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慢性肝炎の概要

執筆者:

Anna E. Rutherford

, MD, MPH, Harvard Medical School

最終査読/改訂年月 2019年 1月
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慢性肝炎は肝炎が6カ月以上続く場合をいう。一般的な原因としては,B型およびC型肝炎ウイルス,自己免疫性肝疾患(自己免疫性肝炎),脂肪肝炎(非アルコール性脂肪肝炎またはアルコール性肝炎)などがある。多くの患者では急性肝炎の病歴がなく,最初の徴候は無症候性のアミノトランスフェラーゼ高値である。受診時から肝硬変やその合併症(例,門脈圧亢進症)がみられる場合もある。確定診断とグレードおよび病期の判定のために,生検が必要となる。治療は合併症と基礎疾患を対象とする(例,自己免疫性肝炎に対してコルチコステロイド,ウイルス性肝炎に対して抗ウイルス療法)。非代償性肝硬変は,しばしば肝移植の適応となる。

肝炎の原因 肝炎の原因 肝炎とは,びまん性または斑状の壊死を特徴とする肝臓の炎症である。 肝炎には急性の場合と慢性(通常は6カ月以上続く場合と定義される)の場合がある。急性ウイルス性肝炎は,ほとんどの症例で自然に消失するが,慢性肝炎に進行する場合もある。 肝炎の一般的な原因としては以下のものがある: 特定の肝炎ウイルス... さらに読む 急性ウイルス性肝炎の概要 急性ウイルス性肝炎の概要 急性ウイルス性肝炎は,多様な伝播様式と疫学的性質を有する一群の肝親和性ウイルスによって引き起こされる,肝臓のびまん性炎症である。ウイルス感染による非特異的な前駆症状に続いて,食欲不振,悪心,しばしば発熱または右上腹部痛がみられる。黄疸がしばしばがみられ,典型的には他の症状が消失し始める頃に発生する。ほとんどの症例で自然消失するが,慢性肝炎に進行する場合もある。ときに,急性ウイルス性肝炎から急性肝不全に進行する(劇症肝炎を示唆する)。診断... さらに読む ,およびAmerican Association for the Study of Liver DiseaseのDiagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis Cも参照のこと。 急性ウイルス性肝炎の概要 急性ウイルス性肝炎は,多様な伝播様式と疫学的性質を有する一群の肝親和性ウイルスによって引き起こされる,肝臓のびまん性炎症である。ウイルス感染による非特異的な前駆症状に続いて,食欲不振,悪心,しばしば発熱または右上腹部痛がみられる。黄疸がしばしばがみられ,典型的には他の症状が消失し始める頃に発生する。ほとんどの症例で自然消失するが,慢性肝炎に進行する場合もある。ときに,急性ウイルス性肝炎から急性肝不全に進行する(劇症肝炎を示唆する)。診断... さらに読む

一般に慢性肝炎は6カ月以上続く肝炎と定義されるが,この期間は恣意的である。

病因

一般的な原因

慢性肝炎の最も一般的な原因は以下のものである:

B型肝炎ウイルス(HBV)とC型肝炎ウイルス(HCV)は,慢性肝炎の一般的な原因の1つであり,HBV感染症例(D型肝炎ウイルスの同時感染の有無は問わない)の5~10%とHCV感染症例の約75%が慢性化する。HBV感染の慢性化率は小児でより高い(例,感染した新生児の最大90%および幼児の25~50%)。慢性化の機序は不明であるが,肝障害は大部分が感染に対する患者の免疫反応によって決定づけられる。

まれに,慢性肝炎にE型肝炎ウイルスのゲノタイプ3型が関与している例もある。

A型肝炎ウイルスは慢性肝炎を引き起こさない。

NASHは,ほとんどの場合,以下の危険因子を少なくとも1つ有する患者で発生する:

  • 肥満

  • 脂質異常症

  • 耐糖能障害

アルコール性肝炎(脂肪肝,びまん性の肝炎症,および肝壊死が複合的に発生する病態)は,過度の飲酒によって発生する。

自己免疫性肝炎(免疫による肝細胞傷害)は,ウイルス性肝炎または脂肪肝炎以外の肝炎のうちの多くを占めており,自己免疫性肝炎の特徴としては以下のものがある:

