遺伝性ヘモクロマトーシス

遺伝性ヘモクロマトーシスには，変異した遺伝子に応じて，1～4型の4つの病型がある(1)。

• 1型：HFE（human homeostatic iron regulator）遺伝子の変異

• 2A型および2B型（若年性ヘモクロマトーシス）：2A型ではHJV（hemojuvelin BMP co-receptor），2B型ではHAMP（hepcidin antimicrobial peptide）遺伝子の変異

• 3型：TFR2（transferrin receptor 2）遺伝子の変異

• 4A型および4B型（フェロポルチン病）：4A型（フェロポルチンの輸送機能の低下）と4B型（フェロポルチンのヘプシジンに対する抵抗性）ともにSLC40A1（solute carrier family 40 member 1）遺伝子の変異

ほかにも肝臓の鉄過剰を引き起こしうるはるかにまれな遺伝性疾患があるが，その臨床象は，一般に他の臓器の機能不全による症状および徴候が主体である（例，低トランスフェリン血症または無トランスフェリン血症では貧血，無セルロプラスミン血症では神経脱落症状）。

これらの病型は発症年齢の点で著しく異なるが，鉄過剰症による臨床的結果は全ての病型で同じである(2)。

正常な全身の貯蔵鉄量は，成人女性で約2.5g，成人男性で3.5gである。ヘモクロマトーシスでは，鉄蓄積が過剰になるまで（例，10～20gを上回るまで）症状の出現が遅れる場合があるため，遺伝性異常であったとしても，中年期を過ぎるまで認識されない可能性がある。女性では，月経（加えて，ときに妊娠および出産）による鉄喪失が鉄蓄積を相殺する傾向にあるため，閉経前に臨床症状がみられることはまれである。

HFE関連ヘモクロマトーシスとそれ以外のヘモクロマトーシスにおける鉄過剰の機序は，どちらの場合も消化管からの鉄吸収を増加させるため，組織内での慢性的な鉄沈着をもたらす。ヘプシジンは，肝臓由来のペプチドで，鉄吸収のコントロール機序で不可欠な因子である。貯蔵鉄量が多くなると，正常であればヘプシジンの産生が増加するが，健常者ではヘプシジンが（鉄吸収に関与している）フェロポルチンを阻害することで，鉄の過剰な吸収および貯蔵が防止されている。1～4型のヘモクロマトーシスは，同じ基礎病態（例，ヘプシジンの合成不足または活性低下）および鍵となる臨床的特徴を共有している。

一般に組織傷害は，組織における鉄沈着が触媒となり産生される反応性遊離ヒドロキシラジカルにより引き起こされると考えられている。他の機序により特定の臓器が影響を受ける場合もある（例，メラニンとともに鉄蓄積が増加すると，皮膚への色素沈着がみられることがある）。肝臓で，鉄に関連する脂質過酸化によって肝細胞アポトーシスが誘発され，それによりクッパー細胞の活性化および炎症性サイトカインの放出が促される。炎症性サイトカインは肝星細胞を活性化してコラーゲンを産生させ，それにより肝線維化の病的な蓄積が起き，肝細胞癌のリスクが増大する。

鉄過剰の臨床的な帰結は，鉄過剰の病因や病態生理とは無関係に同様のものとなる。

かつては，有意な臓器障害が生じるまで症状は現れないと専門家たちも考えていた。しかしながら，臓器障害は緩徐ではっきりしない一方，早期から疲労感など全身性の非特異的な症候がしばしば認められる。例えば，肝機能障害が疲労感，右上腹部痛，および肝腫大を伴って潜行性に生じることがある。通常は鉄過剰症および肝炎の臨床検査値異常が症状に先行する。

1型の遺伝性（HFE）ヘモクロマトーシスでみられる症状は，鉄沈着が最も多い臓器に関連する（遺伝性ヘモクロマトーシスの一般的な臨床像の表を参照）。男性では，性腺への鉄沈着に起因する性腺機能低下症および勃起障害が初期症状となる場合がある。初期によくみられる別の臨床像として，耐糖能障害や糖尿病がある（青銅色糖尿病［bronze diabetes］）。甲状腺機能低下症を呈する患者もいる。

