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喘息に対する薬物治療

執筆者:

Victor E. Ortega

, MD, PhD, Mayo Clinic;


Frank Genese

, DO, Wake Forest School of Medicine

レビュー/改訂 2019年 7月
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本ページのリソース
  • 気管支拡張薬(β2作動薬,抗コリン薬)

  • コルチコステロイド

  • ロイコトリエン修飾薬(leukotriene modifier)

  • 肥満細胞安定化薬

  • メチルキサンチン類

  • 免疫調節薬

これらの薬剤(慢性喘息に対する薬物治療 喘息に対する薬物治療* 喘息に対する薬物治療* の表を参照)は吸入,経口,皮下注射または静脈内注射で投与される;吸入薬には霧状および粉末状のものがある。霧状の吸入薬使用時にスペーサーまたはチャンバーを用いることで,薬剤が咽頭よりも気道に沈着しやすくなる;細菌汚染を防ぐために,スペーサーは使用毎に洗って乾かすよう患者に指示する。また,霧状の吸入薬では,吸入器の作動(薬剤の供給)と患者の吸入が同調して行われる必要がある;粉末状の吸入薬では,患者が思い切り吸入した時のみ薬剤が供給されるため同調の必要性が減少する。

β2作動薬

β2作動薬は気管支平滑筋を弛緩させ,肥満細胞の脱顆粒およびヒスタミン放出を減少させ,気道への微小血管からの漏出を抑制し,粘膜線毛クリアランスを高める。β2作動薬の製剤には,短時間作用型,長時間作用型,または超長時間作用型がある(慢性喘息に対する薬物治療 喘息に対する薬物治療* 喘息に対する薬物治療* および 喘息増悪に対する薬物治療 喘息増悪に対する薬物治療*, † 喘息増悪に対する薬物治療*, † の表を参照)。

短時間作用型β2作動薬(例,サルブタモール)は急性の気管支収縮の緩和および運動誘発喘息予防のために選択すべき薬剤であり,必要に応じて4時間毎に2パフ投与する。これは慢性の喘息の長期管理に単独で用いるべきではない。数分以内に効果が現れ,持続時間は薬剤によって6~8時間である。頻脈および振戦は,吸入β2作動薬の最も一般的な急性の有害作用であり,その発生は用量に関連する。軽度の 低カリウム血症 低カリウム血症 低カリウム血症とは,体内の総カリウム貯蔵量の不足またはカリウムの細胞内への異常な移動によって血清カリウム濃度が3.5mEq/L(3.5mmol/L)未満となった状態である。最も頻度の高い原因は腎臓または消化管からの過剰喪失である。臨床的特徴としては筋力低下や多尿などがあり,重度の低カリウム血症では心臓の興奮性亢進が生じることがある。診断は血清学的検査による。治療はカリウム投与および原因の管理である。... さらに読む がまれに生じる。レバルブテロール(levalbuterol)(サルブタモールのR-異性体を含む溶液)の使用は,理論的には有害作用を最小化するが,長期的な効力および安全性は証明されていない。経口β2作動薬は全身作用がより強いため,一般には避けるべきである。

長時間作用型β2作動薬(例,サルメテロール)は最長12時間作用が持続する。これらは中等症および重症の喘息に用いられるが,決して単独療法として用いるべきではない。これらは吸入コルチコステロイドと相乗的に作用し,コルチコステロイドの用量を減量できる。

超長時間作用型β2作動薬(例,インダカテロール)は最長24時間作用が持続し,長時間作用型β2作動薬と同様,中等症から重症の喘息に用いられるが,決して単独療法として用いるべきではない。これらは吸入コルチコステロイドと相乗的に作用し,コルチコステロイドの用量を減量できる。