  • 血清学的免疫マーカーの存在(抗核抗体,抗平滑筋抗体,抗肝腎ミクロソーム抗体)

  • 自己免疫疾患に共通するHLA(組織適合性抗原)ハプロタイプとの関連性(例,HLA-B1,HLA-B8,HLA-DR3,HLA-DR4)

  • 肝臓の組織学的病変におけるTリンパ球および形質細胞の優位性

  • In vitroにおける細胞性免疫および免疫調節機能の複雑な異常

  • その他の自己免疫疾患との関連性(例,関節リウマチ,自己免疫性溶血性貧血,増殖性糸球体腎炎)

  • コルチコステロイドまたは免疫抑制薬による治療に対する反応

比較的まれな原因

多くの薬剤(イソニアジド,メチルドパ,ニトロフラントイン,まれにアセトアミノフェンを含む)が慢性肝炎の原因となりうる。機序は薬剤によって異なるが,免疫応答の変化,細胞毒性を有する中間代謝物,または遺伝的に規定された代謝障害などが関連する。

頻度は低いが, α1-アンチトリプシン欠乏症 α1-アンチトリプシン欠乏症 α1-アンチトリプシン欠乏症は,肺の主要なアンチプロテアーゼであるα1-アンチトリプシンの先天的欠乏であり,成人においてプロテアーゼを介した組織破壊および気腫の増大を招く。異常なα1-アンチトリプシンの肝臓への蓄積は,小児でも成人でも肝疾患の原因となる。血清α1-アンチトリプシン値が 11mmol/L( 80mg/dL)であれば,診断が確定する。治療として,禁煙,気管支拡張薬,感染症の早期治療,および選択された症例ではα1-アンチトリプ... さらに読む セリアック病 セリアック病 セリアック病は,遺伝的感受性を有する者に免疫を介して発生する疾患で,グルテン不耐症によって引き起こされ,粘膜炎症および絨毛萎縮が生じ,その結果,吸収不良を来す。症状としては通常,下痢や腹部不快感などがみられる。診断は小腸生検により行い,生検では特徴的であるが非特異的な病理的変化である絨毛萎縮が示され,この変化は厳格なグルテン除去食で消失する。 セリアック病は吸収不良を引き起こす疾患である。... さらに読む セリアック病 ,甲状腺疾患, 遺伝性ヘモクロマトーシス 遺伝性ヘモクロマトーシス 遺伝性ヘモクロマトーシスは,過剰な鉄(Fe)蓄積を特徴とする遺伝性疾患で,組織障害を引き起こす。所見としては,全身症状,肝疾患,心筋症,糖尿病,勃起障害,および関節障害がみられることがある。診断は,血清フェリチン,鉄,およびトランスフェリン飽和度の高値により行い,遺伝子検査により確定する。連続的な瀉血による治療が一般的である。 (鉄過剰症の概要も参照のこと。) 遺伝性ヘモクロマトーシスには,変異した遺伝子に応じて,以下に示す1~4型の4... さらに読む 遺伝性ヘモクロマトーシス ,または ウィルソン病 ウィルソン病 ウィルソン病では,結果として肝および他の臓器に銅が蓄積する。肝症状または神経症状が出現する。診断は,血清セルロプラスミン濃度の低値,銅の尿中排泄量の高値,およびときに肝生検の結果に基づく。治療は,低銅食およびペニシラミンまたはトリエンチンなどの薬物から成る。 ウィルソン病は,男女ともに罹患する銅代謝の障害であり,約30,000人中1人にみられる。罹患者は,13番染色体に位置する劣性遺伝子変異体がホモ接合型である。人口の約1... さらに読む ウィルソン病 によって慢性肝炎が生じることもある。

分類

慢性肝炎の症例は,かつては組織学的に慢性遷延性,慢性小葉性,慢性活動性肝炎に分類されていた。より有用な最近の分類法では,以下の点が規定されている:

  • 病因

  • 組織学的な炎症および壊死の程度(グレード)

  • 組織学的な線維化の程度(病期)

炎症および壊死は可逆的である場合もあるが,線維化は通常は不可逆的である。

症状と徴候

慢性肝炎の臨床的特徴は極めて多様である。約3分の1の症例は急性肝炎後に生じるが,多くは新たに(de novo)潜行性に生じる。

多くの患者,特に慢性HCV感染では,無症状である。しかし,倦怠感,食欲不振,および疲労がよくみられ,ときに微熱や非特異的な上腹部の不快感を伴う。黄疸は通常みられない。

