La malattia di Paget dell'osso è una patologia cronica dello scheletro dell'adulto in cui il turnover osseo è accelerato in alcune aree definite. La normale matrice è sostituita da osso indebolito e rarefatto. La malattia può essere asintomatica o provocare insorgenza graduale di dolore osseo o deformità. La diagnosi viene posta tramite RX. La terapia comprende misure sintomatiche e spesso farmaci, in genere bisfosfonati.
Circa il 2-3% degli adulti > 55 anni negli Stati Uniti ha la malattia di Paget, con una leggera predominanza maschile (1). La prevalenza aumenta con l'età; tuttavia, la prevalenza globale sembra essere in diminuzione. La malattia è più comune nel Regno Unito e nei paesi europei tra cui Spagna, Francia e Italia, così come nei paesi di immigrazione europea (p. es., Australia, Nuova Zelanda, Stati Uniti e Canada) (2, 3). La malattia di Paget è rara nei paesi scandinavi e in Asia.
Riferimenti generali
1. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al: Diagnosis and management of Paget's disease of bone in adults: a clinical guideline. J Bone Miner Res 34(4):579-604, 2019. doi: 10.1002/jbmr.3657
2. Reid IR: Recent advances in understanding and managing Paget's disease. F1000Res. 2019;8:F1000 Faculty Rev-1485. Published 2019 Aug 22. doi:10.12688/f1000research.19676.1
3. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al: Paget's disease of bone: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99(12):4408-22, 2014. doi: 10.1210/jc.2014-2910
Eziologia della malattia di Paget ossea
Circa il 10% dei pazienti con la malattia di Paget ha mutazioni del gene SQSTM1 (sequestosoma-1), con conseguente aumento dell'attività del fattore nucleare kappa-B, che aumenta l'attività degli osteoclasti (1, 2). Diverse altre mutazioni che interessano la via di segnalazione RANK (receptor activator of nuclear factor kappa-B), che è critica per la generazione e l'attività degli osteoclasti, sono state associate alla malattia di Paget, incluse mutazioni nel RANK stesso (3).
È stata proposta un'eziologia virale, come il morbillo perché, alla microscopia elettronica, sono state osservate inclusioni nucleari negli osteoclasti malati simili a quelle osservate nelle cellule infettate da paramyxovirus. Anche se una causa virale rimane controversa, si ipotizza che in pazienti geneticamente predisposti un virus non ancora identificato inneschi l'attività anomala degli osteoclasti.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Laurin N, Brown JP, Morissette J, Raymond V: Recurrent mutation of the gene encoding sequestosome 1 (SQSTM1/p62) in Paget disease of bone. Am J Hum Genet 70:1582–1588, 2002. doi: 10.1086/340731
2. Rea SL, Walsh JP, Layfield R, et al: New insights into the role of sequestosome 1/p62 mutant proteins in the pathogenesis of Paget's disease of bone. Endocr Rev 34(4):501-24, 2013. doi: 10.1210/er.2012-1034
3. Albagha OM, Visconti MR, Alonso N, et al: Genome-wide association study identifies variants at CSF1, OPTN and TNFRSF11A as genetic risk factors for Paget's disease of bone. Nat Genet 42(6):520-524, 2010. doi:10.1038/ng.562
Fisiopatologia della malattia di Paget ossea
Può essere colpito qualsiasi osso nella malattia di Paget. Le ossa più comunemente colpite sono il bacino, il femore e il cranio. Altre ossa meno comunemente coinvolte sono tibia, vertebre, clavicola e omero.
Il turnover osseo è accelerato nelle sedi colpite. Le lesioni pagetiche sono metabolicamente attive e altamente vascolarizzate. Gli osteoclasti eccessivamente attivi si presentano di solito grandi e contengono numerosi nuclei. Anche la fase di riparazione osteoblastica è iperattiva, con produzione di un tessuto grossolano formato da spesse lamelle e trabecole. Questa struttura anomala indebolisce l'osso, malgrado l'osso appaia di dimensioni maggiori e le zone della sclerosi ossea.
Sintomatologia della malattia di Paget dell'osso
La malattia di Paget dell'osso è solitamente asintomatica. Nel caso compaiano, essi si sviluppano insidiosamente, con dolore, rigidità, affaticamento e deformità ossea. Il dolore osseo è sordo, profondo e occasionalmente intenso, a volte accentuato di notte. Il dolore può anche derivare da una neuropatia compressiva o dall'artrosi.
