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Trattamento farmacologico delle crisi epilettiche

Di

Bola Adamolekun

, MD, University of Tennessee Health Science Center

Ultima modifica dei contenuti nov 2018
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Risorse sull’argomento

Nessun farmaco è in grado di controllare tutti i tipi di crisi e i diversi pazienti richiedono differenti tipi di farmaci. Alcuni pazienti necessitano di politerapia. (Vedi anche "The practice guideline for the treatment of refractory epilepsy" dell'American Academy of Neurology e l'American Epilepsy Society.)

Un farmaco antiepilettico efficace per un tipo di crisi può aggravare un altro tipo di crisi. Questo effetto è raro.

Principi di trattamento a lungo termine

Ci sono alcuni principi generali per l'utilizzo degli anticonvulsivanti (anche chiamati antiepilettici o farmaci anticonvulsivanti):

  • Un solo farmaco, solitamente il 1o o il 2o utilizzato, controlla gli attacchi epilettici in circa il 60% dei pazienti.

  • Se le crisi sono difficili da controllare fin dall'inizio (30-40% dei pazienti), un numero 2 farmaci può infine essere necessario.

  • Se le crisi sono intrattabili (refrattarie a un adeguato tentativo con 2 farmaci), i pazienti devono essere affidati a un centro per l'epilessia per determinare se sono candidati alla chirurgia.

Alcuni farmaci (p. es., fenitoina, valproato), somministrati EV o per via orale, raggiungono il range terapeutico target molto rapidamente. Altri (p. es., lamotrigina, topiramato) possono essere somministrati inizialmente a basse dosi e gradualmente aumentati in diverse settimane fino al raggiungimento della dose terapeutica standard, in base al peso del paziente. La dose iniziale deve essere adeguata alla tolleranza del paziente al farmaco. Alcuni pazienti hanno sintomi di tossicità farmacologica quando i livelli di farmaco nel sangue sono bassi; altri tollerano livelli elevati senza alcuna sintomatologia. Se le crisi continuano, si procederà ad aumentare, mediante piccoli incrementi, la dose giornaliera.

L'appropriata dose di qualsiasi farmaco è la dose minima che blocca tutte le crisi e ha i minori effetti avversi, a prescindere dal livello di farmaco nel sangue. I livelli ematici dei farmaci sono solo linee guida. Una volta nota la risposta al farmaco, seguire il decorso clinico è più utile di misurare i livelli ematici.

Consigli ed errori da evitare

  • Determinare la dose del farmaco utilizzando criteri clinici (la dose minima che blocca tutte le crisi e ha i minori effetti avversi), a prescindere dai livelli ematici.

Se la tossicità si sviluppa prima che le crisi siano controllate, la dose va ridotta a quella pre-tossica. Quindi si introduce un altro antiepilettico a basse dosi, che vengono gradualmente incrementate fino a raggiungere il controllo delle crisi. I pazienti devono essere strettamente controllati poiché i 2 antiepilettici possono interagire, interferendo con la velocità di metabolizzazione dei farmaci. Il farmaco usato inizialmente viene quindi lentamente scalato e infine sospeso completamente.

L'uso di molteplici antiepilettici deve, se possibile, essere evitato a causa dell'incidenza di effetti avversi, della scarsa aderenza e del fatto che le interazioni farmacologiche aumentano significativamente. L'aggiunta di un 2o farmaco aiuta circa il 10% dei pazienti, ma l'incidenza di effetti avversi è più che raddoppiata. Il livello ematico di anticonvulsivanti viene alterato da molti altri farmaci, e viceversa. I medici devono essere consapevoli di tutte le potenziali interazioni farmacologiche prima di prescrivere un nuovo farmaco.

Una volta controllate le crisi, si dovrà continuare la terapia senza interruzione fino a un periodo esente da crisi di almeno 2 anni. A quel punto, può essere considerata la sospensione del farmaco. La maggior parte di questi farmaci può essere diminuita del 10% ogni 2 settimane.

Una ricaduta è più probabile in pazienti che hanno avuto una delle seguenti condizioni:

  • Epilessia fin dall'infanzia

  • Necessità di > 1 farmaco per avere una remissione delle crisi

  • Precedenti crisi durante l'assunzione di anticonvulsivanti

  • Crisi parziali o miocloniche

  • Encefalopatia statica sottostante

  • Reperti elettroencefalografici anomali nel corso dell'ultimo anno

  • Lesioni strutturali (evidenziate in studi di imaging)

Tra i pazienti che presentano recidive, circa il 60% lo fa entro 1 anno e l'80% entro 2 anni. I pazienti che hanno una ricaduta durante una sospensione della terapia con anticonvulsivanti devono essere trattati indefinitamente.

Scelta degli anticonvulsivanti per il trattamento a lungo termine

I farmaci preferibili variano in base al tipo di crisi (vedi tabella Scelta dei farmaci per le crisi). Per informazioni farmaco-specifiche più dettagliate, vedi Farmaci anticonvulsivanti specifici.

Tradizionalmente, i farmaci sono stati separati in gruppi più vecchi e più nuovi, sulla base di quando sono stati resi disponibili. Tuttavia, alcuni cosiddetti nuovi farmaci sono disponibili ormai da molti anni.