しばしば,特にHCVでは,最初の所見が以下のものになる:

少数の慢性肝炎患者では,胆汁うっ滞の症状(例,黄疸,そう痒,白色便,脂肪便)が発生する。

自己免疫性肝炎では,特に若年女性においては,ほぼ全身に症状がみられ,ざ瘡,無月経,関節痛,潰瘍性大腸炎,肺線維症,甲状腺炎,腎炎,溶血性貧血などが挙げられる。

C型慢性肝炎は,ときに扁平苔癬,皮膚粘膜血管炎,糸球体腎炎,晩発性皮膚ポルフィリン症,混合型クリオグロブリン血症のほか,おそらくはB細胞性の非ホジキンリンパ腫をも合併することがある。クリオグロブリン血症の症状としては,疲労,筋肉痛,関節痛,神経障害,糸球体腎炎,発疹(蕁麻疹,紫斑,白血球破砕性血管炎)などがあるが,クリオグロブリン血症は無症状である場合の方が多い。

診断

  • 肝炎と合致する肝機能検査結果

  • ウイルス血清学的検査

  • 場合により自己抗体,免疫グロブリン,α1‐アンチトリプシン値,その他の検査

  • 通常は生検

  • 血清アルブミン,血小板数,およびPT/INR

(American Association for the Study of Liver Diseaseの診療ガイドライン,Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis CとU.S. Preventive Services Task Forceの臨床ガイドラインScreening for Hepatitis C in Adultsも参照のこと。)

以下のうち1つでも該当する項目があれば,慢性肝炎が疑われる:

  • 本疾患を示唆する症状および徴候

  • 偶然指摘されたアミノトランスフェラーゼ値の上昇

  • 過去に診断された急性肝炎

さらに,無症状の患者を同定するため,米国疾病予防管理センター(Centers for Disease Control and Prevention:CDC)は1945~1965年に出生した全ての人々にC型肝炎の検査を受けるよう推奨している。

肝機能検査

以前に施行されていなければ,血清ALT,AST,アルカリホスファターゼ,ビリルビンなどの肝機能検査が必要である。

アミノトランスフェラーゼ値の上昇は,最も特徴的な臨床検査値異常である。値は変動しうるが,典型的には100~500IU/Lである。通常はALT値がAST値より高くなる。アミノトランスフェラーゼ値は,慢性肝炎(特にHCVを伴う場合)の休止期には正常値を示すことがある。

アルカリホスファターゼ値は,通常は正常または軽度の高値となるが,ときに著明に上昇することもある。

ビリルビン値は通常,重症例や進行例でない限り,正常である。

しかしながら,これらの臨床検査値の異常は非特異的であり,アルコール性肝疾患,急性ウイルス性肝炎の再燃,原発性胆汁性肝硬変など,他の疾患によっても生じうる。

その他の臨床検査

検査結果が肝炎と合致する場合は,HBVおよびHCVを除外するためにウイルス血清学的検査を施行する( B型肝炎の血清学的検査 B型肝炎の血清学的検査* B型肝炎の血清学的検査* および C型肝炎の血清学的検査 C型肝炎の血清学的検査 C型肝炎の血清学的検査 の各表を参照)。これらの検査でウイルス性の病因が示唆されなければ,さらなる検査が必要である。

次に行う検査としては以下のものがある:

  • 自己抗体価(抗核抗体,抗平滑筋抗体,抗ミトコンドリア抗体,抗肝腎ミクロソーム抗体)

  • 免疫グロブリン

  • 甲状腺検査(甲状腺刺激ホルモン)

  • セリアック病の検査(抗組織トランスグルタミナーゼ抗体)

