocorrer na policitemia vera são o aumento da vitamina B12 e da capacidade de fixação da B12, a hiperuricemia e a hiperuricosúria (em 80% dos pacientes), e diminuição da expressão de MPL (receptor da trombopoietina) nos megacariócitos e nas plaquetas. Esses testes não são necessários para o diagnóstico.

Prognóstico

Geralmente, a policitemia vera está associada ao tempo de vida curta. A maioria dos estudos cita uma sobrevida média de > 10 anos, mas agora é de se esperar uma longevidade medida em décadas, mesmo quando a mielofibrose se desenvolve, e prevê-se que a sobrevida melhore ainda mais à medida que novas terapias se tornam mais amplamente usadas.

Trombose é a causa mais comum de morbidade e morte, seguida pelas complicações da mielofibrose e desenvolvimento de leucemia. No futuro, o perfil da expressão gênica ou de outras características poderá auxiliar na identificação de subgrupos em termos do prognóstico.

Tratamento

  • Flebotomia

  • Possivelmente terapia com ácido acetilsalicílico

  • Possivelmente tratamento direcionado com ruxolitinibe ou interferon peguilado

Como a policitemia vera é apenas uma forma de eritrocitose na qual a terapia mielossupressora pode ser indicada, diagnóstico preciso é crítico. A terapia deve ser individualizada de acordo com idade, sexo, estado médico, manifestações clínicas e achados hematológicos. Mas os critérios anteriores usados para estratificar o tratamento pela classificação de alto ou baixo risco como idade e trombocitose extrema (1.000.000/mcL) não foram validados prospectivamente e não são recomendados para orientar a terapia.

Flebotomia

A flebotomia é o fundamento do tratamento. A indicação de flebotomia é ter hematócrito > 45% para os homens e > 42% para as mulheres. Um estudo controlado randomizado publicado em 2013 mostrou que os pacientes randomizados com hematócrito < 45% tiveram taxas de morte cardiovascular e trombose significativamente mais baixas do que aqueles com hematócrito-alvo de 45 a 50% (1). De fato, a flebotomia até obter hematócrito < 45% para os homens e < 42% para as mulheres elimina o risco de trombose.

Inicialmente, 300 a 500 mL de sangue são removidos em dias alternados. Em pacientes mais idosos, remove-se menos sangue (i.e., 200 a 300 mL, 2 vezes por semana) e naqueles com doença cardíaca ou cerebrovascular. Depois que o hematócrito está abaixo do valor alvo, é verificado mensalmente e mantido no nível por sangrias adicionais, conforme necessário. Se for preciso, o volume intravascular pode ser mantido com soluções cristaloides ou coloides. O nível das plaquetas pode aumentar como resultado da flebotomia, mas esse aumento é transitório, e o aumento gradual da contagem plaquetária, assim como da leucometria, é característico da policitemia vera e não constitui indicação de tratamento para os pacientes assintomáticos.

Em alguns pacientes tratados apenas com flebotomia, a necessidade da flebotomia pode acabar diminuindo muito. Isso não é um sinal de insuficiência medular (a chamada fase de exaustão), mas, em vez disso, ocorre por causa da expansão do volume plasmático.

Ácido acetilsalicílico

O ácido acetilsalicílico alivia os sinais e sintomas dos eventos microvasculares. Portanto, os pacientes que têm ou tiveram sintomas de eritromelalgia, migrânea ocular ou ataque isquêmico transitório devem receber ácido acetilsalicílico, 81 a 100 mg VO uma vez ao dia, a menos se contraindicado (p. ex., doença de von Willebrand adquirida); doses mais altas podem ser necessárias, mas aumentam claramente o risco de sangramento. O ácido acetilsalicílico não diminui a incidência de eventos microvasculares e, portanto, não é indicado para os pacientes com policitemia vera assintomáticos (na ausência de outras indicações).

Terapia mielossupressora

Vários estudos mostraram que muitos tratamentos mielossupressores utilizados antes, como hidroxiureia, fósforo radioativo e agentes alquilantes, como bussulfano e clorambucil, não reduzem a incidência de trombose e não melhoram a sobrevida em relação à flebotomia apropriada porque as células-tronco afetadas resistem a eles. Alquilantes, como o clorambucil e a hidroxiureia, também aumentam a incidência de leucemia aguda e de tumores sólidos; esses fármacos não são mais recomendados, exceto em circunstâncias especiais.

