中枢性睡眠時無呼吸症候群（CSA）は，（閉塞性睡眠時無呼吸症候群とは対照的に）気道閉塞を伴わない換気ドライブの変化を特徴とする多様な病態の集合である。診断は症状（眠気および息切れで目が覚めるなど）および睡眠ポリグラフ検査の所見に基づく。治療は原因により異なる。
中枢性睡眠時無呼吸症候群（CSA）は，閉塞性睡眠時無呼吸症候群よりはるかに頻度が低いものの，まれではない。CSAは一般人口の約0.9％にみられる(1)。CSAは高齢者，男性，および心不全などの心血管疾患のある患者により多くみられる。また，小児にみられることもある(2)。
総論の参考文献
1.Donovan LM, Kapur VK: Prevalence and characteristics of central compared to obstructive sleep apnea: analyses from the sleep heart health study cohort.Sleep 39(7):1353–1359, 2016.doi: 10.5665/sleep.5962
2.McLaren AT, Bin-Hasan S, Narang I: Diagnosis, management and pathophysiology of central sleep apnea in children. Paediatr Respir Rev 30:49–57, 2019.doi:10.1016/j.prrv.2018.07.005
中枢性睡眠時無呼吸症候群の病態
気道閉塞により気流が制限される閉塞性睡眠時無呼吸症候群とは異なり，中枢性睡眠時無呼吸症候群（CSA）は呼吸ドライブの変化によって引き起こされるもので，この呼吸ドライブは睡眠中は二酸化炭素濃度に大きく依存する。CSAには，以下の二つの機序が認められる：
低換気関連型（hypoventilation-related）CSA：換気ドライブの低下により，呼吸が一時的に減少および/または停止する。
過換気関連型（hyperventilation-related）CSA：睡眠中の換気ドライブの増加が低炭酸ガス血症を引き起こし，これが代償的に換気を低下させ，その時間が異常に長くなると，覚醒を伴う中枢性無呼吸を繰り返すようになる。
低換気関連型CSAは，換気を直接障害する呼吸中枢の解剖学的または機能性病変に起因する可能性があり，その結果二酸化炭素（CO2）濃度の上昇（高炭酸ガス血症）をもたらす。低換気関連型CSAは，中枢神経系疾患または神経筋疾患の患者に発生する場合がある。オピオイドおよびその他の薬剤は，低換気関連型CSAの一般的な原因である。
逆説的であるが，過換気関連型CSAでは，過換気が起こると，その後に無呼吸が生じる。何らかの理由による一時的な換気量の増加により，目標CO2濃度を下回り，低炭酸ガス血症が生じることがある。この低炭酸ガス血症は，その後の低換気および/または無呼吸の期間を引き起こし，最終的には高炭酸ガス血症となり，その後はこのサイクルが繰り返される。患者は，チェーン-ストークス呼吸（短時間の無呼吸の後，次第に呼吸が速く深くなり，その後，呼吸が遅く浅くなりまた無呼吸に戻るサイクルを繰り返す）のように，過換気と低換気を交互に繰り返すことがある。
換気障害が起こるのは主に睡眠中であるが，これは覚醒時にはほかにも呼吸に対する外部刺激があるためである。
中枢性睡眠時無呼吸症候群の病因
高炭酸ガス血症を伴う低換気関連型CSAの原因には，甲状腺機能低下症，神経系の病変（例，脳幹梗塞，脳炎，キアリII型形成異常），特定の薬剤（最も多いのはオピオイド［メサドンを含む］）などがある(1)。
先天性中枢性低換気症候群（オンディーヌの呪い）は，新生児にみられる特発性CSAのまれな病型であり，一部の症例ではヒルシュスプルング病を合併する。症例の80～90％はPHOX2遺伝子の変異が原因である(2)。この変異は多様な表現型をとり，その一部は後年になって認識可能となる(3)。臨床的に明らかなレベルの症例は顕性（優性）形式で遺伝する。親に睡眠時低換気がみられることがある。
CSAを引き起こしうる極めてまれな病態として，ROHHAD症候群（視床下部機能障害・低換気・自律神経失調症を伴う急性発症肥満［1年未満で著しい体重増加がみられる］）があり，この疾患の原因は多因子性である。患者は10歳代または20歳代で発症し，感染や手術などのストレスを受けた後に発症することが多い(4)。
過換気関連型CSAは，低圧低酸素状態に起因するもので，高地で健康な人に発生する。心不全およびチェーンス-トークス呼吸のある患者にも起こることがあり，ときに陽圧呼吸療法（PAP）による閉塞性無呼吸の治療中にも発生する。
病因論に関する参考文献
1.Javaheri S, Cao M: Chronic Opioid Use and Sleep Disorders. Sleep Med Clin 17(3):433–444, 2022.doi:10.1016/j.jsmc.2022.06.008
2.Genetic and Rare Diseases Information Center: Congenital central hypoventilation syndrome.National Institutes of Health, National Center for Advancing Translational Medicine, Genetic and Rare Diseases Information Center.Updated June 2024.Accessed July 2024.Congenital central hypoventilation syndrome - About the Disease - Genetic and Rare Diseases Information Center (nih.gov)
3.Antic NA, Malow BA, Lange N, et al: PHOX2B mutation-confirmed congenital central hypoventilation syndrome: presentation in adulthood. Am J Respir Crit Care Med 174(8):923–927, 2006.doi:10.1164/rccm.200605-607CR
4.Chew HB, Ngu LH, Keng WT: Rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation and autonomic dysregulation (ROHHAD): a case with additional features and review of the literature. BMJ Case Rep 2011:bcr0220102706, 2011.doi:10.1136/bcr.02.2010.2706