  • α1-アンチトリプシン値

  • 鉄およびフェリチン値と総鉄結合能

小児と若年成人では,セルロプラスミン値を測定してウィルソン病のスクリーニングを行う。

血清免疫グロブリン値の著明な上昇は,自己免疫性肝炎を示唆するが,確定的な所見ではない。

自己免疫性肝炎は通常,抗核抗体(ANA),抗平滑筋抗体(ASMA),または抗肝腎ミクロソーム1抗体(抗LKM1抗体)の抗体価が1:80(成人)または1:20(小児)となることに基づき診断する。ときに自己免疫性肝炎患者で抗ミトコンドリア抗体の発現が認められる。(American Association for the Study of Liver Diseaseの診療ガイドライン,Diagnosis and management of autoimmune hepatitisも参照のこと。)

肝炎の原因が同定されたら,慢性肝炎の重症度と肝線維化の程度を評価するために,非侵襲的検査(例,超音波エラストグラフィー,血清マーカーの測定値を年齢および性別と組み合わせた線維化スコアの算出)を行うことができる。

生検

急性肝炎の場合と異なり,慢性肝炎では診断または病因の確定に生検が必要になることがある。

軽症例では,軽微な肝細胞壊死と炎症細胞浸潤が通常は門脈域にみられるのみで,小葉構造は正常で,線維化はほとんどまたは全くみられない。このような症例では,臨床的に重要な肝疾患や肝硬変に至ることはまれである。

より重度の症例では,一般的に肝生検で単核細胞浸潤を伴う門脈周囲の壊死(piecemeal necrosis)がみられ,様々な程度で門脈周囲の線維化と胆管増生を伴う。小葉構造は虚脱や線維化を来した領域によって歪んでいることがあり,ときには明らかな肝硬変と進行中の肝炎の徴候が併存することもある。

生検はグレードと病期を判定するためにも用いられる。

ほとんどの症例では,慢性肝炎の具体的な原因を生検で鑑別することはできないが,HBVが原因の症例は,すりガラス様の肝細胞の存在とHBV成分に対する特殊染色によって鑑別可能である。自己免疫性の症例では,通常はリンパ球および形質細胞の著明な浸潤が認められる。自己免疫性慢性肝炎の組織学的基準を満たすが,血清学的基準は満たさない患者では,変異型の自己免疫性肝炎と診断され,その多くではオーバーラップ症候群がみられる。

合併症のスクリーニング

慢性肝炎患者(特にHCV感染例)においてクリオグロブリン血症の症状または徴候がみられた場合は,クリオグロブリン値とリウマトイド因子を測定すべきであり,リウマトイド因子が高値で補体が低値であれば,クリオグロブリン血症が示唆される。

慢性HBV感染症の患者では,超音波検査のほか,ときに血清α-フェトプロテイン値の測定による 肝細胞癌 肝細胞癌 肝細胞癌は通常,肝硬変患者に発生し,B型およびC型肝炎ウイルス感染症の有病率が高い地域ではよくみられる。症状と徴候は通常,非特異的である。診断はα-フェトプロテイン(AFP)値と画像検査のほか,ときに肝生検に基づく。高リスク患者には,定期的なAFPの測定および超音波検査によるスクリーニングがときに推奨される。癌が進行した場合の予後は不良であるが,肝臓に限局した小さな腫瘍であれば,アブレーション治療で症状を緩和でき,外科的切除または肝移植... さらに読む のスクリーニングを6カ月毎に行うべきであるが,このスクリーニング(特にα-フェトプロテインの測定)の費用対効果については議論がある。(コクラン・レビュー[Cochrane Review]の抄録「Alpha-fetoprotein and/or liver ultrasonography for liver cancer screening in patients with chronic hepatitis B」も参照のこと。)慢性HCV感染症の患者には,進行した線維化または肝硬変がみられる場合に限り,同様のスクリーニングを行うべきである。

予後

予後は非常に多様である。

薬剤により生じた慢性肝炎は,原因薬剤を中止すると完全に回復する場合が多い。

HBVが原因の症例では,無治療の場合,治癒に至るか(まれ),急速に進行するか,数十年かけて緩徐に進行して肝硬変を引き起こす。治癒は一時的な重症化に続いて始まる場合が多く,結果としてB型肝炎e抗原(HBe抗原)陽性から抗B型肝炎e抗原抗体(HBe抗体)陽性に変化するセロコンバージョンがみられる。HDVとの同時感染は,最重症型の慢性HBV感染症を引き起こし,無治療では同時感染患者の最大70%で肝硬変が発生する。

