L'ipofosfatasia è l'assenza o bassi livelli di fosfatasi alcalina sierica dovuta a mutazioni con perdita di funzione del gene ALPL, che codifica la fosfatasi alcalina non specifica del tessuto (tissue-nonspecific alkaline phosphatase, TNSALP). La diagnosi è clinica. Il trattamento consiste nell'asfotasi alfa e talvolta nella vitamina B6.
L'ipofosfatasia è una malattia metabolica ereditaria caratterizzata dall'assenza o da bassi livelli di fosfatasi alcalina sierica che causano diversità fenotipica (p. es., uno spettro clinico della malattia) che varia da lieve a grave. È causata da mutazioni con perdita di funzione nel gene ALPL che codifica la fosfatasi alcalina non specifica del tessuto (tissue-nonspecific alkaline phosphatase, TNSALP).
I dati relativi all'incidenza o alla prevalenza dell'ipofosfatasia sono limitati. In una serie di casi di 10 anni spesso citata in Canada durante gli anni '50, l'incidenza dell'ipofosfatasia complessiva è stata stimata pari a 1/100 000 (1). Tuttavia, un altro studio dal 2000 al 2009 in Francia che ha preso in considerazione la variazione fenotipica ha stimato che la prevalenza delle forme gravi (autosomiche recessive) fosse di 1/300 000 e quella delle forme moderate di 1/6370 (2).
Nell'ipofosfatasia, la difettosa idrolisi del pirofosfato inorganico da parte della TNSALP (tissue-nonspecific alkaline phosphatase) porta al suo accumulo. Il pirofosfato inorganico è un potente inibitore della formazione di idrossiapatite, che a sua volta porta a una compromissione della mineralizzazione delle ossa e dei denti (3). La carenza di TNSALP (tissue-nonspecific alkaline phosphatase) influisce anche sul metabolismo del piridossal-5'-fosfato, la forma attiva della vitamina B6, portando a carenza intracellulare di vitamina B6, alto livello di B6 nel siero e potenziale di convulsioni generalizzate.
Riferimenti generali
1. Fraser D. Hypophosphatasia. Am J Med. 1957;22(5):730-746. doi:10.1016/0002-9343(57)90124-9
2. Mornet E, Taillandier A, Domingues C, et al. Hypophosphatasia: a genetic-based nosology and new insights in genotype-phenotype correlation. Eur J Hum Genet. 2021;29(2):289-299. doi:10.1038/s41431-020-00732-6
3. Khan AA, Brandi ML, Rush ET, et al. Hypophosphatasia diagnosis: current state of the art and proposed diagnostic criteria for children and adults [published correction appears in Osteoporos Int. 2024 May;35(5):933-934. doi: 10.1007/s00198-024-07048-x.]. Osteoporos Int. 2024;35(3):431-438. doi:10.1007/s00198-023-06844-1
Sintomatologia dell'ipofosfatasia
Le manifestazioni cliniche dell'ipofosfatasia sono variabili. Questi includono la perdita precoce dei denti (soprattutto se i denti persi hanno radici intatte) e il rachitismo.
I pazienti con malattia grave possono presentare vomito, scarso aumento di peso e/o convulsioni.
Diagnosi dell'ipofosfatasia
Diminuzione della fosfatasi alcalina sierica ed elevato piridossal-5'-fosfato o vitamina B6
Studi di imaging (ecografia prenatale, radiografie)
Test genetici
La diagnosi è suggerita dalle manifestazioni cliniche e dai risultati di laboratorio che mostrano una diminuzione del livello sierico di fosfatasi alcalina e un elevato livello di piridossale-5'-fosfato o vitamina B6 (1).
Ulteriori risultati di laboratorio, come ipercalcemia, iperfosfatemia e ipercalciuria, sono più comuni tra i pazienti con una forma infantile grave, in cui la scarsa mineralizzazione ossea è pronunciata; tuttavia, questi risultati non sono presenti in tutti i pazienti.
Gli studi di imaging, tra cui l'ecografia prenatale e le radiografie standard nei bambini e negli adulti, possono rivelare risultati caratteristici come ipomineralizzazione scheletrica, rachitismo o osteomalacia, che supportano la diagnosi (2).
I test genetici per le varianti patogenetiche del gene ALPL possono essere eseguiti per la conferma diagnostica dell'ipofosfatasia(3), in particolare per aiutare la diagnosi prenatale e nei pazienti con una presentazione atipica o per la valutazione del rischio di recidiva.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):233-246. doi:10.1038/nrendo.2016.14
2. Mannes I, Rothenbuhler A, Merzoug V, Di Rocco F, Linglart A, Adamsbaum C. Imaging patterns in pediatric hypophosphatasia. Pediatr Radiol. 2022;52(5):998-1006. doi:10.1007/s00247-021-05232-3
3. Fenn JS, Lorde N, Ward JM, Borovickova I. Hypophosphatasia. J Clin Pathol. 2021;74(10):635-640. doi:10.1136/jclinpath-2021-207426
Trattamento dell'ipofosfatasia
Possibile asfotase alfa
Per le convulsioni, possibile vitamina B6
Per i pazienti con sospetta ipofosfatasia, è appropriato l'indirizzamento a un endocrinologo pediatrico per un'ulteriore valutazione e la considerazione del trattamento con asfotase alfa. L'asfotase alfa è una proteina ricombinante che contiene il dominio catalitico della TNSALP. Viene somministrato per iniezione sottocutanea da 1 a 3 volte alla settimana.
Per i pazienti con ipofosfatasia con convulsioni, è appropriato il rinvio a un neurologo pediatrico. La vitamina B6 ad alte dosi può ridurre le convulsioni perché, sebbene i pazienti abbiano spesso un elevato piridossal-5'-fosfato (PLP) circolante, la carenza di fosfatasi alcalina non specifica per i tessuti (codificata dal gene ALPL) impedisce a una quantità adeguata di piridossal di entrare nel cervello. Questo crea una carenza funzionale di vitamina B6 attiva nel sistema nervoso centrale, compromettendo la sintesi dei neurotrasmettitori e portando a convulsioni (1). L'integrazione con vitamina B6 (piridossina o fosfato di piridossale) bypassa questo blocco, ripristina il piridossal-5'-fosfato (PLP) cerebrale e aiuta a controllare le convulsioni.
I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) riducono il dolore osseo. Si devono attuare appropriate cure odontoiatriche e misure di prevenzione delle fratture per prevenire le complicanze della malattia. Le infusioni di fosfatasi alcalina e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche hanno un ruolo limitato.
Riferimento relativo al trattamento
1. Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):233-246. doi:10.1038/nrendo.2016.14
Prognosi dell'ipofosfatasia
Lo sviluppo neurologico è generalmente tipico per l'età.
I pazienti che sopravvivono all'infanzia o che si presentano con fenotipi meno gravi hanno spesso deformità ossee persistenti e bassa statura.
