IgG4関連疾患

IgG4-RDの臨床像は通常，腫瘍様腫瘤または臓器腫大であり，これは免疫細胞による高密度の組織浸潤と細胞外基質の拡張に起因する。単一または複数の臓器が侵され，IgG4-RDで典型的とみなされている11の臓器は，膵臓，胆管，涙腺，眼窩組織，唾液腺，肺，腎臓，後腹膜組織，大動脈，髄膜，および甲状腺である。

大半の患者は，診断時点で複数臓器が侵されているが，1つの優勢な表現型を有する傾向がある。ある研究により，以下の臨床表現型がほぼ等しい比率で同定された(1)。

IgG4-RDの原因は不明であるが，その慢性で潜行性の性質，抗体（例，ガレクチン3，インターロイキン1受容体拮抗薬，アネキシンA11）による自己タンパク質の標的化，および免疫抑制に対する反応性から，自己免疫が関与すると考えられている(1)。

IgG4-RDは，CD3陽性T細胞，活性化B細胞，およびIgG4を発現する過剰な数の形質細胞（通常，全てのIgG発現細胞の40％を超える）で構成される高密度なリンパ形質細胞浸潤を特徴とする(1)。

古典的には，炎症が特徴的な「花むしろ状」または渦巻き状の配列を示す線維化へと，時間の経過とともに進行する。

さらなる特徴としては，閉塞性静脈炎および軽度の好酸球浸潤がある。重要な点として，好酸球成分がリンパ形質細胞の浸潤よりも顕著であってはならない。病理組織学的所見は組織間でわずかに異なることがあり，例えば，典型的な花筵状線維化（storiform fibrosis）は涙腺，耳下腺，および肺の生検ではあまり観察されない。

IgG4-RDの一般的な全身症状としては，リンパ節腫脹や体重減少などがある。体重減少は，膵外分泌機能不全を来した患者で特に顕著な症状となる。発熱はIgG4-RDでは非常にまれであり，発熱がある場合は別の原因を考慮すべきである。

その他の症状は侵された臓器に特異的なものである(1)。

膵が侵された場合，疼痛を伴わないこともあれば（ときに閉塞性の膵腫瘤がある場合に黄疸を伴う），急性膵炎がある場合に腹痛および悪心を引き起こすこともある。一部の患者（おそらくは報告値よりはるかに多い）は，比較的くすぶり型で潜行性の慢性膵炎と膵外分泌機能不全の症状（例，鼓腸，腹部膨隆，脂肪便，低栄養，体重減少），および/または膵内分泌機能不全（例，無症候性の高血糖または顕性糖尿病）を呈する。

後腹膜線維症は，側腹部痛または背部痛として現れることが最も多いが，しばしば症状を伴わず腹部画像検査で偶然同定される(2)。後腹膜線維症に伴う疼痛は，線維性腫瘤内に局所的に神経が取り込まれることに関連すると考えられており，典型的には免疫抑制により軽減する。

大動脈炎および大動脈周囲炎は通常は無症状で，画像検査で偶然発見されるか，動脈瘤を処置するための大動脈切除後に同定される。胸部大動脈の方が腹部大動脈より侵されやすい(3)。