HCVによる慢性肝炎を無治療で放置すると,20~30%の患者で肝硬変が発生するが,その発生までには数十年を要する場合もあり,慢性肝疾患の他の危険因子(飲酒や肥満など)が関係している場合も多いため,経過は様々である。

自己免疫性の慢性肝炎は通常治療に反応するが,ときに進行性の線維化を引き起こし,最終的に肝硬変に至ることもある。

慢性HBV感染症は肝細胞癌のリスクを高める。慢性HCV感染症でも肝細胞癌のリスクは高まるが,それは通常,肝硬変または進行した線維化が発生している場合である。

治療

  • 支持療法

  • 原因の治療(例,自己免疫性肝炎に対するコルチコステロイド,HBVおよびHCV感染に対する抗ウイルス薬)

一般的治療

肝炎を引き起こす薬剤を中止するべきである。基礎疾患(ウィルソン病など)を治療すべきである。

HBVによる慢性肝炎では,患者への接触者に対する予防(免疫学的予防を含む)が役立つ可能性がある。HCV感染患者への接触者に使用できるワクチンはない。

B型およびC型慢性肝炎では,コルチコステロイドと免疫抑制薬は,ウイルスの複製を促進するため,使用を避けるべきである。B型慢性肝炎の患者において他の疾患に対してコルチコステロイド,免疫抑制薬,または細胞傷害性薬剤による化学療法が必要な場合は,B型急性肝炎の急性増悪やB型肝炎による急性肝不全を予防するため,抗ウイルス薬による治療を同時に行うべきである。C型肝炎が活性化されたり,C型肝炎によって急性肝不全が引き起こされたりする同様の状況は報告されていない。

非代償性肝硬変には肝移植が必要になることがある。

非アルコール性脂肪肝炎(NASH)

(American Association for the Study of Liver DiseaseのThe diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver diseaseも参照のこと。)

  • 原因の排除

  • NASHの危険因子のコントロール

具体的には以下が含まれる:

  • 体重を6~12カ月かけて最大7~10%減量することを推奨する

  • 高脂血症や高血糖などの併存する代謝関連の危険因子を治療する

  • NASHと関連のある薬剤(例,アミオダロン,タモキシフェン,メトトレキサート,プレドニゾンやヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド,合成エストロゲン)を中止する

  • 毒性物質(例,殺虫剤)への曝露を回避する

自己免疫性肝炎

(American Association for the Study of Liver Diseaseの診療ガイドライン,Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitisも参照のこと。)

コルチコステロイドは,アザチオプリンの併用または併用なしで,生存期間を延長させる。プレドニゾンは通常30~60mgの1日1回経口投与で開始し,アミノトランスフェラーゼ値が正常またはほぼ正常の値に維持できる最低の用量まで漸減する。ステロイド治療が長期に必要となる状況を回避するため,コルチコステロイドの導入療法を完了したら,アザチオプリン1~1.5mg/kg,経口,1日1回またはミコフェノール酸モフェチル1000mg,1日2回に移行し,その後はコルチコステロイドを漸減する投与法を選択できる。大半の患者で,コルチコステロイドを含まない長期かつ低用量の維持療法が必要となる。

要点

  • 慢性肝炎では,通常は急性肝炎の先行はみられず,しばしば無症状である。

  • 肝機能検査結果(例,原因不明のアミノトランスフェラーゼ値の上昇)が慢性肝炎と合致する場合は,B型およびC型肝炎に対する血清学的検査を施行する。

  • 血清学的検査で陰性の場合は,他の病型の肝炎に対する検査(例,自己抗体,免疫グロブリン,α1‐アンチトリプシン値)を施行する。

  • 慢性肝炎の確定診断および重症度評価のため,肝生検を施行する。

  • 慢性肝炎の重症度と肝線維化の程度を評価するために,非侵襲的検査(例,超音波エラストグラフィー,血清マーカーの測定値を患者因子と組み合わせた線維化スコアの算出)を利用できる。

  • B型慢性肝炎に対する第1選択薬としては,エンテカビルおよびテノホビルを考慮する。

  • C型慢性肝炎は,ゲノタイプを問わず,インターフェロンを含まない直接作用型抗ウイルス薬のレジメンで治療する。

  • 自己免疫性肝炎はコルチコステロイドで治療し,アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチルによる維持療法に移行する。

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