多発性硬化症（MS）

典型的には，片側性または非対称性の視神経炎，および両側性の核間性眼筋麻痺がみられる。

周辺視野よりも中心視野が侵される。

視神経炎により，視力障害（暗点から失明まで）および眼球運動時の眼痛のほか，ときに視野異常，視神経乳頭腫脹，部分的または完全な瞳孔求心路障害が生じる。

核間性眼筋麻痺は，第3，第4，および第6脳神経核を連絡する内側縦束に病変がある場合に起こる。水平注視時に片眼の内転が減少し，他眼（外転する）の眼振を伴う；輻輳は正常に保たれる。MSでは，核間性眼筋麻痺は典型的には両側性である；片側性の核間性眼筋麻痺はしばしば虚血性脳卒中によって引き起こされる。

頻度は低いが，前方注視時（第1眼位）の振幅の小さい急速な眼球振動（振子眼振）はMSに特徴的である。回転性めまいがよくみられる。間欠的な顔面半側のしびれもしくは疼痛（三叉神経痛に似る），麻痺，または攣縮が生じることもある。球麻痺，小脳損傷，または皮質制御の障害により，軽度の構音障害が生じることがある。その他の脳神経の障害はまれであるが，脳幹損傷の結果として起こることもある。

筋力低下が一般的にみられる。通常，これは脊髄の皮質脊髄路の損傷を反映しており，主に下肢が侵され，両側性かつ痙性である。

通常は深部腱反射（例，膝蓋腱反射およびアキレス腱反射）が亢進し，しばしば伸展性足底反応（バビンスキー徴候）およびクローヌスが認められる。痙性不全麻痺により，硬直したアンバランスな歩行が生じ，進行例では車椅子生活を余儀なくされる場合もある。後になって，感覚刺激（例，ベッドシーツ）に対する有痛性の屈曲攣縮が生じることもある。大脳または頸髄の病変により不全片麻痺を生じることがあり，ときにこれが主症状である。

可動性の低下により，骨粗鬆症のリスクが増加する。

進行したMSでは，小脳性運動失調および痙縮が重度の障害をもたらすことがある；その他，小脳性の症候には，言語不明瞭，断綴性言語（単語や音節の出だしで一旦停止する傾向があり，ゆっくりした発音の仕方をする），Charcot三徴（企図振戦，断綴性言語，および眼振）などがある。

錯感覚といずれかの感覚の部分的脱失がよくみられ，しばしば局在化する（例，手または下肢の一方または両方）。

疼痛を伴う様々な感覚障害（例，灼熱痛または電撃痛）が自発的，または触れられた反応で発現することがある（特に脊髄が侵されている場合）。一例としてレルミット（Lhermitte）徴候，すなわち頸部屈曲の際に脊椎を下方に向かって，または下肢に至るまで放散する電撃痛がある。

客観的な感覚変化は，早期には一過性に生じるのみで，確認が難しい場合が多い。

本症では膀胱の機能障害がよくみられる（例，尿意切迫，排尿遅延，部分的な尿閉，軽度の尿失禁）。便秘，男性では勃起障害，女性では性器の感覚脱失が生じることもある。進行したMSでは，明らかな尿失禁および便失禁が生じることがある。

脊髄病変（プラーク）は，神経障害性疼痛の一般的な原因である。

MSの亜型である進行性脊髄症は，脊髄による筋力低下の原因となるが，その他の障害は引き起こさない。

MRIと臨床所見で診断に至らない場合は，別の神経学的異常の存在を客観的に実証するために，追加の検査が必要となることがある。そのような検査としては，誘発電位のほか，ときに髄液または血液検査などを行う。

誘発電位（感覚刺激に対する電気的反応の遅延）の方が症状や徴候よりMSに対する感度が高い場合が多い。視覚誘発電位検査は感度が高く，頭蓋病変が確認されない患者（例，病変が脊髄だけにある患者）で特に役立つ。体性感覚誘発電位および聴性脳幹誘発電位も測定することがある。

髄液検査は（通常はMRIで診断可能であるため）行われることは少ないが，MRIおよび臨床所見で結論が出ない場合や感染症（例，中枢神経系ライム病）を除外しなければならない場合に役立つ可能性がある。髄液検査には，初圧，細胞数と細胞分画，タンパク質，糖，IgG，オリゴクローナルバンドのほか，通常はミエリン塩基性タンパク質およびアルブミンなどがある。IgGは通常上昇し，髄液中のタンパク質（正常は11％未満）やアルブミン（正常は27％未満）の割合など，髄液の構成成分の割合として示される。IgG値は疾患の重症度と相関する。通常は髄液の電気泳動により，オリゴクローナルIgGバンドが検出できる。脱髄が活発な時期にはミエリン塩基性タンパク質が上昇することがある。髄液のリンパ球数およびタンパク質含量がやや上昇することもある。