合併症としては肝疾患が最も頻度が高く，肝硬変に進行する場合もあり，肝硬変患者の20～30％が肝細胞癌を発症する。肝疾患が最も一般的な死亡原因である。肝酵素値の上昇は，遺伝性ヘモクロマトーシス1型の患者で最も頻度の高い臨床検査値異常の1つである。

次に頻度の高い致死的合併症は，心不全を伴う心筋症である。色素沈着（「青銅色糖尿病［bronze diabetes］」）と晩発性皮膚ポルフィリン症がよくみられ，症状を伴う関節障害もよくあり，特に手に生じると，変形性関節症やピロリン酸カルシウム沈着症（軟骨石灰化を伴う）に似たX線所見を生じさせる。第2および第3中手指節関節が侵されやすい。

2型の症状および徴候としては，進行性の肝腫大や低ゴナドトロピン性性腺機能低下症などがある。2A型（HJV遺伝子が変異）と2B型（HAMP遺伝子が変異）の臨床像は類似している。

3型の症状および徴候は，遺伝性ヘモクロマトーシス1型（HFE遺伝子）とほぼ同じである。

ヘモクロマトーシス（皮膚色素沈着）

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4A型は，トランスフェリン飽和度が低値または正常値で，血清フェリチン濃度が上昇するに伴い，10歳までに顕在化し，20～30歳代になるとトランスフェリン飽和度が進行性に上昇する。臨床像は1型より軽く，中等度の肝疾患と逆説的に軽度の貧血を伴う。4B型は，あらゆる年齢で発症する可能性があり，4A型と比較して臓器障害のリスクが高い。

• 血清フェリチン，空腹時血清鉄，およびトランスフェリン飽和度

• 遺伝子検査

• ときに肝生検

症候は非特異的であったり，軽微であったり，出現が緩徐であったりする場合があるため，強く疑いをもつべきである。典型的な臨床像がみられ，特に該当する臨床像が複数みられ，ルーチン評価後も依然として原因不明であれば，遺伝性ヘモクロマトーシスを疑うべきである。ヘモクロマトーシス，肝硬変，または肝細胞癌の家族歴が，より特異的な手がかりとなる。慢性肝疾患がある患者には，全例で鉄過剰症の評価を行うべきである。

血清フェリチンの測定は，最も簡単で最も直接的な初回検査である。遺伝性ヘモクロマトーシスでは通常，高値（女性では200ng/mL［200μg/L］超，男性では250ng/mL［250μg/L］超）となるが，炎症性肝疾患（例，慢性ウイルス性肝炎，代謝機能障害関連脂肪性肝疾患，アルコール関連肝疾患），がん，特定の全身性炎症性疾患（例，関節リウマチ，成人発症スチル病，血球貪食性リンパ組織球症，マクロファージ活性化症候群），重症COVID-19，肥満などの他の異常によって高値となることもある。フェリチン値が異常であれば，さらなる検査を行うが，その検査には空腹時血清鉄（通常は300μg/dL［53.7μmol/L］超）と鉄結合能（トランスフェリン飽和度，通常は50％超）を含める。トランスフェリン飽和度が45％未満であれば，鉄過剰症の陰性適中率は97％である。

遺伝性ヘモクロマトーシスの大半の病型ではトランスフェリン飽和度が高値となるが，4A型ではトランスフェリン飽和度が正常または低値となるのが特徴である。4A型では，ヘプシジンの産生は正常であるが，フェロポルチンの輸送機能が低下するために，細胞内に鉄が貯留することで，血漿鉄濃度が低値となる。