Se il cranio è implicato, i segni possono comprendere l'allargamento del cranio bitemporalmente e frontalmente (sporgenza frontale), le vene dilatate del cuoio capelluto, e la sordità neurologica a una o entrambe le orecchie. I sintomi possono comprendere vertigini, cefalea e disturbi dell'udito. Possono comparire deformità per incurvamento delle ossa lunghe o per artrosi. La malattia può esordire con una frattura patologica. Una nuova insorgenza o un dolore intenso in un osso pagetico devono indurre prontamente a considerare un osteosarcoma.
Questa foto mostra una fronte anormalmente prominente (bozze frontali) in un paziente con malattia di Paget.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa foto mostra il ricurvamento della tibia della gamba destra (a sinistra) in un paziente con malattia di Paget.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Complicanze
La complicanza più frequente della malattia di Paget ossea è
L'artrosi si verifica in fino al 50% dei pazienti e si sviluppa nelle articolazioni adiacenti alle ossa coinvolte (1). La frattura patologica è anche comune a causa della presenza di aree focali di osso indebolito.
L'osso ipertrofico può comprimere nervi e altre strutture che passano attraverso piccoli forami. Può svilupparsi una stenosi vertebrale o una compressione del midollo spinale.
Le complicazioni rare comprendono la trasformazione in osteosarcoma in < 1% dei pazienti. Le ossa altamente vascolarizzate possono sanguinare eccessivamente durante gli interventi di chirurgia ortopedica. Molto raramente, l'ipercalcemia si sviluppa in pazienti che sono immobili; tuttavia, l'ipercalcemia nei pazienti ambulatoriali suggerisce la coesistenza di iperparatiroidismo. È stata riportata un'insufficienza cardiaca ad alta gittata a causa di numerose o grandi lesioni ipervascolari.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Berg K, Dockrell D, Colvin L, et al: Causes of Musculoskeletal Pain in Paget's Disease of Bone. Calcif Tissue Int 115(5):533-541, 2024. doi:10.1007/s00223-024-01279-0
Diagnosi della malattia di Paget ossea
Radiografie
Elevata fosfatasi alcalina sierica o altri marker di aumento del turnover osseo
Scansione ossea per stabilire l'estensione e la posizione della malattia
La malattia di Paget deve essere sospettata nei pazienti con i seguenti sintomi:
Dolore osseo inspiegabile o deformità
Reperti RX che suggeriscono una malattia
Inspiegabile aumento della fosfatasi alcalina sierica in test di laboratorio effettuati per altri motivi, in particolare se la 5'-nucleotidasa epatica o la gamma-glutamil-transpeptidasi sono normali
Qualora si sospetti la malattia di Paget, devono essere eseguite RX standard (dirette) ed esami di laboratorio tra cui la fosfatasi alcalina, la 25-idrossi-vitamina D, la creatinina, il calcio e il fosfato sierici (1, 2, 3).
I rilievi di laboratorio specifici comprendono un incremento della fosfatasi alcalina sierica (accresciuta attività anabolica dell'osso) ma livelli abitualmente normali di gamma-glutamil transpeptidasi (GGT), di 5'-nucleotidasi e fosfato sierico. Il calcio sierico è di solito normale, sebbene possa essere aumentato nei pazienti che sono immobilizzati. Se è presente ipercalcemia, il paziente deve essere valutato per iperparatiroidismo concomitante. Se la fosfatasi alcalina non è elevata o non è chiaro se il suo aumento sia di origine ossea (ossia, se la gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) è aumentata proporzionalmente alla fosfatasi alcalina) si può misurare la fosfatasi alcalina ossea specifica. I marker sierici del turnover osseo, come il propeptide del procollagene di tipo 1 N-terminale intatto e i cross-link del C-telopeptide, possono essere elevati. Il livello sierico di 25-idrossi vitamina D e la creatinina devono essere controllati prima di trattare pazienti sintomatici con bifosfonati poiché i bifosfonati non sono raccomandati per pazienti con clearance della creatinina < 35 mL/min/1,73m2 (0,58 mL/s/m2) e la carenza di vitamina D aumenta il rischio di ipocalcemia dopo somministrazione di bifosfonati.