血液検査が必要な場合がある。ときに，全身性疾患（例，SLE）や感染症（例，ライム病）がMSに類似することがあり，特異的な血液検査によって除外する必要がある。MSとの鑑別を目的として，視神経脊髄炎スペクトラム障害に特異的なIgG抗体（アクアポリン4抗体［NMO-IgGとしても知られる］）を測定する血液検査を行うこともある。

1. 1.Filippi M, Rocca MA, Ciccarelli O, et al: MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines.Lancet Neurol 15 (3):292–303, 2016.doi: 10.1016/S1474-4422(15)00393-2

コルチコステロイドは，短期コースで投与され，生活機能を損なうに十分な客観的障害（例，視力障害，筋力低下，協調運動障害）をもたらしている急性発症の症状または増悪の治療に用いられ，具体的なレジメンとしては以下のものがある：

• メチルプレドニゾロン（500～1000mgを1日1回，3～5日間静注）

• より頻度は下がるが，プレドニゾン1250mg/日，経口（例，625mg，経口，1日2回または1250mg，経口，1日1回），3～5日間

最近のデータからは，高用量メチルプレドニゾロン（1000mg/日，連続3日間）の経口または静脈内投与に同程度の効力がある可能性が示されている(1, 2)。コルチコステロイド静注は急性増悪を短期間に抑え，進行を遅らせ，MRIによる病勢の評価を改善することを示すエビデンスもある。

増悪の重症度を軽減するのにコルチコステロイドが無効に終わる場合は，血漿交換が用いられることがある。血漿交換は，MSの全ての再発型（再発寛解型，進行再発型，二次性進行型）に使用できる。一次性進行型MSには使用されない。

難治性の重症例には，血漿交換および造血幹細胞移植がいくらか有用となる可能性がある。

さらなる情報についてはPractice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosisを参照のこと。

インターフェロンやグラチラマーなどの免疫調節療法は，急性増悪の頻度を減らし，最終的な能力障害に至るのを遅らせる。典型的なレジメンとしては以下のものがある：

• インターフェロンβ1b，250μg，皮下，隔日

• インターフェロンβ1a（Avonex®），30μg，筋注，週1回

• インターフェロンβ1a（Rebif®），22μgまたは44μg，皮下，週3回

• インターフェロンβ1a（Pledgridy®），125μg，皮下，2週間に1回

インターフェロンの頻度の高い有害作用としては，インフルエンザ様症状と抑うつ（時間とともに軽減する傾向がある），月単位の治療後に生じる中和抗体の発現，血球減少などがある。

グラチラマー酢酸塩を20mg，皮下，1日1回または40mg，皮下，週3回（投与間隔を48時間以上とする）で使用してもよい。

以下の経口免疫調節薬は，活動性二次性MSを含む再発型MSの治療に使用できる：

• フィンゴリモド0.5mg，経口，1日1回

• シポニモド，CYP2C9の遺伝子型に応じて1mgまたは2mg，経口，1日1回（維持量）（初回投与量は0.25mg，1日1回）

• オザニモド，0.92mg，経口，1日1回（維持量）（初回投与量は0.23mg，1日1回）。

• テリフルノミド（teriflunomide），14mg，経口，1日1回

• フマル酸ジメチル，240mg，経口，1日2回

一部の患者では，おそらくこれらの経口免疫調節薬の方がグラチラマーおよびインターフェロンよりも効果的である(3,4,5)。

ほとんどの患者が自己注射を嫌うため，経口免疫調節薬は再発性MSの第1選択治療として使用される機会が一層増えている。

疾患修飾療法は，再発型多発性硬化症の治療に使用できる。疾患修飾性免疫調節療法の選択についてはコンセンサスがない。少なくとも1つの病変（画像で認められる）と臨床的に孤立した症候群がある患者に疾患修飾療法を行う場合など，多くの専門家が患者教育と共同での意思決定を推奨している。ある薬剤が無効であれば，別の薬剤を試すことができる。

特に他の治療に抵抗性を示す進行性MSには，免疫抑制薬のミトキサントロン12mg/m2を3カ月毎，24カ月にわたって静注するのが役立つ場合がある。ただし，MS治療薬であるモノクローナル抗体の出現以降，ミトキサントロンはあまり使用されなくなっている。

