多発性内分泌腫瘍症1型（MEN 1）は，副甲状腺の過形成またはときに腺腫，膵島細胞腫瘍（膵神経内分泌腫瘍とも呼ばれる），および/または下垂体の腫瘍を特徴とする遺伝性症候群である。十二指腸ガストリノーマ，前腸のカルチノイド腫瘍，良性副腎腺腫，および脂肪腫も生じる。最も多い臨床的特徴は，副甲状腺機能亢進症および無症候性高カルシウム血症である。遺伝子スクリーニングがキャリアの検出に使用される。診断はホルモン検査および画像検査による。可能なときには腫瘍を外科的に切除する。
（多発性内分泌腫瘍症の概要も参照のこと。）
MEN 1は，核タンパク質メニンをコードする遺伝子の不活性化変異によって引き起こされる；この遺伝子には500を超える変異が同定されている。メニンの正確な機能はわかっていないが，メニンには腫瘍抑制作用があるようである。中には，膵神経内分泌腫瘍の高い発生率，遠隔転移の高い発生率，および進行の速い病型と関連すると考えられている変異もある(1)。
MEN 1症例の約40％で，以下の3つの腺全てに腫瘍を認める：
副甲状腺
膵臓
下垂体
以下に概説する腫瘍および複合症状がほぼあらゆる組合せで生じうる。MEN 1遺伝子変異およびMEN 1腫瘍のうち1つを有する患者には，後に他のいずれかの腫瘍が発生するリスクがある。発症年齢は4～81歳にわたるが，発生のピークは20代～40代である。男性と女性の罹患率は同等である。
総論の参考文献
1.Perrier ND: From initial description by Wermer to present-day MEN1: What have we learned?World J Surg 42(4):1031–1035, 2018.
MEN 1の症状と徴候
臨床的特徴はどの腺が侵されるかによって異なる（多発性内分泌腫瘍症に伴う病態の表を参照）。
副甲状腺
膵臓
膵島細胞腫瘍（膵神経内分泌腫瘍とも呼ばれる）が30～90％の患者に生じる。腫瘍は通常多中心性で，ときにいくつかのホルモンを合成する。多発性腺腫またはびまん性膵島過形成が一般的にみられる；こうした腫瘍は膵臓ではなく小腸に由来する可能性がある。約30％の腫瘍は悪性で，局所転移または遠隔転移を伴う。MEN 1症候群による悪性膵島細胞腫瘍は，散発性の悪性膵島細胞腫瘍に比べてしばしば良好な経過をたどる。
MEN 1で最もよくみられる機能性膵腸腫瘍（enteropancreatic tumor）はガストリノーマであり，これは膵臓または十二指腸に由来する可能性がある。最大80％のMEN 1患者に，ガストリン刺激による胃酸分泌増加に起因する多発性の消化性潰瘍または無症候性のガストリン値上昇がみられる。
インスリノーマは2番目に多い機能性の膵腫瘍であり，空腹時低血糖を引き起こすことがある。腫瘍はしばしば小さく，多発性である。発症年齢は多くの場合，40歳未満である。
非機能性膵腸腫瘍はMEN 1患者の約3分の1にみられる。膵島細胞腫瘍（非機能性腫瘍を含む）の大半が膵ポリペプチドを分泌する。臨床的意義は不明であるが，膵ポリペプチドはスクリーニングに役立つ可能性がある。非機能性腫瘍のサイズは転移および死亡のリスクと相関する。
頻度は低くなるが，MEN 1ではその他の機能性膵腸腫瘍が生じることもある。非β細胞腫瘍では，重度の分泌性下痢が生じて体液および電解質の喪失を来すことがある。この複合症状は，水様下痢低カリウム血症無胃酸症候群（WDHA，または膵性コレラ）と呼ばれ，血管作用性腸管ポリペプチドに起因するとされているが，他の腸管ホルモンまたは分泌促進物質（プロスタグランジンを含む）が関与している可能性もある。グルカゴン，ソマトスタチン，クロモグラニン，またはカルシトニンの過剰分泌，ACTHまたは副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンの異所性分泌（クッシング症候群を引き起こす），ならびに成長ホルモン放出ホルモンの過剰分泌（先端巨大症を引き起こす）が，ときに非β細胞腫瘍で生じる。
下垂体
下垂体腫瘍はMEN 1患者の15～42％に生じる。25～90％はプロラクチノーマである。下垂体腫瘍の約25％は成長ホルモン，または成長ホルモンとプロラクチンを分泌する。プロラクチン過剰は女性患者で乳汁漏出症を引き起こす場合があり，成長ホルモン過剰は散発性先端巨大症と臨床的に区別不能な先端巨大症を引き起こす。約3％の腫瘍はACTHを分泌してクッシング病を引き起こす。残りの大半は非機能性である。