La conferma RX è necessaria per stabilire la diagnosi. I caratteristici reperti RX comprendono un'architettura anormale con trabecole grossolane e ispessimento e sclerosi corticale. L'osso coinvolto può essere ingrandito, e le lesioni pagetiche della tibia o del femore possono causare un incurvamento. Quando si sospetta la malattia di Paget sulla base di reperti di imaging o di elevata fosfatasi alcalina di origine ossea, deve essere eseguita una scintigrafia ossea con fosfonati marcati con tecnezio per determinare l'entità del coinvolgimento osseo. Nei casi di incertezza diagnostica, deve essere eseguita una biopsia per escludere una possibile malattia metastatica. Ripetere l'imaging con TC o RM e/o biopsia è indicato per i pazienti con noto coinvolgimento osseo pagetico che hanno un peggioramento dei sintomi nel sito interessato per cercare un'osteosarcoma o un tumore a cellule giganti dell'osso, che raramente può insorgere nell'osso pagetico.
In questa radiografia si vede un tipico aspetto a mosaico di aree ipersclerotiche ed iperlucide. Queste protusioni ad aspetto di riccio di lana derivano dall'ispessimento della volta cranica.
ZEPHYR/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Le ossa pelviche in questa radiografia hanno un aspetto maculato a causa della loro maggiore porosità.
SCIENCE PHOTO LIBRARY
Consigli ed errori da evitare
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Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al. Paget's disease of bone: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(12):4408-4422. doi:10.1210/jc.2014-2910
2. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al: Diagnosis and Management of Paget's Disease of Bone in Adults: A Clinical Guideline. J Bone Miner Res 34(4):579-604, 2019. doi:10.1002/jbmr.3657
3. Rendina D, Falchetti A, Diacinti D, et al: Diagnosis and treatment of Paget's disease of bone: position paper from the Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism and Skeletal Diseases (SIOMMMS). J Endocrinol Invest 47(6):1335-1360, 2024. doi:10.1007/s40618-024-02318-1
Trattamento della malattia di Paget ossea
Terapia di supporto per i sintomi e le complicanze
Bisfosfonati se la malattia ossea è sintomatica o attiva nelle ossa a rischio di complicanze
Il trattamento di supporto alla malattia di Paget ossea comprende analgesici o FANS per il dolore. Gli apparecchi ortopedici aiutano a correggere l'andatura patologica causata dall'incurvamento degli arti inferiori. Alcuni pazienti necessitano di chirurgia ortopedica (p. es., la sostituzione dell'anca o del ginocchio o la decompressione del midollo spinale). Si deve incoraggiare l'attività fisica con pesi e deve essere evitato l'allettamento.
La forma asintomatica localizzata della malattia può non richiedere trattamento.
Terapia farmacologica
La terapia farmacologica è indicata per trattare il dolore chiaramente correlato al processo pagetico e non di altra origine (p. es., l'artrosi). Inoltre, alcune linee guida (1, 2, 3) raccomandano il trattamento per:
Prevenire o rallentare la progressione delle complicanze (p. es., l'ipoacusia, la deformità, l'artrosi, la paraparesi o la paraplegia correlate alla malattia di Paget vertebrale o altri deficit neurologici), particolarmente in un paziente per cui l'intervento chirurgico non è appropriato
Prevenire o minimizzare il sanguinamento se una chirurgia ortopedica è prevista in un sito con coinvolgimento pagetico
Sopprimere l'attività osteoclastica quando la fosfatasi alcalina sierica (di origine ossea) è > 2 volte rispetto ai livelli normali, anche in assenza di sintomi
Benché la progressione della malattia possa essere rallentata dai farmaci, i difetti già esistenti (p. es., le deformità, l'artrosi, l'ipoacusia, la compressione di strutture nervose) non sono reversibili.
Diversi farmaci antiresorbitivi che sopprimono l'attività degli osteoclasti e riducono il dolore osseo sono disponibili per il trattamento della malattia di Paget.
