O fígado é o principal local de metabolismo de fármacos [para revisão, ver (1)]. Embora a biotransformação classicamente efetue a inativação de fármacos, alguns metabólitos são farmacologicamente ativos — às vezes, muito mais que o composto original. Uma substância inativa ou fracamente ativa que tenha um metabólito ativo é denominada profármaco, em especial se projetada para liberar a porção ativa de modo mais efetivo.
Os fármacos podem ser biotransformados por oxidação, redução, hidrólise, hidratação, conjugação, condensação ou isomerização; mas, qualquer que seja o processo, o objetivo é de facilitar sua excreção. As enzimas envolvidas na biotransformação encontram-se em muitos tecidos, mas, geralmente, concentram-se no fígado. Os índices de biotransformação de fármacos variam entre os pacientes. Alguns pacientes metabolizam um fármaco tão rapidamente que suas concentrações plasmáticas e teciduais de eficácia terapêutica não são alcançadas; em outros, o metabolismo pode ser tão lento que as doses habituais têm efeitos tóxicos. Os índices individuais de biotransformação de fármacos são influenciados por fatores genéticos, doenças coexistentes (em particular, hepatopatias crônicas e insuficiência cardíaca avançada) e interações entre fármacos (em especial as que envolvem indução ou inibição de biotransformação).
Para muitos fármacos, a biotransformação ocorre em 2 fases. As reações na fase I englobam a formação de um novo grupo funcional ou modificado ou clivagem (oxidação, redução, hidrólise); essas reações são não sintéticas. As reações na fase II englobam a conjugação com alguma substância endógena (p. ex., ácido glucurônico, sulfato, glicina); essas reações são sintéticas. Os metabólitos formados nas reações sintéticas são mais polares e, portanto, mais prontamente excretados pelos rins (na urina) e pelo fígado (na bile) que aqueles formados por reações não sintéticas. Alguns fármacos só são submetidos às reações das fases I ou II; assim, os números de fase refletem a classificação funcional, em vez de sequencial.
Os transportadores hepáticos de fármacos estão presentes nas células hepáticas parenquimatosas e afetam a disposição, o metabolismo e a eliminação um fármaco pelo fígado [para revisão, ver (1, 2)]. Os 2 tipos principais de transportadores são o influxo, que transloca moléculas para o fígado, e o efluxo, que age como mediador da excreção dos fármacos no sangue ou na bile. Polimorfismos genéticos podem afetar de maneira variável a expressão e a função dos transportadores hepáticos de fármacos e potencialmente alterar a suscetibilidade do paciente aos efeitos adversos dos fármacos e a lesão hepática induzida por fármacos. Por exemplo, portadores de certos genótipos de transportadores exibem níveis séricos aumentados de estatinas e são mais suscetíveis à miopatia induzida pela estatina quando elas são utilizadas para o tratamento da hipercolesterolemia (1, 2).
(Ver também Visão geral da farmacocinética.)
Frequência
Para a maioria dos fármacos, a taxa de biotransformação em qualquer via determinada tem um limite máximo (limitação de capacidade). Entretanto, nas concentrações terapêuticas da maioria dos fármacos, geralmente, apenas uma pequena fração dos sítios das enzimas metabolizadoras está ocupada e a taxa de biotransformação aumenta com a concentração do fármaco. Nesses casos, denominados eliminação de primeira ordem (ou cinética), a taxa de metabolismo do fármaco é uma fração constante do fármaco remanescente no corpo (isto é, o fármaco tem meia-vida específica).
Por exemplo, se existirem 500 mg no corpo no tempo zero, após a biotransformação, pode haver 250 mg em 1 hora e 125 mg em 2 horas (ilustrando a meia-vida de 1 hora). Entretanto, quando a maior parte dos sítios enzimáticos estiver ocupada, a biotransformação ocorre na taxa máxima e não se modifica em proporção à concentração do fármaco; em vez disso, uma quantidade fixa de fármaco é biotransformada por unidade de tempo (cinética de ordem zero). Nesse caso, se existirem 500 mg no corpo no momento zero, após a biotransformação, pode haver 450 mg em 1 hora e 400 mg em 2 horas (ilustrando depuração máxima de 50 mg/hora e meia-vida inespecífica). À medida que aumenta a concentração do fármaco, a biotransformação passa de cinética de primeira ordem para ordem zero.
Citocromo P-450
O sistema enzimático mais importante da fase I da biotransformação é o citocromo P-450 (CYP450), uma superfamília microssômica de isoenzimas que catalisam a oxidação de muitos fármacos. Os elétrons são supridos pela NADPH-CYP450 redutase, uma flavoproteína que transfere elétrons da NADPH (forma reduzida do fosfato de dinucleótido de nicotinamida e adenina) para o citocromo P-450.
As enzimas do citocromo P-450 podem ser induzidas ou inibidas por muitos fármacos e substâncias, resultando em muitas interações entre fármacos, em que um exacerba a toxicidade ou reduz o efeito terapêutico do outro fármaco. Para exemplos de fármacos que interagem com enzimas específicas, ver tabelas Substâncias comuns que interagem com as enzimas do citocromo P-450 e Interações medicamentosas.
Com o envelhecimento, a capacidade do fígado para a biotransformação por meio do sistema enzimático do citocromo P-450 reduz-se em ≥ 30%, em virtude da redução de volume e fluxo hepático. Dessa maneira, fármacos biotransformados por esse sistema alcançam níveis mais elevados e possuem meias-vidas prolongadas no idoso (ver figura Comparação da resposta farmacocinética para diazepam em um homem jovem [A] e homem idoso [B]). Como os neonatos têm sistemas enzimáticos microssômicos hepáticos parcialmente desenvolvidos, eles também têm dificuldade para biotransformar muitos fármacos.
Conjugação
A glucuronidação, a reação mais comum da fase II, é a única que ocorre no sistema enzimático microssômico hepático. Os glucuronídeos são secretados na bile e eliminados na urina. Assim, a conjugação torna a maioria dos fármacos mais solúvel e facilmente excretada pelos rins. A conjugação com aminoácidos, como glutamina ou glicina, produz conjugados que são prontamente excretados na urina, mas não extensivamente secretados na bile. O envelhecimento não afeta a glucuronidação. Contudo, em recém-nascidos, a conversão em glucoronídeos é lenta, resultando potencialmente em efeitos graves (p. ex., como com o cloranfenicol).
A conjugação também pode ocorrer pela acetilação ou sulfoconjugação. Os ésteres de sulfato são polares e prontamente excretados na urina. O envelhecimento não afeta esses processos.
Referências gerais
1. Patel M, Taskar KS, Zamek-Gliszczynski MJ: Importance of hepatic transporters in clinical disposition of drugs and their metabolites. J Clin Pharmacol 56(Suppl 7):S23–S39, 2016. doi: 10.1002/jcph.671
2. Pan G: Roles of hepatic drug transporters in drug disposition and liver toxicity. Adv Exp Med Biol1141:293-340, 2019. doi:10.1007/978-981-13-7647-4_6
