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Gigantismo e acromegalia

Por

Ian M. Chapman

, MBBS, PhD, University of Adelaide, Royal Adelaide Hospital

Última modificação do conteúdo ago 2019
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Gigantismo e acromegalia são síndromes de excesso de secreção de GH (hipersomatotrofismo) quase sempre decorrentes de adenoma hipofisário. Antes do fechamento das epífises, o resultado é o gigantismo. Mais tarde, o resultado é a acromegalia, que produz características faciais e outras distintas. O diagnóstico é clínico, por meio de radiografias de crânio e mãos e medida das concentrações de GH. O tratamento envolve remoção ou destruição do adenoma responsável.

O hormônio do crescimento (GH) estimula o crescimento somático e regula o metabolismo. O GHRH é o principal estimulante e a somatostatina é o principal inibidor da síntese e liberação do GH. O GH controla a síntese do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1, também chamado de somatomedina-C), que em grande medida controla o crescimento. Embora o IGF-1 seja produzido em muitos tecidos, o fígado é a principal fonte. Os efeitos metabólicos do GH são bifásicos. O GH exerce, inicialmente, efeitos semelhantes à insulina, aumentando a captação de glicose nos tecidos muscular e adiposo, estimulando a captação de aminoácidos e a síntese proteica no fígado e nos músculos e inibindo a lipólise no tecido adiposo. Várias horas mais tarde, ocorrem efeitos metabólicos mais profundos do tipo anti-insulina. Incluem a inibição da absorção e uso de glicose, levando a níveis altos de glicose e lipólise no sangue e aumentando os ácidos graxos livres de plasma.

Vários adenomas secretores de GH contêm uma forma mutante da proteína Gs, que é o estímulo regulador da adenilato ciclase. As células com a forma mutante de proteína Gs secretam GH mesmo na ausência de GHRH. Poucos casos de produção ectópica de GHRH por tumores, em especial de pâncreas e pulmão, também foram descritos.

Sinais e sintomas

Gigantismo hipofisário

Esta condição rara ocorre se a hipersecreção de GH iniciar-se na infância, antes do fechamento das epífises. A velocidade de crescimento do esqueleto e a estatura final aumentam, mas com pequenas deformidades ósseas. Entretanto, ocorre edema de tecidos moles e os nervos periféricos estão espessados. Retardo da puberdade ou hipogonadismo hipogonadotrófico são também frequentes, resultando em hábito eunucoide.

Acromegalia

A hipersecreção de GH se inicia entre 20 e 40 anos de idade. Quando a hipersecreção de GH se inicia após o fechamento das epífises, as manifestações clínicas iniciais são espessamento das características faciais (ver Prancha 21) e aumento de tecidos moles nas mãos e nos pés. A aparência muda e são necessários anéis, luvas e sapatos mais largos. Fotografias do paciente são importantes para delinear a evolução da doença.

Manifestações da acromegalia

Em adultos com acromegalia, os pelos do corpo aumentam e a pele se espessa e, com frequência, escurece. O tamanho e a função das glândulas sebáceas e sudoríparas aumentam, de modo que os pacientes frequentemente se queixam de perspiração excessiva e mau cheiro corporal. O crescimento excessivo da mandíbula causa protrusão do queixo (prognatismo) e má oclusão dentária. A proliferação da cartilagem da laringe causa voz profunda e rouca. Aumento e sulcagem da língua são comuns. Na acromegalia de longa duração, o crescimento costal provoca tórax em barril. A proliferação das cartilagens articulares ocorre de modo precoce em resposta ao excesso de GH, com a cartilagem articular possivelmente sofrendo necrose e erosão. Os sintomas articulares são comuns e pode haver artrose degenerativa com incapacidade.