局所での腫瘍増大は視覚障害，頭痛，および下垂体機能低下を引き起こす場合がある。
MEN 1患者における下垂体腫瘍は，孤発性の下垂体腫瘍と比べて大きく，進行が速く，より若年で発症することがあるが，最近の長期コホート研究によると，MEN 1に伴う下垂体腫瘍は散発性のものと似ており，より進行が緩徐であることがわかった(1)。
その他の症候
カルチノイド腫瘍，特に発生学的に前腸（胸腺，肺，胃）由来のものが5～15％のMEN 1患者にみられる。胸腺カルチノイドは男性患者により多い。カルチノイド症候群が生じることもある。
副腎腺腫は10～20％の患者にみられ，両側性のことがある。
MEN 1患者ではときに甲状腺の腺腫様過形成がみられる。その結果ホルモン分泌が変化することはまれで，この異常の意義は不明である。
多発性の皮下および内臓脂肪腫，血管線維腫，髄膜腫，上衣腫，ならびにコラゲノーマが生じることもある。
症状に関する参考文献
1.de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CR, et al: Long-term natural course of pituitary tumors in patients with MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group (DMSG).J Clin Endocrinol Metab 100(9):3288–3296, 2015.
MEN 1の診断
遺伝子検査
3徴に含まれる他の腫瘍の臨床的評価
カルシウム，副甲状腺ホルモン（PTH），ガストリン，およびプロラクチンの血清中濃度
CT，MRI，超音波検査，または18F-FDG PET/CTによる腫瘍の局在診断
副甲状腺，膵臓，または下垂体の腫瘍を呈する患者，特に内分泌障害の家族歴を有する患者では，MEN 1症候群を検討すべきである。30歳以前に副甲状腺機能亢進症と診断された患者では，スクリーニングも検討すべきである(1)。リスクのある患者には，MEN 1遺伝子DNAの直接配列決定法による遺伝子検査と以下を含むMEN 1のその他の腫瘍の臨床スクリーニングを行うべきである：
カルシウム，インタクトPTH，ガストリン，およびプロラクチンの血清中濃度の測定
これらのスクリーニング検査でMEN 1に関連する内分泌異常が示唆される場合，臨床検査または画像検査を追加すべきである。
膵臓または十二指腸のガストリン分泌性非β細胞腫瘍の診断は，血漿ガストリン基礎濃度の上昇，カルシウム注入に対する過剰なガストリン反応，およびセクレチン注入後の奇異性ガストリン濃度上昇による。インスリン分泌性の膵 β細胞腫瘍は，血漿インスリン濃度の上昇を伴う空腹時低血糖によって診断する。膵ポリペプチドもしくはガストリンの基礎濃度の上昇，または標準食に対するこれらのホルモンの過剰反応は，膵病変の初発徴候である可能性がある。
超音波検査またはCTが腫瘍の局在診断に役立つ可能性がある。これらの腫瘍はしばしば小さく局在の決定が困難であるため，他の画像検査（例，ヘリカル［スパイラル］CT，血管造影，超音波内視鏡検査，術中超音波）が必要になる場合もある。フッ素-18［18F］標識デオキシグルコース（18F-FDG）陽電子放出断層撮影（PET）/ CTによる胸部画像検査は，気管支・肺神経内分泌腫瘍を良性の肺結節と鑑別し，胸腺カルチノイドを同定する上で有用な可能性がある(2)。
先端巨大症の診断は，ブドウ糖投与で抑制されない成長ホルモン濃度高値，および血清インスリン様成長因子1（ソマトメジンC）濃度高値によって診断される。
スクリーニング
診断に関する参考文献
1.Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al: Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1).J Clin Endocrinol Metab 97(9):2990–3011, 2012.
