Nessun farmaco è in grado di controllare tutti i tipi di crisi e i diversi pazienti richiedono differenti tipi di farmaci. Alcuni pazienti necessitano di politerapia. (Vedi anche the practice guideline for the treatment of refractory epilepsy from the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society [1, 2].)
Raramente, un farmaco antiepilettico efficace per un tipo di crisi può aggravare un altro tipo di crisi.
Riferimenti generali
1. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new-onset epilepsy. Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 91 (2):74–81, 2018. doi: 10.1212/WNL.0000000000005755 Epub 2018 Jun 13.
2. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy. Epilepsy Curr 18 (4):269–278, 2018. doi: 10.5698/1535-7597.18.4.269
Principi di trattamento a lungo termine
Ci sono alcuni principi generali per l'utilizzo degli anticonvulsivanti (anche chiamati antiepilettici o farmaci anticonvulsivanti):
Un solo farmaco, solitamente il primo o il secondo utilizzato, controlla gli attacchi epilettici in circa il 60% dei pazienti.
Se le crisi sono difficili da controllare fin dall'inizio (30-40% dei pazienti), un numero ≥ 2 farmaci può infine essere necessario.
Se le crisi sono intrattabili (refrattarie a un adeguato tentativo con ≥ 2 farmaci), i pazienti devono essere affidati a un centro per l'epilessia per determinare se sono candidati alla chirurgia.
Alcuni farmaci (p. es., fenitoina, valproato), somministrati EV o per via orale, raggiungono il range terapeutico target molto rapidamente. Altri (p. es., lamotrigina, topiramato) possono essere somministrati inizialmente a basse dosi e gradualmente aumentati in diverse settimane fino al raggiungimento della dose terapeutica standard, in base al peso del paziente. La dose iniziale deve essere adeguata alla tolleranza del paziente al farmaco. Alcuni pazienti hanno sintomi di tossicità farmacologica quando i livelli di farmaco nel sangue sono bassi; altri tollerano livelli elevati senza alcuna sintomatologia. Se le crisi continuano, si procederà ad aumentare, mediante piccoli incrementi, la dose giornaliera.
L'appropriata dose di qualsiasi farmaco è la dose minima che blocca tutte le crisi e ha i minori effetti avversi, a prescindere dal livello di farmaco nel sangue. I livelli ematici dei farmaci sono solo linee guida. Una volta nota la risposta al farmaco, seguire il decorso clinico è più utile di misurare i livelli ematici.
Consigli ed errori da evitare
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Se la tossicità si sviluppa prima che le crisi siano controllate, la dose va ridotta a quella pre-tossica. Quindi si introduce un altro antiepilettico a basse dosi, che vengono gradualmente incrementate fino a raggiungere il controllo delle crisi. I pazienti devono essere strettamente controllati poiché i 2 antiepilettici possono interagire, interferendo con il tasso di degradazione metabolica di entrambi i farmaci. Il farmaco usato inizialmente viene quindi lentamente scalato e infine sospeso completamente.
L'uso di molteplici farmaci deve essere evitato se possibile poiché in questo caso l'incidenza di effetti avversi, scarsa aderenza e interazioni tra farmaci aumenta significativamente. L'aggiunta di un secondo farmaco aiuta circa il 10% dei pazienti, ma l'incidenza di effetti avversi è più che raddoppiata. Il livello ematico di anticonvulsivanti viene alterato da molti altri farmaci, e viceversa. I medici devono essere consapevoli di tutte le potenziali interazioni tra farmaci prima di prescrivere un nuovo farmaco.
Una volta controllate le crisi, si dovrà continuare la terapia senza interruzione fino a un periodo esente da crisi di almeno 2 anni. A quel punto, può essere considerata la sospensione del farmaco. La maggior parte di questi farmaci può essere diminuita del 10% ogni 2 settimane.
Una ricaduta è più probabile in pazienti che hanno avuto una delle seguenti condizioni:
Epilessia fin dall'infanzia
Necessità di > 1 farmaco per avere una remissione delle crisi
Precedenti crisi durante l'assunzione di anticonvulsivanti
Crisi parziali o miocloniche
Encefalopatia statica non evolutiva sottostante
Reperti elettroencefalografici anomali nel corso dell'ultimo anno
Lesioni strutturali (evidenziate in studi di imaging)
I pazienti che hanno una ricaduta durante una sospensione della terapia con anticonvulsivanti devono essere trattati indefinitamente.