中枢性睡眠時無呼吸症候群の症状と徴候
中枢性睡眠時無呼吸症候群は無症状のこともあり，長く静かな呼吸停止と浅い呼吸が続いたあとの過呼吸，または落ち着きのない睡眠に介護者またはベッドパートナーが気づくことで発見される。あるいは夜間の睡眠からの覚醒（睡眠維持障害）や日中の過度の眠気（ときに覚醒中の眠気と呼ばれる），嗜眠，または朝の頭痛などの症状が現れることがある。
中枢性睡眠時無呼吸症候群の診断
病歴聴取および身体診察
しばしば睡眠ポリグラフ検査
CSAの診断は病歴の注意深い確認，薬歴の確認，および臨床所見に基づき，必要であれば，ポータブル機器を用いた自宅での睡眠検査または睡眠検査室での睡眠ポリグラフ検査により確定する(1, 2)。ただし，原因が明白かつ可逆的である場合は（例，高地への旅行，心不全），検査が不要なこともある。
覚醒中の動脈血ガスおよび重炭酸イオン濃度は，高炭酸ガス血症に基づく病態と低炭酸ガス血症に基づく病態の鑑別に役立つ。高炭酸ガス血症を伴う無呼吸を引き起こす中枢神経系の原因を診断するため，脳または脳幹の画像検査が適応となることがある。チェーン-ストークス呼吸のパターンが認められた場合は，心エコー検査を含む心臓の評価も必要となりうる。
診断に関する参考文献
1.Baillieul S, Revol B, Jullian-Desayes I, Joyeux-Faure M, Tamisier R, Pépin JL: Diagnosis and management of central sleep apnea syndrome. Expert Rev Respir Med 13(6):545–557, 2019.doi:10.1080/17476348.2019.1604226
2.The American Association of Sleep Medicine: The AASM International Classification of Sleep Disorders – Third Edition, Text Revision (ICSD-3-TR).AASM Darien, IL.2023.
中枢性睡眠時無呼吸症候群の治療
基礎疾患の治療
支持療法
薬剤および機器
症状のある中枢性睡眠時無呼吸症候群の一次治療は，基礎疾患（例，心不全）の至適管理とオピオイド，アルコール，およびその他の鎮静薬の回避または減量であることが多い(1)。症状のあるCSA患者の二次治療として，試験的な酸素投与または呼吸刺激薬の投与を行ってもよい。その他の症例では基礎疾患によって，陽圧呼吸療法やその他の機器を使う場合がある。症状が最小限の患者は特異的な治療を要さないことがある。
心機能を最適化してもCSAおよびチェーン-ストークス呼吸がみられる患者では，酸素投与により無呼吸および低呼吸エピソードが減少することがある。同様に，持続陽圧呼吸療法（CPAP）は，低酸素血症を改善し，前負荷および後負荷を軽減することにより，心不全およびチェーン-ストークス呼吸の治療にときに効果的となりうる。
適応補助換気（adaptive servo ventilation：ASV）などのより高度なPAP換気モードも用いられている。この換気モードでは，無呼吸時には換気補助または強制換気が行われ，自発呼吸時には補助が減少する。全体としての効果は分時換気量の安定化である。しかしながら，臨床試験の結果に基づくと，駆出率が低下した患者ではASVは禁忌である(2, 3)。
アセタゾラミドは重炭酸イオン排泄の増加および代謝性アシドーシスを引き起こし，呼吸を刺激するため，高地滞在が原因のCSAに効果的であり，一部の心不全患者にも有用である。
横隔膜の電気的ペーシング（通常は経静脈的横隔神経刺激による）は，先天性中枢性低換気症候群の2歳以上の小児または症候性のCSAエピソードを繰り返す成人などに対する1つの選択肢である。プログラム可能な横隔神経または横隔膜刺激システムにより，1回換気量，流量，および酸素化を安定させる律動的な呼吸パターンを作り出すことができ，それにより睡眠中の呼吸を同調させ，病状の進行を変えられる可能性がある(4)。
治療に関する参考文献
1.Dempsey JA: Central sleep apnea: misunderstood and mistreated!F1000Res.8:F1000 Faculty Rev-981, 2019.doi: 10.12688/f1000research.18358.1
2.Cowie MR, Woehrle H, Wegscheider K, et al: Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure. N Engl J Med 373(12):1095–1105, 2015.doi:10.1056/NEJMoa1506459
3.Bradley TD, Logan AG, Lorenzi Filho G, et al: Adaptive servo-ventilation for sleep-disordered breathing in patients with heart failure with reduced ejection fraction (ADVENT-HF): a multicentre, multinational, parallel-group, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Respir Med 12(2):153–166, 2024.doi:10.1016/S2213-2600(23)00374-0
4.Schwartz AR, Sgambati FP, James KJ, et al: Novel phrenic nerve stimulator treats Cheyne-Stokes respiration: polysomnographic insights.J Clin Sleep Med 16(5):817–820, 2020.doi: 10.5664/jcsm.8328
より詳細な情報
有用となりうる英語の資料を以下に示す。ただし，本マニュアルはこれらの資料の内容について責任を負わないことに留意されたい。
American Thoracic Society: What is Central Sleep Apnea in Adults?: Brief central sleep apnea summary for patients
American Academy of Sleep Medicine: Detailed patient information explaining the importance of healthy sleep and treatment options for sleep disorders