2.So A, Pointon O, Hodgson R, Burgess J: An assessment of 18 F-FDG PET/CT for thoracic screening and risk stratification of pulmonary nodules in multiple endocrine neoplasia type 1.Clin Endocrinol (Oxf) 88(5):683–691, 2018.
3.van Leeuwaarde RS, van Nesselrooij BP, Hermus AR, et al.Impact of delay in diagnosis in outcomes in MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 101(3):1159–1165, 2016.
MEN 1の治療
可能な場合，外科的切除
ホルモン過剰に対し，薬物による管理
副甲状腺機能亢進症の治療は主に手術であり，副甲状腺亜全摘術を行う；しかしながら，副甲状腺機能亢進症はしばしば再発する。オクトレオチドおよびシナカルセトは，術後の高カルシウム血症の再発または持続をコントロールするのに役立つ場合がある。
プロラクチノーマは通常ドパミン作動薬により管理し，その他の下垂体腫瘍は手術により治療する。
膵島細胞腫瘍は，しばしば病変が小さく発見が難しい上，多発性であることが一般的で，手術により治癒しない場合が多いため，管理がより困難である。小さく（< 2cm）非機能性の膵島細胞腫瘍は，注意深い経過観察で管理されることがある；3cmを超える腫瘍では肝転移のリスクが有意に高い(1)。
ガストリン分泌性非β細胞腫瘍の治療は複雑である。可能であれば腫瘍の位置を特定して切除するが，手術によりその後の転移病変の発生率が低下するかどうかは不明である。局在診断が不可能であれば，プロトンポンプ阻害薬の投与により症候性の消化性潰瘍の長期コントロールが得られることが多い。
インスリノーマのある患者に単独の腫瘍が発見できなければ，尾側膵亜全摘と触知可能な膵頭部腫瘍の核出術が推奨される。ジアゾキシドまたはソマトスタチンアナログ（オクトレオチド，ランレオチド）は，低血糖の治療に役立つ場合がある。ストレプトゾシンおよびその他の細胞傷害性薬剤は，腫瘍量を減らすことにより症状を軽減する場合がある。
ソマトスタチンアナログは，その他の非ガストリン性分泌性膵腫瘍からのホルモン分泌を抑制する可能性があり，忍容性が良好である。転移性膵腫瘍に対する緩和治療には，肝臓の腫瘍減量手術および肝動脈化学塞栓療法などがある。ストレプトゾシン，ドキソルビシン，およびその他の細胞傷害性薬剤は，腫瘍量を減らすことにより症状を軽減する場合がある。
MEN 1の腫瘍は同時に発生するわけではないため，患者は自分に新たな腫瘍が発生したり，親族に病気が発生したりすることを強く恐れる傾向がある。これはQOLの低下（感情的および身体的満足度によって評価される）につながることが研究からわかっており，この疾患の心理的負担への対応および治療も行うべきであることが示唆される(2)。
治療に関する参考文献
1.Nell S, Verkooijen HM, Pieterman CRC, et al: Management of MEN1 related nonfunctioning pancreatic NETs: A shifting paradigm.Results from the Dutch MEN1 Study Group.Ann Surg 267(6):1155-1160, 2018.
2.Leeuwaarde R Pieterman CRC, Bleiker EMA, et al: High fear of disease occurrence is associated with low quality of life in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: Results from the Dutch MEN1 Study Group.J Clin Endocrinol Metab 103(6): 2354–2361, 2018.
MEN 1の要点
副甲状腺，膵臓，および/または下垂体に腫瘍のある患者では多発性内分泌腫瘍症1型（MEN 1）を考慮する。
主な臨床像はホルモン過剰によるもの，特に副甲状腺機能亢進症による高カルシウム血症である。
患者には，MEN 1遺伝子の遺伝子検査および本症候群のその他の腫瘍の臨床的評価を行うべきである。
可能であれば腫瘍は切除するが，病変はしばしば多発性かつ/または発見が難しい。
ホルモン過剰はときに薬剤により管理可能である。