Scelta del farmaco per il trattamento a lungo termine
I farmaci preferibili variano in base al tipo di crisi (vedi tabella Scelta dei farmaci per il trattamento delle convulsioni). Altri fattori che influenzano la scelta del trattamento farmacologico comprendono gli effetti avversi, le interazioni con altri farmaci, la comorbilità, i piani di gravidanza e le preferenze del(la) paziente.
Tradizionalmente, i farmaci anticonvulsivanti sono stati separati in gruppi più vecchi e più nuovi, sulla base di quando sono stati resi disponibili. Tuttavia, alcuni cosiddetti nuovi farmaci sono disponibili ormai da molti anni.
Gli anticonvulsivanti ad ampio spettro (che sono efficaci nelle crisi a insorgenza focale e in vari tipi di crisi a insorgenza generalizzata) comprendono
Lamotrigina
Levetiracetam
Topiramato
Valproato
Zonisamide
Per le crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate, gli anticonvulsivanti più recenti (p. es., clobazam, clonazepam, ezogabina, felbamato, lacosamide, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalin, tiagabina, topiramato, zonisamide) non sono più efficaci dei farmaci già affermati. Tuttavia, i farmaci più recenti tendono ad avere meno effetti avversi e a essere meglio tollerati.
Gli spasmi epilettici (precedentemente, infantili), le crisi atoniche, e le crisi miocloniche sono difficili da trattare. Di solito si preferiscono il valproato o il vigabatrin, seguiti dal clonazepam. Negli spasmi epilettici l'uso dei corticosteroidi, per un periodo di 8-10 settimane, è spesso efficace. Il dosaggio ottimale rimane tuttora controverso. Si può anche usare l'ormone adrenocorticotropo (ACTH) da 20-60 unità IM 1 volta/die. Una dieta chetogenica (una dieta molto ricca di grassi che induce chetosi) può aiutare, ma è difficile da mantenere.
Per l'epilessia mioclonica giovanile, il trattamento per tutta la vita con il valproato o un altro farmaco antiepilettico è di solito raccomandato. Carbamazepina, oxcarbazepina o gabapentin possono aggravare le crisi. La lamotrigina può essere utilizzata come monoterapia di seconda linea (p. es., per le donne in età fertile) o terapia aggiuntiva per l'epilessia mioclonica giovanile; tuttavia, può aggravare le crisi miocloniche in alcuni pazienti con epilessia mioclonica giovanile.
Per le convulsioni febbrili, i farmaci non sono raccomandati a meno che i bambini abbiano una crisi successiva in assenza di malattia febbrile. Molti medici prescrivono preventivamente fenobarbitale o altri anticonvulsivanti ai bambini con convulsioni febbrili complicate per prevenire lo sviluppo di crisi epilettiche non febbrili, ma questo trattamento non sembra efficace e, a lungo termine, il fenobarbitale riduce la capacità d'apprendimento.
Per le convulsioni dovute ad astinenza da alcol, i farmaci antiepilettici non sono raccomandati. Al contrario, il trattamento della sindrome da astinenza tende a prevenire le crisi. Il trattamento solitamente comprende una benzodiazepina.
Effetti avversi
I diversi effetti negativi degli anticonvulsivanti possono influenzare la scelta del farmaco per un singolo paziente. Per esempio, gli anticonvulsivanti che causano aumento di peso (p. es., valproato) non possono essere l'opzione migliore per un paziente in sovrappeso, e il topiramato o la zonisamide possono non essere adatti per i pazienti con anamnesi di calcoli renali.
Alcuni effetti avversi degli anticonvulsivanti possono essere minimizzati incrementando il dosaggio gradualmente.
Nel complesso, i nuovi anticonvulsivanti hanno vantaggi, come una migliore tollerabilità, una sedazione minore e un minor numero di interazioni farmacologiche.
Tutti gli anticonvulsivanti possono causare un rash allergico scarlattiniforme o morbilliforme.