As neuropatias periféricas costumam decorrer da compressão dos nervos pelo tecido fibroso adjacente e da proliferação fibrosa endoneural. Cefaleias são comuns em razão da presença de tumor hipofisário. Pode ocorrer desenvolvimento de hemianopsia bitemporal se a expansão suprasselar comprimir o quiasma óptico. Coração, fígado, rins, baço, glândula tireoide, paratireoide e pâncreas são maiores que o normal. As doenças cardíacas (p. ex., doença coronariana, cardiomegalia, às vezes cardiomiopatia) acometem cerca de um terço dos pacientes, com o dobro de risco de morte por doenças cardíacas. A hipertensão ocorre em até um terço dos pacientes. O risco de câncer, em particular do trato gastrointestinal, aumenta 2 a 3 vezes. O GH aumenta a reabsorção tubular de fosfato e provoca hiperfosfatemia leve. A alteração da tolerância à glicose ocorre em quase metade dos casos de acromegalia e gigantismo, mas diabetes melito clinicamente significativo ocorre em apenas 10% dos pacientes.

A galactorreia ocorre em algumas mulheres com acromegalia, habitualmente associada a hiperprolactinemia. Entretanto, a galactorreia pode ocorrer com excesso apenas de GH, pois este, por si, estimula a lactação. Secreção reduzida de gonadotrofinas ocorre, em geral, com tumores secretores de GH. Cerca de um terço dos homens com acromegalia desenvolve disfunção erétil e praticamente todas as mulheres desenvolvem irregularidades menstruais ou amenorreia.

Diagnóstico

  • TC ou RM

  • Níveis do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1)

  • Geralmente concentrações de GH

O diagnóstico pode ser feito a partir de resultados clínicos característicos. Tomografia computadorizada, ressonância magnética e radiografias do crânio revelam espessamento cortical, aumento dos seios frontais e alargamento e erosão da sela túrcica. Radiografias das mãos mostram tufos nas porções terminais da falange e espessamento de tecidos moles.

Dosar a concentração sérica de IGF-1 nos pacientes com suspeita de acromegalia; as concentrações de IGF-1 costumam ser substancialmente elevadas (3 a 10 vezes) e, como as concentrações de IGF-1 não flutuam como as de GH, a dosagem do IGF-1 pode constituir a forma mais simples de avaliar a hipersecreção de GH. Os níveis de IGF-1 também podem ser utilizados para monitorar a resposta ao tratamento.

Os níveis plasmáticos de GH medidos por radioimunoensaio são tipicamente elevados. O sangue deve ser colhido antes de o paciente tomar o café da manhã (estado basal); em indivíduos normais, as concentrações basais de GH são < 5 ng/mL (< 5 mcg/L). Elevações transitórias de GH são normais e devem ser diferenciadas de hipersecreção patológica. O grau de supressão de GH após uma sobrecarga de glicose permanece padrão e deve ser medido em pacientes com concentrações elevadas de GH; entretanto, os resultados são ensaio-dependentes e o valor de corte para supressão normal é controverso. A supressão em indivíduos normais ocorre com níveis de GH < 2 ng/mL [(< 2 mcg/L), costuma-se usar um valor de corte de < 1 ng/mL (< 1 mcg/L)] após 90 minutos da administração oral de 75 g de glicose. A maioria dos pacientes com acromegalia apresenta valores substancialmente mais elevados. As concentrações basais de GH também são importantes para o monitoramento da resposta ao tratamento.

Tomografia computadorizada ou ressonância magnética da cabeça devem ser realizadas para procurar tumores. Se o tumor não for visível, a secreção excessiva de GH pode ser decorrente de um tumor que não seja do sistema nervoso central e que produza quantidades excessivas de GHRH ectópico. A demonstração de concentrações elevadas de GHRH plasmático pode confirmar o diagnóstico. Os pulmões e o pâncreas podem ser avaliados inicialmente na busca de locais de produção ectópica.

A triagem para complicações, incluindo diabetes, doença cardíaca, câncer gastrointestinal, deve ser feita no momento do diagnóstico. Testes de níveis plasmáticos de glicose em jejum, Hb glicosilada (HbA1C) ou tolerância à glicose oral podem ser feitos para examinar a presença de diabetes. Realizam-se eletrocardiografia e, de preferência, ecocardiografia para detectar doenças cardíacas. Colonoscopia é feita para detectar câncer de cólon. A triagem de acompanhamento depende dos resultados dos testes iniciais e da resposta do paciente ao tratamento.

