L'osteogenesi imperfetta è un disturbo ereditario del collagene che causa fragilità ossea diffusa e anomala e deformità scheletriche. A volte è associata ad ipoacusia neurosensoriale, sclere blu, dentinogenesi imperfetta e ipermobilità articolare. La diagnosi si basa sulle manifestazioni cliniche e sui test genetici. Il trattamento comprende l'ormone della crescita per alcuni tipi, i bisfosfonati e talvolta il denosumab o il teriparatide.
Esistono 5 tipi clinici di osteogenesi imperfetta (1–3):
I: Non deformante con sclere persistentemente blu
II: Letale perinatale
III: Progressivamente deformante
IV: Moderato
V: Con calcificazione delle membrane interossee e/o callo ipertrofico
La loro modalità di eredità è solitamente autosomica dominante, ma i tipi II, III e IV hanno forme che sono autosomiche recessive. Più dell'85% delle persone che presentano uno di questi tipi clinici ha mutazioni nei geni che codificano le catene pro-alfa del procollagene di tipo I (una componente strutturale di ossa, legamenti e tendini), COL1A1 o COL1A2 (3).
Ci sono un certo numero di altri tipi più rari, che sono causati da mutazioni in geni diversi.
Riferimenti generali
1. Marom R, Rabenhorst BM, Morello R. Osteogenesis imperfecta: an update on clinical features and therapies. Eur J Endocrinol. 2020;183(4):R95-R106. doi:10.1530/EJE-20-0299
2. Mortier GR, Cohn DH, Cormier-Daire V, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2019 revision. Am J Med Genet A. 2019;179(12):2393-2419. doi:10.1002/ajmg.a.61366
3. Chaugule S, Constantinou CK, John AA, et al. Comprehensive Review of Osteogenesis Imperfecta: Current Treatments and Future Innovations. Hum Gene Ther. 2025;36(5-6):597-617. doi:10.1089/hum.2024.191
Sintomatologia dell'osteogenesi imperfetta
La perdita dell'udito colpisce fino al 70% di tutti i pazienti affetti da osteogenesi imperfetta e può comparire in uno qualsiasi dei 5 tipi clinici.
Il tipo I (non deformante con sclere persistentemente blu) è il più lieve. La sintomatologia in alcuni pazienti è limitata alle sclere blu (dovute a un deficit nel tessuto connettivo che permette ai vasi sottostanti di essere visibili in trasparenza) e al dolore muscoloscheletrico da ipermobilità articolare. Sono possibili fratture ricorrenti nell'infanzia.
Il tipo II (tipo letale perinatale o osteogenesi imperfetta congenita) è il più grave ed è letale. Le fratture congenite multiple portano a un accorciamento degli arti. Le sclere sono blu. Il cranio è molle, quando si palpa sembra un "sacco pieno d'ossa". Poiché il cranio è molle, un trauma durante il parto può causare emorragia endocranica e natimortalità, oppure i neonati possono morire all'improvviso durante i primi giorni o le prime settimane di vita.
Questa foto mostra un primo piano dell'occhio che mostra una sclera blu (normalmente bianca).
Il tipo III (progressivamente deformante) è la forma più grave non letale di osteogenesi imperfetta. I pazienti affetti dal tipo III hanno bassa statura, curvatura della colonna vertebrale, e fratture multiple, ricorrenti. Macrocefalia con facies triangolare e deformità del petto sono frequenti. La tonalità delle sclere varia.
Anomalie cardiopolmonari, tra cui valvulopatia, insufficienza cardiaca e pneumopatia restrittiva (sia parenchimale che dovuta ad anomalie toraciche e spinali), possono essere osservate nei tipi II e III.
Questa foto mostra un paziente con osteogenesi imperfetta grave che presenta un torace a botte, una cifosi della colonna vertebrale, gravi deformità ossee, articolazioni sciolte, e sviluppo muscolare scarso.
Il tipo IV (moderato) è di gravità intermedia/moderata. Il tasso di sopravvivenza è elevato. Questo tipo è variabile e deformante. Le ossa si fratturano facilmente nell'infanzia prima dell'adolescenza. Le sclere sono tipicamente di colore normale. L'altezza è moderata-bassa. Una diagnosi accurata è importante poiché questi pazienti possono trarre beneficio dal trattamento.
Il tipo V si manifesta con calcificazione delle membrane interossee e/o callo ipertrofico e con lussazione della testa radiale. Le sclere sono blu o grigio-bluastre. Questo tipo può essere di gravità lieve o moderata e gli individui con sintomi lievi possono condurre una vita relativamente normale.