2型では，フェリチン値が1000ng/mL（1000μg/L）を超え，トランスフェリン飽和度が90％を上回る。

3型および4型では，フェリチン値が上昇し，典型的には男性では300ng/mLを，女性では200ng/mLを超える。

トランスフェリンまたはセルロプラスミン欠乏症では，血清トランスフェリン値（すなわち鉄結合能）と血清セルロプラスミン値が非常に低いか，検出限界未満となる。

遺伝子検査では，HFE遺伝子変異を原因とする遺伝性ヘモクロマトーシスを診断できる。HFE遺伝子のC282Yホモ接合性変異を有する患者の約70％ではフェリチン値が高いが，それらの患者のうち臓器機能障害の所見がみられる割合は約10％に過ぎない。HFE遺伝子のヘテロ接合性変異（すなわちC282Y/H63D）を有する患者では，臨床的に有意な鉄過剰症がみられる頻度がさらに低くなる。フェリチンおよび鉄の血液検査で鉄過剰が示唆され，遺伝子検査でHFE遺伝子変異が陰性と判定される，よりまれな例（特に若年患者）では，2～4型のヘモクロマトーシスが疑われる（遺伝性ヘモクロマトーシスの診断の表を参照）。これらの診断の確定検査としての遺伝子検査はルーチンには利用できない。

診断が確定したら，線維化および肝硬変について肝臓を検査する必要がある。C282Yホモ接合性変異を有する肝硬変患者のうち最大80％では，1000ng/mL（1000μg/L）を超えるフェリチン高値とAST（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）およびALT（アラニントランスアミナーゼ）の上昇がみられ，血小板数が200 × 10³/μL（200 × 10⁹/L）を下回る。肝硬変が存在すると予後に影響を与えるため，フェリチン値が1000ng/mLを超える場合，肝生検が実施されることが多く，組織の鉄含有量が測定される（利用可能な場合）。鉄過剰症の血清学的所見を認めるが遺伝学的評価では陰性である患者にも肝生検が推奨される。MRIと造影剤を用いないMRエラストグラフィー（MRE）は，肝臓の鉄含有量および肝線維化を推定する非侵襲的代替法で，一層精度が高まってきている(1)。

遺伝性ヘモクロマトーシス患者の第1度近親者には，血清フェリチン値の測定とHFE遺伝子のC282YおよびH63D変異の遺伝子検査によるスクリーニングが必要である。

• 瀉血

臨床症状，血清フェリチン高値（特に1000ng/mL［1000μg/L］を超える場合），またはトランスフェリン飽和度増加（45％以上）がみられる患者が治療適応となる(1)。症状がない患者には定期的な（例，年1回）臨床的評価のみでよく，血清鉄，血清フェリチン，トランスフェリン飽和度，および肝酵素を測定する。

瀉血は，過剰な鉄を排出する最も簡単で最も効果的な治療法である。瀉血により線維症から肝硬変への進行が遅くなり，ときには肝硬変へ進行しても回復を示すことさえあるため，生存期間が延長するが，肝細胞癌の予防にはならない。約500mLの血液（約250mgの鉄）を週1回または隔週で抜き取る処置を行い，血清フェリチン値が50～100ng/mL（50～100μg/L）に達するまで継続する。瀉血（週1回または隔週）が何カ月にもわたって必要になる場合がある（例，週1回250mgの鉄を排出した場合，10gの鉄を除去するには40週間を要する）。鉄の量が正常値に回復した場合は，フェリチン値が50～100ng/mLに維持されるように瀉血を間欠的に施行してもよい。

適応があれば，糖尿病，心筋症，勃起障害など，二次的な臨床像に対する治療を行う。鉄過剰症による進行した肝線維化または肝硬変がある患者には，肝臓超音波検査とα-フェトプロテインなど血清マーカーによる肝細胞癌スクリーニングを6カ月毎に実施すべきである。

バランスのとれた食事を摂るよう患者を指導すべきであり，鉄分を多く含む食物（例，赤身の肉，レバー）の摂取を制限する必要はない。アルコールは鉄吸収を促進する可能性があるため，適量であれば摂取してもよいが，飲酒量が多くなると，肝硬変のリスクが高くなる。ビタミンCサプリメントは，十二指腸での鉄の吸収を促進するため，使用を避けるべきである。

4型の患者では，高頻度の瀉血に対する耐容性は不良である；ヘモグロビン値およびトランスフェリン飽和度の継続的なモニタリングが必要である。

トランスフェリン欠乏症およびセルロプラスミン欠乏症の治療は試験的なものとなり，例えば，これらの欠乏症の患者は典型的には貧血を呈することから，瀉血より鉄キレート薬の方が忍容性良好となる可能性がある。