β2作動薬の長期的に常用することの安全性は不明である。長時間作用型ベータ2作動薬を単独療法として用いると,喘息関連死のリスクを高める可能性がある。そのため喘息患者の治療の際には,これらの薬剤(サルメテロール,ホルモテロール,ビランテロール)は,その他の喘息コントロール薬(例,低~中用量の吸入コルチコステロイド)では病態が十分コントロールできない患者,または明らかに追加の維持療法を必要とする重症度の患者に対し,必ず吸入コルチコステロイドとの併用にて使用すべきである。短時間作用型β2作動薬の日常的使用もしくは効果の減弱,または1カ月に1缶以上の使用は,喘息コントロールが不十分であり,他の治療法の開始または強化が必要であることを示唆する。

抗コリン薬

抗コリン薬は,ムスカリン性(M3)アセチルコリン受容体を競合的に阻害することにより気管支平滑筋を弛緩させる。イプラトロピウムは,短時間作用型β2作動薬との併用で相加効果がみられることがある。有害作用としては,散瞳,霧視,口腔乾燥などがある。チオトロピウムのソフトミスト吸入器による投与(1.25μg/パフ)は,喘息患者に使用できる24時間作用型の吸入抗コリン薬である。喘息患者では,複数の臨床試験においてチオトロピウムに吸入コルチコステロイドまたは吸入長時間作用型β2作動薬とコルチコステロイド併用のいずれかを追加した場合,肺機能の改善および喘息増悪の減少が示されている。

コルチコステロイド

コルチコステロイドは,気道の炎症を阻害し,β受容体のダウンレギュレーションを解除し,サイトカインの産生および接着タンパク質の活性化を阻害する。コルチコステロイドは,吸入アレルゲンに対する遅延反応を阻止する(しかし早期反応は阻止しない)。投与経路には経口,静注,および吸入がある。喘息の急性増悪では,全身投与コルチコステロイドの早期使用により,しばしば増悪が回避され,入院の必要性が減少し,再発が予防され,かつ回復が早まる。経口投与と静脈内投与は,同等の効果がある。

吸入コルチコステロイドは,急性増悪における有用性はないが,炎症および症状の長期抑制,コントロール,および回復に適応がある。吸入コルチコステロイドは,経口コルチコステロイドによる維持療法の必要性を大幅に減少させる。吸入コルチコステロイドの局所的な有害作用としては,発声障害や口腔カンジダ症などがあるが,スペーサーの使用,コルチコステロイド吸入後のうがい,またはその両方を患者に指導することにより,予防または最小化できる。全身性の有害作用は全て用量に関連し,経口および吸入の両方で起こる可能性があり,主に吸入量 > 800μg/日で発生する。有害作用には副腎-下垂体系の抑制, 骨粗鬆症 骨粗鬆症 骨粗鬆症は,骨密度(単位体積当たりの骨量)が減少し,骨の構造が劣化する進行性の代謝性骨疾患である。骨格の脆弱性は,軽度または不顕性の外傷による骨折(脆弱性骨折と呼ぶ)の原因となる(特に胸腰椎,手関節,および股関節)。診断は,二重エネルギーX線吸収法(DXA)または脆弱性骨折の確認による。予防および治療には,危険因子の是正,カルシウムおよび... さらに読む 骨粗鬆症 白内障 白内障 白内障は先天性または変性による水晶体混濁である。主な症状は緩徐で無痛性の霧視である。診断は眼底検査および細隙灯顕微鏡検査による。治療は外科的摘出および眼内レンズ挿入である。 白内障は世界の失明原因の第1位である。米国では,65~74歳の約20%の人が視力に影響する白内障である。75歳以上のほぼ2人に1人が白内障である。... さらに読む 白内障 ,皮膚萎縮,過食症,および紫斑ができやすいことなどが含まれる。吸入コルチコステロイドが小児の成長を抑制するかどうかは不明である。吸入コルチコステロイドによる治療を受ける小児のほとんどは,最終的には予測された成人身長に達する。潜在性 結核 結核 結核は,しばしば初感染から一定期間の潜伏期を経て発症する慢性進行性の抗酸菌感染症である。結核は肺を侵すことが最も多い。症状としては,湿性咳嗽,発熱,体重減少,倦怠感などがある。診断は喀痰の塗抹および培養によることが最も多いが,分子生物学に基づく迅速診断検査の利用も増えてきている。治療では複数の抗菌薬を少なくとも6カ月間投与する。... さらに読む 結核 がコルチコステロイドの全身投与によって再活性化しうる。