Diagnosi dell'osteogenesi imperfetta
Valutazione clinica
Analisi del procollagene di tipo I e/o test genetici
Talvolta prima della nascita con ecografia, prelievo dei villi coriali o amniocentesi
La diagnosi di osteogenesi imperfetta solitamente è clinica, ma non esistono criteri standardizzati.
L'analisi del procollagene di tipo I da fibroblasti coltivati (da una biopsia cutanea) e/o il sequenziamento dei geni COL1A1, COL1A2 e altri geni causali viene utilizzato per confermare la diagnosi.
Prima della nascita, l'osteogenesi imperfetta può essere rilevata mediante un'ecografia dettagliata; i tempi ottimali e la probabilità di diagnosi dipendono dal tipo e dalla gravità (1). Se è nota una mutazione parentale, le cellule dei villi coriali o gli amniociti possono essere analizzati per quella specifica mutazione. Le cellule dei villi coriali (ma non gli amniociti) possono anche essere coltivate per l'analisi del procollagene di tipo I prodotto e per il confronto con i risultati del test del procollagene di un familiare affetto.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Byers PH, Krakow D, Nunes ME, Pepin M; American college of medical genetics. Genetic evaluation of suspected osteogenesis imperfecta (OI). Genet Med. 2006;8(6):383-388. doi:10.1097/01.gim.0000223557.54670.aa
Trattamento dell'osteogenesi imperfetta
Bisfosfonati
Ormone della crescita
A volte denosumab o teriparatide
A volte vitamina D
A volte chirurgia
Il trattamento con bifosfonati (p. es., pamidronato 0,5-3 mg/kg EV 1 volta/die per 3 giorni, ripetuto secondo necessità ogni 4-6 mesi; acido zoledronico 0,0125-0,025 mg/kg EV ripetuto ogni 3-6 mesi; alendronato 1 mg/kg [massimo 20 mg] per via orale 1 volta/die) è volto ad aumentare la densità ossea e ridurre il dolore osseo, il rischio di frattura e la scoliosi (1, 2).
L'ormone della crescita in associazione alla terapia con bifosfonati può migliorare la crescita e la densità minerale ossea in alcuni pazienti (2, 3).
Denosumab, un inibitore del ligando dell'attivatore del recettore del fattore nucleare kappa-B (RANKL), è un potente inibitore del riassorbimento osseo osteoclastico ed è tipicamente somministrato come iniezione. Studi hanno dimostrato che questo farmaco è utile in alcuni pazienti con osteogenesi imperfetta (2, 4).
Il teriparatide, un ormone paratiroideo ricombinante, viene utilizzato per 24 mesi e somministrato per via sottocutanea. Non è indicato per l'uso nei bambini (5). Il romosozumab, un anticorpo anti-sclerostina, e il fresolimumab, un anticorpo inibitorio del fattore di crescita trasformante (TGF)-beta, sono ancora in fase di sperimentazione clinica (6).
Una supplementazione di vitamina D deve essere fornita alle persone che sono carenti di questo ormone.
La chirurgia ortopedica, compreso l'impianto di aste nelle ossa lunghe, può stabilizzare la crescita e prevenire le fratture (2). La fisioterapia e la terapia occupazionale con particolare attenzione al mantenimento sostenibile della forza muscolare aiutano a migliorare la funzionalità.
L'impianto cocleare è indicato in casi selezionati di perdita dell'udito.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Dwan K, Phillipi CA, Steiner RD, Basel D. Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta. Cochrane Database Syst Rev. 2016;10(10):CD005088, 2016. doi:10.1002/14651858.CD005088.pub4
2. Chaugule S, Constantinou CK, John AA, et al. Comprehensive Review of Osteogenesis Imperfecta: Current Treatments and Future Innovations. Hum Gene Ther. 2025;36(5-6):597-617. doi:10.1089/hum.2024.191
3. Antoniazzi F, Monti E, Venturi G, et al. GH in combination with bisphosphonate treatment in osteogenesis imperfecta. Eur J Endocrinol. 2010;163(3):479-487. doi:10.1530/EJE-10-0208
4. Li G, Jin Y, Levine MAH, et al. Systematic review of the effect of denosumab on children with osteogenesis imperfecta showed inconsistent findings. Acta Paediatr. 2018;107(3):534–537. doi:10.1111/apa.14154
5. Liu W, Lee B, Nagamani SCS, et al. Approach to the Patient: Pharmacological Therapies for Fracture Risk Reduction in Adults With Osteogenesis Imperfecta. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(7):1787-1796. doi:10.1210/clinem/dgad035
6. Sun Y, Li L, Wang J, Liu H, Wang H. Emerging Landscape of Osteogenesis Imperfecta Pathogenesis and Therapeutic Approaches. ACS Pharmacol Transl Sci. 2024;7(1):72-96. Published 2024 Jan 2. doi:10.1021/acsptsci.3c00324