Tratamento

  • Cirurgia ou radioterapia

  • Às vezes, supressão farmacológica da secreção ou atividade do GH

Terapia ablativa

O tratamento ablativo com cirurgia ou radioterapia é, em geral, indicado. Prefere-se a ressecção transesfenoidal, mas as escolhas variam nas diferentes instituições. Utiliza-se radioterapia estereotáxica com supervoltagem, de aproximadamente 5.000 cGy para a hipófise, mas as concentrações de GH podem não chegar aos valores normais por vários anos. Tratamento com acelerador de prótons (radiação com partículas pesadas) permite a distribuição de doses maiores de radiação (equivalentes a 10.000 cGy) para a hipófise; porém, esse tratamento causa grande risco de lesão de nervos cranianos e do hipotálamo e está disponível apenas em alguns centros.

O desenvolvimento de hipo-hipofisarismo após a irradiação é comum. Como a lesão motivada pela radiação é cumulativa, o tratamento com raios de prótons não deve ser utilizado após radiação gama convencional. Uma abordagem combinada de cirurgia e radioterapia é indicada para pacientes com envolvimento extrasselar por tumor hipofisário e para aqueles cujo tumor não pode ser ressecado por inteiro, o que costuma acontecer.

A probabilidade de a cirurgia para remoção do tumor ser curativa é grande se as concentrações de GH após uma carga de glicose e concentrações de IGF-1 alcançarem valores normais. Se um ou os dois valores forem anormais, em geral é necessário mais tratamento. Se o excesso de GH for mal controlado, pode ocorrer hipertensão, insuficiência cardíaca e o dobro da taxa de morte. Se as concentrações de GH forem < 5 ng/mL (< 5 mcg/L), entretanto, a mortalidade não aumenta.

Terapia medicamentosa

Em geral, o tratamento medicamentoso é indicado se a cirurgia e a radioterapia forem contraindicadas, se não tiverem sido curativas, ou se a radioterapia ainda estiver sendo administrada. Nessas circunstâncias, administra-se um análogo da somatostatina, a octreotida, na dose de 0,05 a 0,15 mg, por via subcutânea, a cada 8 a 12 horas; ela suprime a secreção de GH de maneira eficaz. Outros análogos de somatostatina de ação prolongada, como octreotida com liberação modificada por manitol (octreotida LAR), na dose de 10 a 30 mg, IM, a cada 4 a 6 semanas, e lanreotida, 30 mg, IM, a cada 10 a 14 dias, são mais convenientes. Mesilato de bromocriptina (1,25 a 5 mg VO de 12/12 h) pode reduzir as concentrações de GH em uma pequena porcentagem de pacientes, mas é menos eficaz que análogos da somatostatina.

Pegvisomanto, um bloqueador do receptor de GH, mostrou reduzir os efeitos do GH e diminuir as concentrações de IGF-1 em indivíduos com acromegalia, sem aumento aparente no tumor hipofisário. Esse fármaco pode ser utilizado para o tratamento de pacientes que não respondem parcial ou totalmente ao tratamento com análogos da somatostatina.

Pontos-chave

  • Gigantismo e acromegalia geralmente são causados por um adenoma hipofisário que secreta quantidades excessivas de GH (growth hormone); raramente, eles são causados por tumores não hipofisários que secretam GHRH (growth hormone–releasing hormone.

  • Ocorre gigantismo se a hipersecreção de GH começar na infância, antes do fechamento das epífises.

  • Acromegalia envolve hipersecreção de GH começando na idade adulta; uma variedade de anormalidades ósseas e de tecidos moles se desenvolve.

  • Diagnosticar medindo os níveis do fator de crescimento 1 do tipo insulina e de GH ; usar exames por imagem do sistema nervoso central para detectar tumor da hipófise.

  • Remover tumores hipofisários cirurgicamente ou usar radioterapia.

  • Se não for possível remover os tumores, administrar octreotida ou lanreotida para suprimir a secreção de GH.

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