肥満細胞安定化薬

肥満細胞安定化薬は肥満細胞からのヒスタミン放出を阻害し,気道反応性の亢進を軽減し,アレルゲンに対する早期反応および遅延反応を阻止する。運動誘発性およびアレルゲン誘発性の喘息の患者に対して,吸入により予防的に投与される。一旦症状が出現すると効果はない。全ての喘息治療薬の中で最も安全であるが,有効性は最も低い。

ロイコトリエン修飾薬(leukotriene modifier)

メチルキサンチン類

メチルキサンチン類は気管支平滑筋を弛緩させ(おそらくホスホジエステラーゼを阻害することによる),機序は不明であるが,心筋および横隔膜の収縮能を改善させる可能性がある。メチルキサンチン類はカルシウムの細胞内放出を阻害し,微小血管から気道粘膜への漏出を減少させ,アレルゲンに対する遅延反応を阻害すると考えられている。また,気管支粘膜への好酸球の浸潤および上皮へのT細胞の浸潤を減少させる。

メチルキサンチン類の一種であるテオフィリンはβ2作動薬の補助薬として,喘息の長期コントロールに用いられる。徐放性テオフィリンは夜間喘息の管理に役立つ。テオフィリンは他の薬物に比べ有害作用および相互作用が多いため,使用されなくなっている。有害作用には頭痛,嘔吐,不整脈,痙攣発作,および 胃食道逆流症 胃食道逆流症(GERD) 下部食道括約筋の機能不全によって胃内容が食道に逆流し,灼熱痛が起こる。逆流が持続することで,食道炎,狭窄,まれに化生またはがんがもたらされる可能性がある。診断は臨床的に行い,ときに内視鏡検査を併用し,場合によっては胃酸検査を併用する。治療は,生活習慣の改善とプロトンポンプ阻害薬による胃酸分泌抑制のほか,ときに外科的修復による。 ( 食道疾患および嚥下障害の概要も参照のこと。)... さらに読む 胃食道逆流症(GERD) の悪化(下部食道括約筋圧の低下による)などがある。

メチルキサンチン類の治療域は狭く,また,多数の薬物(チトクロムP450経路により代謝される全ての薬物,例えば,マクロライド系抗菌薬)および病態(例,発熱,肝疾患,心不全)がメチルキサンチン類の代謝および排泄を変化させる。血清テオフィリン濃度を定期的にモニタリングし,濃度を5~15μg/mL(28~83μmol/L)に維持すべきである。

免疫調節薬

免疫調節薬には,抗IgE抗体であるオマリズマブや,IL-5に対する3つの抗体(ベンラリズマブ,メポリズマブ,レスリズマブ[reslizumab]),IL-4およびIL-13のシグナル伝達を阻害するモノクローナル抗体(デュピルマブ)などがあり,いずれも重症のアレルギー性喘息の維持療法に用いられる。

オマリズマブは,重症のアレルギー性喘息があり,IgE値が上昇している患者に適応がある。オマリズマブは,喘息の増悪,コルチコステロイドの必要量,および症状を軽減する可能性がある。投与量は患者の体重およびIgE値に基づいた用量チャートから決定される。皮下注射で2~4週間毎に投与する。

メポリズマブ,レスリズマブ(reslizumab),およびベンラリズマブは好酸球性喘息の患者に向けて開発されたもので,IL-5を阻害するモノクローナル抗体である。IL-5は気道内で好酸球性の炎症を促進するサイトカインである。