抗α4インテグリン抗体であるナタリズマブは，白血球の血液脳関門の通過を阻害する；月1回の点滴で増悪回数と新規脳病変の数を低減できるが，進行性多巣性白質脳症（PML）のリスクを上昇させる可能性がある。

PMLのリスクを高める薬剤には以下のものがある（リスクの高い順）：

• ナタリズマブ

• リツキシマブ

• フィンゴリモド

• まれに，フマル酸ジメチル

これらの薬剤のいずれかを使用する場合，MSの管理に長けた神経科医へのコンサルテーションが強く推奨される。これらの薬剤を開始する前に血液検査を行い，PMLを引き起こすJCウイルス（JCV）に対する抗体がないか確認すべきである。その結果に応じて，以下を行う：

• 結果が陽性であれば，PMLのリスクについて患者にカウンセリングを行うべきである。

• 結果が陰性であっても，セロコンバージョンがよくみられるため，これらの薬剤のいずれかを使用している限り，6カ月毎に抗体検査を行うべきである。

• 検査結果が陽転した場合も，やはりこのリスクに関して患者にカウンセリングを行うべきであり，医師はこのリスクがない薬剤への切替えを考慮すべきである。

リスクの高い薬剤を継続する場合は，約6カ月毎に脳MRIを行うべきである。

PML症状（例，失語，精神状態の変化，半盲，運動失調）が発症したら，直ちに脳MRI（ときにガドリニウムを使用）を行う必要がある。MRIでしばしばPMLをMSと鑑別できる。MRIの施行後に腰椎穿刺を行い，髄液PCR（髄液ポリメラーゼ連鎖反応）検査でJCV DNAの有無を確認すべきである。陽性判定はPMLを意味するため，神経科医および感染症専門医への緊急のコンサルテーションが必要である。また，陽性と判定された患者がナタリズマブを服用していた場合は，速やかに薬剤を除去するために血漿交換を行ってもよく，免疫再構築症候群（IRIS）が発生した場合は，コルチコステロイドを投与する。

抗CD52ヒト化モノクローナル抗体であるアレムツズマブの静脈内投与がMSの治療に効果的であることが示されている。ただし，自己免疫疾患，重篤な輸注反応（infusion reaction），および特定の悪性腫瘍のリスクを高めることから，アレムツズマブは通常，他の2剤以上の治療で効果が得られなかった場合にのみ使用される。アレムツズマブを12mg，静注，1日1回で5日間投与した後，12カ月後に12mg，静注，1日1回で3日間投与し，必要に応じてこれを12カ月毎に繰り返す。

クラドリビンは再発型MSに効果的であり，活動性の高い再発型MSに対する適切な治療となりうる。クラドリビンは年1回の治療コース2回で経口投与する（1コース当たり1.75mg/kg）。各治療コースは4～5日の2サイクルに分け，約4週間の間隔を空けて行う。治療前，治療中，治療後のリンパ球数をモニタリングすべきであり，免疫抑制に関連する有害作用が発現しないか注意深くモニタリングすべきである。

抗CD20（B細胞）ヒト化モノクローナル抗体であるオクレリズマブの6カ月毎の点滴での投与も，再発型MSの治療に効果的である(6)。用量300mgを点滴静注，2週間後に300mgを点滴静注，さらにその6カ月後から6カ月毎に600mgの点滴静注と続ける。オクレリズマブはまた，一次性進行型MSの治療にも，典型的には外来で使用できる。

リツキシマブ（米国ではMSの適応外とされている）もまた，グラチラマーおよびインターフェロンよりも効果的であり(7)，オクレリズマブよりはるかに安価であることから，欧州全域およびカナダで広く使用されている。リツキシマブの通常用量としては，15日間の間隔を空けて1000mgを2回静注する；その後，6カ月毎またはCD19陽性B細胞数が2％を超えたときに1000mgを投与する。

現在利用できる様々な疾患修飾薬の効力の比較に関するコンセンサスはない。治療は患者に合わせて個別化し，その使用に詳しいMS専門医が管理すべきである。

免疫調節薬が無効の場合は，月1回の免疫グロブリン静注療法が役立つ可能性がある。

より重症の進行性MSにミトキサントロン以外の免疫抑制薬（例，メトトレキサート，アザチオプリン，ミコフェノール酸，シクロホスファミド，クラドリビン）が使用されているが，これについては議論がある。