Alcuni tipi di crisi epilettiche possono essere aggravati da alcuni anticonvulsivanti. Per esempio, il pregabalin e la lamotrigina possono peggiorare le crisi miocloniche; la carbamazepina può peggiorare le crisi di assenza, miocloniche, e atone.
Alcuni farmaci antiepilettici (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina) sono potenti induttori del sistema del citocromo P450 (CYP450) e possono portare a una riduzione dei livelli ematici di diversi farmaci, tra cui contraccettivi orali, anticoagulanti, antiretrovirali, terapia citotossica e alcuni altri farmaci anti-comiziali. Essi possono anche portare a abbassamento dei livelli di vitamina D, aumentando il rischio di osteoporosi.
Altri effetti avversi variano in base ai farmaci (vedi Farmaci anticonvulsivanti specifici).
Utilizzo di anticonvulsivanti durante la gravidanza
Gli anticonvulsivanti sono associati a un aumentato rischio di teratogenicità.
La sindrome fetale da antiepilettici (labioschisi, palatoschisi, anomalie cardiache, microencefalia, ritardo dell'accrescimento, ritardo dello sviluppo, facies anomala, ipoplasia digitale o degli arti) insorge nel 4% dei bambini di madri epilettiche che assumono anticonvulsivanti durante la gravidanza.
Tuttavia, poiché le crisi durante la gravidanza generalizzate non controllate possono portare a danno e a morte fetale, è in genere consigliabile il trattamento farmacologico protratto. Le donne devono essere informate del rischio degli anticonvulsivanti per il feto, e questo deve essere messo in conto: l'alcol è più tossico per lo sviluppo fetale rispetto a qualsiasi farmaco antiepilettico.
Molti anticonvulsivanti diminuiscono i livelli sierici di folati e B12; gli integratori vitaminici orali possono prevenire questo effetto. L'assunzione di integratori di acido folico prima del concepimento aiuta a ridurre il rischio di difetti del tubo neurale e deve essere raccomandata a tutte le donne che sono in età fertile e che assumono anticonvulsivanti.
Il rischio di teratogenicità è minore con la monoterapia e varia a seconda del farmaco; nessuno è completamente sicuro durante la gravidanza. Il rischio con carbamazepina, fenitoina e valproato è relativamente alto; vi è la prova che essi abbiano causato malformazioni congenite nell'uomo (vedi tabella Alcuni farmaci con effetti avversi durante la gravidanza). Il rischio di difetti del tubo neurale è un po' superiore con il valproato rispetto ad altri anticonvulsivanti di uso comune. Il rischio con alcuni dei nuovi farmaci (p. es., lamotrigina) sembra essere minore.
Farmaci anticonvulsivanti specifici
Nome del farmaco | Indicazioni | Effetti avversi |
|---|---|---|
Acetazolamide | Crisi di assenza refrattarie | Calcoli renali, disidratazione, acidosi metabolica |
Cannabidiolo | Terapia aggiuntiva per le convulsioni nella sindrome di Lennox-Gastaut e nella sindrome di Dravet nei pazienti ≥ 2 anni | Sonnolenza, danno epatocellulare con aminotransferasi elevate, anoressia, affaticamento, insonnia e diarrea. |
Carbamazepina | Crisi focale, esordio generalizzato tonico-clonico e crisi miste (ma non di assenza, miocloniche, o crisi atoniche) | Diplopia, vertigini, nistagmo, dispepsia, disartria, letargia, un basso numero di globuli bianchi (3000-4000/mcL), iponatriemia, rash grave, compresa la sindrome di Stevens-Johnson (nel 5%) Effetti avversi idiosincratici: granulocitopenia, trombocitopenia, tossicità epatica e aplasia midollare |
Cenobamato | Terapia aggiuntiva per le crisi a esordio focale con o senza generalizzazione tonico-clonica focale-a-bilaterale Controindicato nei pazienti con sindrome familiare breve del QT | Vertigini, diplopia, sonnolenza, stanchezza Raramente, reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), riduzione dell'intervallo QT, ideazione suicidaria |