Se for necessária alguma intervenção além da flebotomia (p. ex., por causa de sinais ou sintomas ou de trombose), a escolha é o interferon ou o ruxolitinibe. A anagrelida foi utilizada para controlar a contagem plaquetária, mas é cardiotóxica e nefrotóxica e pode causar anemia.

O alvo do interferon alfa 2b ou interferon alfa 2a é especificamente a célula afetada e não as células-tronco normais na policitemia vera. Esses fármacos costumam ser bem toleradas e são eficazes para controlar prurido e excesso de produção de sangue e também para diminuir o tamanho do baço. Cerca de 20% dos pacientes alcançam remissão molecular completa.

O ruxolitinibe, um inibidor inespecífico de JAK, foi aprovado para uso na policitemia vera e mielofibrose pós-policitemia vera. Na policitemia vera, geralmente é administrado na dose de 10 mg/dia VO duas vezes ao dia e continuada enquanto houver resposta sem toxicidade indevida.

A hidroxiureia é amplamente utilizada na policitemia vera, mas seu papel está evoluindo com o advento dos inibidores de JAK, como o ruxolitinibe. A hidroxiureia só deve ser prescrita por especialistas familiarizados com seu uso e monitoramento. Se os inibidores da JAK não estiverem disponíveis e a citoredução for necessária, iniciar hidroxiureia na dose de 500 a 1000 mg VO uma vez/dia. Os pacientes são monitorados por meio de hemograma semanal. Se a leucometria cair para < 4.000 células/mcL ou a contagem plaquetária for < 100.000/mcL, a hidroxiureia é suspensa e reiniciada na dose de 50% da inicial quando os valores se normalizam. Quando um estado estável é alcançado, o intervalo entre os hemogramas é aumentado para 2 semanas e, então, para 4 semanas. Não é necessário reduzir a contagem de leucócitos ou plaquetas para o normal.

Tratamento das complicações

Hiperuricemia deve ser tratada com 300 mg de alopurinol, VO, uma vez/dia, se causar sintomas ou o paciente estiver recebendo simultaneamente terapia mielossupressora.

O prurido pode ser tratado com anti-histamínicos, mas costuma ser difícil de controlar; o ruxolitinibe e o interferon são mais eficazes. Colestiramina, ciproeptadina, cimetidina, paroxetina ou fototerapia PUVA podem ser bem-sucedidas. Após o banho, a pele deve ser enxugada levemente.

Referência sobre o tratamento

Pontos-chave

  • A policitemia vera é uma neoplasia mieloproliferativa crônica que envolve aumento da produção de leucócitos, eritrócitos e plaquetas.

  • A policitemia vera ocorre por causa de mutações envolvendo JAK2, ou, raramente, mutações CALR ou LNK nas células-tronco hematopoiéticas, levando à ativação sustentada da ativação da quinase JAK2, o que promove produção excessiva de células sanguíneas.

  • As complicações são trombose, sangramento e hiperuricemia; alguns pacientes com o tempo apresentam mielofibrose ou, raramente, transformação em leucemia aguda.

  • A policitemia vera costuma ser a primeira suspeita por causa do nível elevado de hemoglobina; geralmente, neutrófilos e plaquetas aumentam, mas não invariavelmente.

  • Testar para mutações JAK2, CALR ou LNK e, algumas vezes, fazer biópsia de uma amostra da medula óssea e medir os níveis séricos de eritropoetina.

  • A flebotomia para obter hematócrito < 45% para os homens ou < 42% para as mulheres é essencial; o ruxolitinibe e o interferon são os mielossupressores preferidos. Se possível, deve-se evitar o uso de citotóxicos e só utilizá-los temporariamente quando necessário.

Clique aqui para acessar Educação para o paciente
OBS.: Esta é a versão para profissionais. CONSUMIDORES: Clique aqui para a versão para a família
Profissionais também leram

Também de interesse

Baixe o aplicativo  do Manual MSD! ANDROID iOS
Baixe o aplicativo  do Manual MSD! ANDROID iOS
Baixe o aplicativo  do Manual MSD! ANDROID iOS ANDROID iOS
PRINCIPAIS