唾液腺および涙腺が侵された場合は，通常，痛みを伴わない両側性の腫大を引き起こすが，非対称性のこともある。口腔乾燥やドライアイは目立つ特徴ではない。

眼窩が侵されると，眼球突出，眼窩痛，眼窩周囲浮腫，または外眼筋運動に伴う疼痛が引き起こされることがある。

肺が侵された場合，無症状のこともあれば，咳嗽，呼吸困難，または胸膜痛が引き起こされることもある。

• 生検

• 血清IgG4値

• 血清補体値（C3およびC4）

• 選択的な画像検査

IgG4-RDの診断は，前述の臨床表現型のいずれかを呈する患者で考慮すべきである。以下に示す，類似の臨床像を呈する他の原因も考慮しなければならない：

• 唾液腺および涙腺の異常：シェーグレン病，サルコイドーシス，HIV感染症，C型肝炎，リンパ腫，唾液腺腫瘍

• 肺の異常：サルコイドーシス，多発血管炎性肉芽腫症，特発性肺線維症，悪性腫瘍，結核

• 膵の異常：急性または慢性膵炎，膵癌

• 大動脈の異常：巨細胞性動脈炎，特発性大動脈炎

• 後腹膜の異常：リンパ腫，肉腫，多発血管炎性肉芽腫症，エルドハイム-チェスター病

• リンパ節腫脹：サルコイドーシス，リンパ腫，Rosai-Dorfman病，エルドハイム-チェスター病

IgG4-RDの分類基準には，診断に役立つ可能性がある32項目の除外基準が含まれている(1)。これらの基準は診断目的で設計されたものではないが，推奨される検査および検査結果の解釈など，本疾患について考えるための枠組みを提供する。

一部の患者では，適切な臨床状況（例，ミクリッツ症候群）で血清IgG4高値を伴えば生検なしでIgG4-RDの診断を下せるが，通常は，IgG4-RDを腫瘍様病変および/またはリンパ節腫脹の他の原因と鑑別するために生検が必要となる。IgG4およびIgGによる免疫染色法は，以下の3つの病理組織学的所見のうち少なくとも2つが認められる場合にのみ行うべきである：

• 高密度のリンパ形質細胞浸潤

• 花筵状線維化（storiform fibrosis）

• 閉塞性静脈炎

生検でIgG4陽性形質細胞数の増加が認められる場合，たとえ高値でもそれ自体は非特異的であるため，IgG4-RDを診断するには他の所見を組み合わせる必要がある。IgG4-RDの組織学的診断には，生検でのIgG4/IgG陽性細胞比が40％を超えることが必須とされているが，強拡大視野（hpf）当たりの診断可能なIgG4陽性細胞数は臓器および生検の種類によって異なる(2)。例えば，適切な状況において，顎下腺のコア生検でIgG4陽性細胞100個以上/hpfおよび膵臓のコア生検でIgG4陽性細胞10個以上/hpfがみられれば，IgG4-RDが強く示唆される。

臨床的な患部（例，眼窩，胸部，腹部，骨盤）の断層撮影の画像検査（例，CT，MRI）を施行すべきである。無症状の病態（例，後腹膜線維症）をスクリーニングするため，しばしば他の部位の画像検査も施行される。

IgG4-RD患者の80～90％で血清IgG4が高値となるが(3)，その程度は軽度の上昇（正常上限の1～2倍）から著明な上昇（正常上限の5倍を超える）まで幅がある(4)。しかしながら，上昇は診断の決め手とはならず，他の臨床データを踏まえて解釈する必要がある。多くの患者，特に1つの臓器のみが侵されている（例，後腹膜線維症のみ）患者で正常値となり，また血清IgG4高値はIgG4-RDに特異的な所見ではない。例えば，血清IgG4の軽度高値（正常上限の2倍未満）は慢性アレルギー疾患が原因である場合が多い。

役立つ可能性があるその他の検査には以下のものがある：

• 腎機能を評価するための尿検査および血清クレアチニン値の測定。IgG4関連の腎障害ではタンパク尿が認められることがあるが，血尿，赤血球円柱，および変形赤血球は別の診断（例，多発血管炎性肉芽腫症）を示唆する。

• 膵臓が侵される活動性疾患では血清アミラーゼ値およびリパーゼ値が上昇することがある一方，膵臓に傷害および機能障害がある患者では，ヘモグロビンA1Cが上昇し，便中エラスターゼ，血清プレアルブミン，ならびにビタミンA，E，およびDが減少することがある。