Clobazam | Crisi di assenza Terapia aggiuntiva per crisi toniche o atoniche nella sindrome di Lennox-Gastaut e per crisi epilettiche parziali refrattarie con o senza generalizzazione secondaria | Sonnolenza, sedazione, costipazione, atassia, ideazione suicidaria, tossicodipendenza, irritabilità, disfagia. |
Clonazepam | Crisi di assenza atipica nella sindrome di Lennox-Gastaut, crisi atoniche e miocloniche, spasmi epilettici Possibilmente crisi di assenza refrattarie all'etosuccimide | Sonnolenza, atassia, anomalie comportamentali, e tolleranza parziale o completa agli effetti benefici (in genere in 1-6 mesi)* |
Divalproato | Indicazioni identiche a quelle del valproato: crisi di assenza (tipiche e atipiche), crisi a esordio parziale, crisi tonico-cloniche, crisi miocloniche, epilessia mioclonica giovanile, spasmi infantili, convulsioni neonatali o febbrili, convulsioni toniche o atoniche nella sindrome di Lennox-Gastaut | Vomito, intolleranza gastrointestinale, aumento di peso, alopecia reversibile, sonnolenza transitoria, neutropenia transitoria, tremore. Idiosincraticamente, encefalopatia iperammoniemica Raramente, una necrosi epatica fatale, in particolare nei bambini piccoli con deficit neurologici trattati con molteplici farmaci anticonvulsivanti |
Eslicarbazepina | Crisi a esordio focale in monoterapia o terapia adiuvante Non raccomandata per l'uso in pazienti con grave compromissione epatica | Vertigini, diplopia, sonnolenza, iponatriemia, ideazione suicidaria, reazioni dermatologiche (compresa la sindrome di Stevens-Johnson); possibili reazioni farmacologiche significative |
Etosuccimide | Crisi di assenza | Nausea, letargia, vertigini, mal di testa Idiosincraticamente, leucocitopenia o pancitopenia, dermatite, lupus eritematoso sistemico |
Felbamato | Crisi a esordio focale refrattarie, crisi di assenza atipiche nella sindrome di Lennox-Gastaut | Cefalea, affaticamento, insufficienza epatica; raramente, aplasia midollare |
Fosfenitoina | Stato di male epilettico | Atassia, vertigini, sonnolenza, mal di testa, prurito e parestesie. |
Gabapentin | Terapia aggiuntiva per le crisi parziali in pazienti di età compresa tra 3 e 12 anni e come terapia aggiuntiva per le crisi a esordio parziale con o senza crisi tonico-cloniche da focale a bilaterale in pazienti di età ≥ 12 anni | Sonnolenza, vertigini, aumento di peso, mal di testa In pazienti dai 3 ai 12 anni, sonnolenza, comportamento aggressivo, labilità dell'umore e iperattività. |
Lacosamide | Monoterapia di seconda linea o terapia aggiuntiva per le crisi a esordio focale in pazienti ≥ 17 anni di età Terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche tonico-cloniche generalizzate primarie in pazienti ≥ 4 anni | Vertigini, diplopia, pensieri suicidari |
Lamotrigina | Terapia aggiuntiva per crisi parziali in pazienti ≥ 2 anni, crisi generalizzate nella sindrome di Lennox-Gastaut, crisi tonico-cloniche generalizzate Nei pazienti di età ≥ 16 anni, monoterapia sostitutiva per le crisi epilettiche a inizio focale o le crisi tonico-cloniche da focali a bilaterali dopo l'interruzione di un farmaco anti-epilettico induttore di enzimi usato in concomitanza (p. es., carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale) o se il valproato viene interrotto | Cefalea, vertigini, sonnolenza, insonnia, affaticamento, nausea, vomito, diplopia, atassia, tremore, anomalie mestruali, rash (dal 2 al 3%), che progrediscono fino alla sindrome di Stevens-Johnson in 1/50-100 bambini e 1/1000 adulti. Esacerbazione delle crisi miocloniche negli adulti |
Levetiracetam | Stato di male epilettico Terapia aggiuntiva per i seguenti tipi di crisi: crisi parziali in pazienti ≥ 4 anni, crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate nei pazienti > 6 anni, crisi miocloniche in pazienti di età > 12 anni, e epilessia mioclonica giovanile | Affaticamento, debolezza, atassia, cambiamenti dell'umore e comportamentali. |