メポリズマブは,慢性的なコルチコステロイドの全身投与に依存している患者において,増悪の頻度,喘息の症状,およびコルチコステロイドの全身投与の必要性を軽減する。臨床試験のデータによると,血中の好酸球の絶対数が150/μL(0.15 × 109/L)を超えている場合に効果があるとされているが,慢性的なコルチコステロイドの全身投与を受けている患者では,効果が得られる閾値は不明である。メポリズマブは4週毎に皮下に100mg投与する。

レスリズマブ(reslizumab)も増悪の頻度と喘息の症状を軽減すると考えられている。臨床試験では,患者の血中好酸球の絶対数は約400/μL(0.4 × 109/L)であった。慢性的なコルチコステロイドの全身投与を受けている患者では,効果が得られる好酸球数の閾値は不明である。レスリズマブ(reslizumab)は3mg/kgを静注で20~50分かけて4週毎に投与する。

ベンラリズマブはIL-5受容体に結合するモノクローナル抗体である。12歳以上の好酸球性表現型の患者における重症喘息の維持治療への追加薬として適応がある。これにより増悪の頻度が減少し,経口コルチコステロイドの使用を軽減および/または中止できることが証明されている。推奨用量として30mgを4週毎に計3回,その後30mgを8週毎に皮下注射で投与する。臨床試験の参加者の治療レジメン(1, 2 参考文献 喘息および 喘息増悪の治療に一般的に用いられる主要な薬剤の種類は以下の通りである: 気管支拡張薬(β2作動薬,抗コリン薬) コルチコステロイド ロイコトリエン修飾薬(leukotriene modifier) 肥満細胞安定化薬 さらに読む 参照)では,高用量の吸入コルチコステロイドに加えて長時間作用型β2作動薬が使用され,他のコントローラーが併用される場合もあった。血中好酸球数は一般に > 300/μL(>0.3 × 109/L)であった。

デュピルマブはIL-4R-αサブユニットを阻害するモノクローナル抗体であり,それによりIL-4およびIL-13のシグナル伝達を同時に阻害する。12歳以上の好酸球性表現型または経口コルチコステロイド依存性喘息の患者における中等度から重症喘息の維持治療への追加薬として適応がある。推奨用量として初回400mgとその後200mgを2週毎に皮下注射,または初回600mgとその後300mgを2週毎に皮下注射で投与する。同時に経口コルチコステロイドを必要とする患者,または中等度から重度の アトピー性皮膚炎 アトピー性皮膚炎(湿疹) アトピー性皮膚炎は,遺伝的感受性,免疫および表皮バリアの機能障害,ならびに環境因子が複雑に関与して繰り返し発生する慢性炎症性皮膚疾患である。そう痒が主たる症状であり,皮膚病変は軽度の紅斑から重度の苔癬化,紅皮症まで様々である。診断は病歴および診察による。治療法としては,適切なスキンケアについてのカウンセリング,誘因の回避,コルチコステロイドや免疫抑制薬の外用などがある。そう痒および重複感染のコントロールも重要である。重症例では免疫抑制薬... さらに読む アトピー性皮膚炎(湿疹) を併発している患者にはより高用量が推奨される。