• IgG4-RD患者の約3分の1で血清C3およびC4の補体値が低く，この所見は侵された臓器の数と相関する。

• 総IgGおよび総IgE値は高値となることが多く，将来の再発の可能性を予測し，疾患活動性を確認するのに役立つ(5)。

• 赤血球沈降速度（赤沈）は高ガンマグロブリン血症に続発してしばしば上昇するが，C反応性タンパク（CRP）値は通常正常である。

• 抗好中球細胞質抗体（ANCA），抗核抗体（ANA），ならびに抗Ro/SSAおよび抗La/SSB抗体の検査は，患者にみられる具体的な症状（例，頭頸部症状，肺症状）に応じて他疾患を除外するのに役立つ可能性がある。

総IgG高値（高ガンマグロブリン血症）またはグロブリン・アルブミン比高値は，IgG4-RDに典型的であるが特異的ではない，抗体分泌細胞の活性化を示す。総IgG高値は自己抗体の蓄積を反映している可能性が高い。IgG4-RD患者では，総IgE値の著高（しばしば正常上限の5～10倍）がよくみられる。これらの値は，喘息または慢性アトピー性疾患患者のIgE値より著しく高くなることも多い。総IgE高値はIgG4-RD再発の独立した予測因子であるが(5)，病変組織にはIgEを発現するB細胞および形質細胞がほとんど存在しないことから，血清IgE高値はそれ自体が病的というより，本疾患に付随する免疫学的現象である可能性が高いことが示唆される(6)。

• コルチコステロイド

• B細胞標的療法

IgG4-RDの治療は，炎症を軽減し，寛解を導入し，臓器機能を温存することを目的とする。典型的には，腫瘍様腫瘤または臓器腫大は治療後に正常化するはずである。1～2カ月間の高用量コルチコステロイド投与に対する反応として，またはB細胞枯渇療法（例，リツキシマブ）の3～4カ月後時点で臓器機能の正常化が認められない場合は，通常，不可逆的な線維化が示唆され，これは後腹膜線維症の患者，臓器障害が長期に及んだ患者，および不正確な診断を受けた患者でよくみられる。

初期治療は，経口コルチコステロイド（例，プレドニゾン30～40mg，1日1回）を2～4週間投与した後，2～3カ月かけて漸減する。リツキシマブは，コルチコステロイドを服用できない患者（例，コントロール不良の糖尿病がある患者）に対するコルチコステロイド減量の選択肢としてしばしば使用される。またリツキシマブは，患者がコルチコステロイドの漸減に耐えられない場合やコルチコステロイド中止後12カ月以内に疾患が再発した場合に，寛解の導入または維持を目的に使用することができる。リツキシマブは，活動性のIgG4-RDの治療にほぼ例外なく効果を示すが，ランダム化試験は実施されていない(1)。イネビリズマブもB細胞を枯渇させる薬剤であり，コルチコステロイドによる寛解導入後の再発を予防するための治療選択肢として研究されている(2)。

一部の患者では，尿管または胆管の機械的閉塞を解除するために，ステント留置術などの外科的手技が必要となる。

血清IgG4値は一般に数カ月間の治療で低下するが，正常化しないことも多い。

大半の免疫性疾患と同様に，IgG4-RDも治癒は得られないが，早期に介入を開始すれば，治療によく反応する。臓器損傷が発生する場合は，通常は診断の遅れ，臓器障害の潜行性の発生，または医原性の原因（例，膵癌が疑われる場合のWhipple手術）による。

• IgG4関連疾患（IgG4-RD）は，慢性の免疫性疾患であり，しばしば複数臓器の異常および腫瘍様腫瘤を呈し，膵臓，胆管，涙腺，眼窩組織，唾液腺，肺，腎臓，後腹膜組織，大動脈，髄膜，および甲状腺を侵すことが最も多い。

• IgG4-RDは発熱を引き起こさず，典型的には潜行性に発現する。

• 血清IgG4は通常高値を示すが，この所見は感度も特異度も高くない。

• 診断はほとんどの場合，臨床所見，放射線学的所見，病理組織学的所見，および免疫染色法での所見の組合せに基づき，組織検体の採取に重点を置く。

• 治療としてはコルチコステロイド，およびしばしばB細胞を枯渇させる薬剤などがある。