Oxcarbazepina | Crisi parziali in pazienti di età compresa tra 4-16 anni come terapia aggiuntiva e per crisi epilettiche parziali negli adulti | Fatica, nausea, dolore addominale, mal di testa, capogiri, sonnolenza, leucopenia, diplopia, iponatriemia (nel 2,5%). |
Perampanel | Terapia aggiuntiva per crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate in soggetti che presentano epilessia e che hanno ≥ 12 anni Non è indicato per l'uso nei pazienti < 4 anni. | Aggressività, cambiamenti comportamentali e dell'umore, ideazione suicidaria, vertigini, sonnolenza e stanchezza. irritabilità, cadute, mal di testa, nausea, vomito, dolore addominale, aumento di peso, disturbi dell'andatura. |
Fenobarbitale | Crisi tonico-cliniche generalizzate, crisi parziali, stato epilettico, convulsioni neonatali | Sonnolenza, nistagmo, atassia, Nei bambini, difficoltà di apprendimento, iperattività paradossa Idiosincraticamente, anemia, rash |
Fenitoina | Crisi focali da tonico-cloniche focali a focali bilaterali, crisi epilettiche focali con deficit di coscienza, stato epilettico convulsivo Prevenzione delle convulsioni secondarie al trauma cranico | Anemia megaloblastica, iperplasia gengivale, irsutismo, adenopatia, osteoporosi. Con elevati livelli ematici di fenitoina, nistagmo, atassia, disartria, letargia, irritabilità, nausea, vomito, confusione Idiosincraticamente, rash, dermatite esfoliativa Raramente, esacerbazione delle convulsioni |
Pregabalin | Terapia aggiuntiva per le crisi a esordio focale | Vertigini, sonnolenza, atassia, visione offuscata, diplopia, tremore, aumento di peso Esacerbazione delle crisi miocloniche |
Tiagabina | Terapia aggiuntiva per le crisi a esordio focale in pazienti ≥ 12 anni | Vertigini, sensazione di testa vuota, confusione, rallentamento del pensiero, astenia, tremore, sedazione, nausea, dolore addominale. |
Topiramato | Crisi a esordio focale in pazienti ≥ 2 anni, crisi di assenza atipiche Monoterapia di seconda linea o terapia aggiuntiva per convulsioni tonico-cloniche principalmente generalizzate | Diminuzione della concentrazione, parestesia, stanchezza, disfunzioni del linguaggio, confusione, anoressia, perdita di peso, riduzione della sudorazione, acidosi metabolica, nefrolitiasi (dall'1 al 5% dei casi), psicosi (1%) |
Valproato | Ccrisi di assenza (tipiche e atipiche), crisi a esordio parziale, crisi tonico-cloniche, crisi miocloniche, epilessia mioclonica giovanile, spasmi infantili, convulsioni neonatali o febbrili, convulsioni toniche o atoniche nella sindrome di Lennox-Gastaut Stato di male epilettico Non generalmente raccomandato per le donne in età fertile | Nausea, vomito, intolleranza gastrointestinale, aumento di peso, alopecia reversibile (nel 5%), sonnolenza transitoria, neutropenia transitoria, tremore Idiosincraticamente, encefalopatia iperammoniemica Raramente, una necrosi epatica fatale, in particolare nei bambini piccoli con deficit neurologici trattati con molteplici farmaci anticonvulsivanti |
Vigabatrin | Terapia aggiuntiva per le crisi a esordio focale Spasmi epilettici | Sonnolenza, vertigini, mal di testa, stanchezza, difetti irreversibili del campo visivo (richiede periodiche valutazioni del campo visivo) |
Zonisamide | Terapia aggiuntiva per le crisi a esordio focale in pazienti ≥ 16 anni, terapia alternativa o aggiuntiva per le crisi toniche o atoniche nella sindrome di Lennox-Gastaut | Depressione, psicosi, calcolosi urinaria, oligoidrosi. |
* Le reazioni gravi al clonazepam sono rare. | ||
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new-onset epilepsy. Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society.
Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy.