このような免疫調節薬を投与する医師は, アナフィラキシー アナフィラキシー アナフィラキシーは,急性で生命を脅かす可能性のあるIgE介在性のアレルギー反応で,すでに感作されている人が感作抗原に再び曝露した場合に発生する。症状としては,吸気性喘鳴,呼吸困難,呼気性喘鳴,低血圧などがある。診断は臨床的に行う。治療はアドレナリンによる。気管支攣縮および上気道浮腫では,β作動薬の吸入または注射,ときに気管挿管が必要になることがある。低血圧が持続する場合は,輸液およびときに昇圧薬が必要となる。... さらに読む または アレルギー性過敏反応 アレルギー疾患およびアトピー性疾患の概要 アレルギー性(アトピー性を含む)およびその他の過敏性疾患は,外来抗原に対する不適切または過剰な免疫応答である。不適切な免疫応答には,内在性の身体成分に対する誤った反応も含まれ,これが 自己免疫疾患を招く。 過敏反応は,ゲル-クームス分類によって4種類の型に分けられる。過敏性疾患には複数の型が含まれることが多い。... さらに読む を同定し治療できるよう備えておくべきである。デュピルマブ,ベンラリズマブ,オマリズマブまたはレスリズマブ(reslizumab)の投与後には,用量にかかわらずアナフィラキシーが起こる可能性があり,以前は耐えられていた用量でも起こる恐れがある。アレルギー性過敏反応はメポリズマブによるものが報告されている。メポリズマブの使用は 帯状疱疹 帯状疱疹 帯状疱疹は,水痘帯状疱疹ウイルスが後根神経節で潜伏状態から再活性化される際に生じる感染症である。症状は通常,侵された皮膚分節に沿った疼痛から始まり,その後小水疱が2~3日以内に生じ,通常はこれが診断の決め手となる。治療は抗ウイルス薬であり,皮膚病変発現後72時間以内に投与するのが理想である。 ( ヘルペスウイルス感染症の概要を参照のこと。) 水痘と帯状疱疹は水痘帯状疱疹ウイルス(ヒトヘルペスウイルス3型)により引き起こされるが,水痘は同... さらに読む 帯状疱疹 を伴うことがあるとされている;そのため,治療開始前に 帯状疱疹ワクチンの接種 帯状疱疹ワクチン 水痘(水疱瘡)と 帯状疱疹は,水痘帯状疱疹ウイルスにより引き起こされる疾患で,水痘はこのウイルスによる感染症の急性侵襲期であり,帯状疱疹は潜伏期からの再活性化を意味する。 詳細については,Zoster (Shingles) Advisory Committee on Immunization Practices Vaccine RecommendationsおよびCenters... さらに読む を考慮すべきである。

パール&ピットフォール

  • オマリズマブ,メポリズマブ,レスリズマブ(reslizumab),ベンラリズマブ,またはデュピルマブによる治療を受ける患者では,それまでにその治療に患者がどれだけ耐えられたかにかかわらず,アナフィラキシー反応またはアレルギー性過敏反応が起こる可能性に備えておくこと。

他の薬物

喘息の治療で使用される頻度は低いが,その他の薬物が特定の状況下で使用される。マグネシウムはしばしば救急診療部で使用されるが,慢性喘息の管理には推奨されない。

症状がアレルギーにより誘発されていることが,病歴により示唆されアレルギーテストで確定されれば,免疫療法が適応となりうる。免疫療法は概して成人よりも小児において効果的であることが多い。24カ月経過するまでに症状に有意な改善がみられなければ,治療を中止する。症状が緩和すれば,少なくとも3年間は治療を継続すべきであるが,治療の最適継続期間は分かっていない。

高用量経口コルチコステロイドへの依存を軽減するため,免疫系を抑制するその他の薬剤がときに用いられるが,これらの薬剤は毒性が生じるリスクが非常に高い。低用量メトトレキサート(5~15mg/週1回,経口または筋肉内投与)はFEV1を軽度に改善し,毎日の経口コルチコステロイドの使用量を若干減少させうる。金およびシクロスポリンもある程度効果的であるが,毒性およびモニタリングの必要性からその利用は限られている。

慢性喘息を管理するためのその他の治療法としては,リドカインやヘパリンのネブライザー投与,コルヒチン,大量免疫グロブリン静注療法などがある。いずれの治療法も使用を支持するエビデンスは限られており,便益も証明されていないため,臨床でのルーチンの使用は現在のところ推奨されていない。

参考文献

  • 1.Bleecker ER, FitzGerald AM, Chanez P, et al: Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial.Lancet388(10056):2115–2127, 2016.doi: 10.1016/S0140-6736(16)31324-1

  • 2.FitzGerald AM, Bleecker ER, Nair P, et al: Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial.Lancet 388(10056):2128–2141, 2016.doi: 10.1016/S0140-6736(16)31322-8

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