以上の他にも，特定の症状をコントロールする目的で以下の治療を行うことができる：

• 痙縮には，バクロフェン（10～20mg，経口，1日3回～1日4回）またはチザニジン（4～8mg，経口，1日3回）を漸増投与する。筋力低下と痙縮がみられる患肢には歩行訓練および関節可動域訓練が役立つ可能性がある。

• 歩行障害は，4-アミノピリジン（ファンプリジン）の徐放性製剤10mg，12時間毎により治療することがある。

• 疼痛を伴う錯感覚の治療には，通常はガバペンチン100～800mg，経口，1日3回またはプレガバリン25～150mg，経口，1日2回を使用するが，その他の選択肢として，三環系抗うつ薬（例，アミトリプチリン25～75mg，経口，就寝時，またはアミトリプチリンの抗コリン作用に耐えられない場合はデシプラミン25～100mg，経口，就寝時），カルバマゼピン（200mg，経口，1日3回），その他の抗てんかん薬，オピオイドなどがある。

• 抑うつには，カウンセリングおよび抗うつ薬による治療を行う。

• 膀胱機能障害には，基礎にある機序に応じた治療を行う。

• 便秘は，便軟化剤または緩下薬を定期的に服用することで治療できる。

• 疲労はアマンタジン（100mg，経口，1日3回），モダフィニル（100～300mg，経口，1日1回），アルモダフィニル（armodafinil）（150～250mg，経口，1日1回），または徐放性アンフェタミン（10～30mg，1日1回）により治療する。

多発性硬化症の患者を励まし安心させることが助けとなる。

理学療法を併用するか否かにかかわらず，定期的な運動（例，ステーショナリーバイク，ランニングマシン，水泳，ストレッチ，バランス運動）が（進行したMS患者にも）推奨されるが，これは運動によって心臓および筋の状態が整えられ，痙縮が軽減し，拘縮と転倒を予防でき，心理的にも有益であるためである。

ビタミンDサプリメント（例，600～4000IU/日により血中濃度20～50ng/mL［50～125nmol/L］を達成する）は進行のリスクを軽減する可能性がある(8)。用量が十分であることを確認するために，血清ビタミンD濃度をモニタリングすべきである。ビタミンDはまた，可動性が低下しているまたはコルチコステロイドを服用しているためにリスクが高い患者では特に，骨粗鬆症のリスクを軽減する。

患者はできるだけ正常時に近い活動的な生活を維持し，過度の労働，疲労，および過度の暑さへの曝露を避けるようにすべきである。喫煙は中止するべきである。

ワクチン接種により増悪のリスクが高まることはないようである。

衰弱している患者には，褥瘡および尿路感染症の予防策が必要であり，間欠的自己導尿が必要になる場合もある。

1. 1.Le Page E, Veillard D, Laplaud DA, et al: Oral versus intravenous high-dose methylprednisolone for treatment of relapses in patients with multiple sclerosis (COPOUSEP): A randomised, controlled, double-blind, non-inferiority trial.Lancet 386 (9997):974–981, 2015.doi: 10.1016/S0140-6736(15)61137-0

2. 2.Burton JM, O'Connor PW, Hohol M, Beyene J: Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis.Cochrane Database Syst Rev 12:CD006921, 2012.doi: 10.1002/14651858.CD006921.pub3

3. 3.Freedman MS, Devonshire V, Duquette P, et al: Treatment optimization in multiple sclerosis: Canadian MS working group recommendations.Can J Neurol Sci 47 (4):437–455, 2020.doi: 10.1017/cjn.2020.66 Epub 2020 Apr 6

4. 4.Li H, Hu F, Zhang Y, Li K: Comparative efficacy and acceptability of disease-modifying therapies in patients with relapsing–remitting multiple sclerosis: A systematic review and network meta-analysis. J Neurol 267(12):3489-3498, 2020.doi: 10.1007/s00415-019-09395-w Epub 2019 May 25

5. 5.Rae-Grant A, Day GS, Ruth Ann Marrie RA, et al: Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology.Neurology 90 (17):777–788, 2018.doi: 10.1212/WNL.0000000000005347

6. 6.Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al: Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis.N Engl J Med 376 (3):221–234, 2017.doi: 10.1056/NEJMoa1601277

7. 7.Granqvist M, Boremalm M , Poorghobad A, et al: Comparative effectiveness of rituximab and other initial treatment choices for multiple sclerosis.JAMA Neurol 75 (3):320–327, 2018.doi: 10.1001/jamaneurol.2017.4011

8. 8.Multiple Sclerosis Society of Canada: Vitamin D and Multiple Sclerosis Recommendations.Accessed 3/9/21