I bisfosfonati sono la classe di farmaci di scelta. Gli amino-bifosfonati (bisfosfonati con un atomo di azoto in più), riducono in maniera più efficace i marker di attività della malattia e forniscono una risposta più prolungata. Tra questi, l'acido zoledronico è raccomandato come terapia di prima linea per la malattia di Paget ossea nelle linee guida professionali (1, 2), mentre altri amino-bifosfonati (come alendronato, risedronato e pamidronato) sono di 2a linea e i bisfosfonati semplici (bifosfonati senza un atomo di azoto in più, come tiludronato ed etidronato) sono la terapia di 3a linea. L'acido zoledronico e il pamidronato sono somministrati per via endovenosa, mentre tutti gli altri bisfosfonati sono farmaci orali. È stata riportata ipocalcemia dopo la somministrazione di acido zoledronico in pazienti con livelli sierici di 25-idrossivitamina D ≤ 10 ng/mL (24,96 nmol/L), e un livello > 25 ng/ml (62,4 nmol/L) è suggerito per ridurre il rischio di ipocalcemia.
La calcitonina di salmone sintetica è un'alternativa ai bisfosfonati per pazienti che sono intolleranti o resistenti a questi. I case report suggeriscono che il denosumab può anche essere un'alternativa ai bisfosfonati (3); tuttavia, non ci sono dati sufficienti per supportarne l'uso di routine.
Essendo aumentato il turnover osseo, i pazienti devono garantire un adeguato apporto di calcio e vitamina D, e gli integratori sono spesso necessari.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al: Paget's disease of bone: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99(12):4408-22, 2014. doi: 10.1210/jc.2014-2910
2. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al: Diagnosis and Management of Paget's Disease of Bone in Adults: A Clinical Guideline. J Bone Miner Res 34(4):579-604, 2019. doi:10.1002/jbmr.3657
3. Rendina D, Falchetti A, Diacinti D, et al: Diagnosis and treatment of Paget's disease of bone: position paper from the Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism and Skeletal Diseases (SIOMMMS). J Endocrinol Invest 47(6):1335-1360, 2024. doi:10.1007/s40618-024-02318-1
Prognosi della malattia di Paget ossea
La prognosi della malattia di Paget è generalmente favorevole, e l'aspettativa di vita non è influenzata dalla presenza della malattia di Paget (1), anche se artrosi, deformità ossea e dolore osseo sono comuni (1, 2). Il dolore osseo è alleviato dal trattamento con acido zoledronico nella maggioranza dei pazienti (3), e i marcatori biochimici del turnover osseo sono normalizzati in > 90% dei pazienti. Mentre mancano studi che dimostrino in modo conclusivo che il trattamento previene complicazioni a lungo termine come deformità e artrosi, è chiaro che la progressione delle lesioni osteolitiche e il peggioramento della deformità si verificano nei pazienti non trattati (4).
Riferimenti relativi alla prognosi
1. Wermers RA, Tiegs RD, Atkinson EJ, Achenbach SJ, Melton LJ 3rd. Morbidity and mortality associated with Paget's disease of bone: a population-based study. J Bone Miner Res 2008;23(6):819-825. doi:10.1359/jbmr.080215
2. Seton M, Moses AM, Bode RK, Schwartz C. Paget's disease of bone: the skeletal distribution, complications and quality of life as perceived by patients. Bone 2011;48(2):281-285. doi:10.1016/j.bone.2010.09.021
3. Reid IR, Miller P, Lyles K, et al. Comparison of a single infusion of zoledronic acid with risedronate for Paget's disease. N Engl J Med 2005;353(9):898-908. doi:10.1056/NEJMoa044241
4. Siris ES, Feldman F. Natural history of untreated Paget's disease of the tibia. J Bone Miner Res 1997;12(4):691-692. doi:10.1359/jbmr.1997.12.4.691
Punti chiave
La malattia di Paget dell'osso è un'anomalia spesso asintomatica del metabolismo osseo, in particolare tra gli anziani.
Le complicanze possono includere artrosi, fratture, compressione neurale, osteosarcoma e raramente ipercalcemia.
La conferma è assicurata solitamente dalle radiografie che mostrano aspetti come la sclerosi ossea, la grossolana trabecolazione corticale o l'ispessimento corticale, e l'incurvamento o ingrossamento dell'osso.
Il trattamento di prima linea è con i bisfosfonati, preferibilmente l'acido zoledronico.