Gli anticonvulsivanti ad ampio spettro (che sono efficaci nelle crisi a insorgenza focale e in vari tipi di crisi a insorgenza generalizzata) comprendono

  • Lamotrigina

  • Levetiracetam

  • Topiramato

  • Valproato

  • Zonisamide

Per le crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate, gli anticonvulsivanti più recenti (p. es., clobazam, clonazepam, ezogabina, felbamato, lacosamide, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalin, tiagabina, topiramato, zonisamide) non sono più efficaci dei farmaci già affermati. Tuttavia, i farmaci più recenti tendono ad avere meno effetti avversi e a essere meglio tollerati.

Gli spasmi epilettici (precedentemente, infantili), le crisi atoniche, e le crisi miocloniche sono difficili da trattare. Di solito si preferiscono il valproato o la vigabatrina, seguiti dal clonazepam. Negli spasmi epilettici l'uso dei corticosteroidi, per un periodo di 8-10 settimane, è spesso efficace. Il dosaggio ottimale rimane tuttora controverso. Si può anche usare l'ormone adrenocorticotropo da 20-60 unità IM 1 volta/die. Una dieta chetogenica (una dieta molto ricca di grassi che induce chetosi) può aiutare, ma è difficile da mantenere.

Per l'epilessia mioclonica giovanile, il trattamento è generalmente raccomandato per tutta la vita. Carbamazepina, oxcarbazepina o gabapentin possono aggravare le crisi. La lamotrigina può essere utilizzata come monoterapia di seconda linea o terapia aggiuntiva per l'epilessia mioclonica giovanile; tuttavia, può aggravare le crisi miocloniche in alcuni pazienti con epilessia mioclonica giovanile.

Per le convulsioni febbrili, i farmaci non sono raccomandati a meno che i bambini abbiano una crisi successiva in assenza di malattia febbrile. Molti medici prescrivono preventivamente fenobarbitale o altri anticonvulsivanti ai bambini con convulsioni febbrili complicate per prevenire lo sviluppo di crisi epilettiche non febbrili, ma questo trattamento non sembra efficace e, a lungo termine, il fenobarbital riduce la capacità d'apprendimento.

Per le convulsioni dovute ad astinenza da alcol, i farmaci non sono raccomandati. Al contrario, il trattamento della sindrome da astinenza tende a prevenire le crisi. Il trattamento solitamente comprende una benzodiazepina.

Tabella
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Scelta dei farmaci per le crisi

Tipo

Farmaci

Uso

Crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate

Divalproato

Valproato

Monoterapia di 1a linea

Lamotrigina

Levetiracetam

Topiramato

Monoterapia di 2a linea o terapia aggiuntiva

Perampanel

Zonisamide

Terapia complementare

Fenobarbitale

Anche se efficace, spesso considerato di 2a linea in monoterapia perché è sedativo e può causare problemi comportamentali e di apprendimento nei bambini

Vari tipi di convulsioni tonico-cloniche focali e bilaterali da focali a bilaterali

Carbamazepina

Lamotrigina

Levetiracetam

Oxcarbazepina

Fosfenitoina

Fenitoina

Topiramato

Monoterapia di 1a linea

Divalproato

Eslicarbazepina

Gabapentin

Lacosamide

Perampanel

Pregabalin

Valproato

Zonisamide

Monoterapia di 2a linea o terapia aggiuntiva

Clobazam

Felbamato

Tiagabina

Vigabatrin

Monoterapia di 3a linea o terapia aggiuntiva

Fenobarbitale

Anche se efficace, spesso considerato meno opportuno perché è sedativo e può causare problemi comportamentali nei bambini

Crisi non motorie tipiche (assenza)

Divalproato

Etosuccimide

Lamotrigina

Valproato

Monoterapia di 1a linea

Clobazam

Levetiracetam

Topiramato

Zonisamide

Anche questi efficaci

Crisi non motorie atipiche (assenza)

Crisi non motorie associate ad altri tipi di crisi

Divalproato

Felbamato

Lamotrigina

Topiramato

Valproato

Monoterapia di 1a linea

Clonazepam

Efficace, ma spesso si ha sviluppo di tolleranza

Acetazolamide

Riservato ai casi refrattari

Spasmi epilettici (infantili)

Crisi atoniche

Crisi miocloniche

Divalproato

Valproato

Vigabatrin

Monoterapia di prima linea; rischio di irreversibili difetti del campo visivo

Clonazepam

2a linea

Crisi toniche e/o atoniche nella sindrome di Lennox-Gastaut

Divalproato

Lamotrigina

Topiramato

Valproato

Monoterapia di 1a linea

Clobazam

Felbamato

Zonisamide

Talvolta come terapia alternativa o aggiuntiva per crisi atoniche

Epilessia mioclonica giovanile

Divalproato

Valproato

Monoterapia 1a linea

Lamotrigina*

Levetiracetam

Topiramato

Zonisamide

Monoterapia di 2a linea o terapia aggiuntiva

Crisi non classificabili

Divalproato

Valproato

Monoterapia di 1a linea

Lamotrigina

Monoterapia di 2a linea

Levetiracetam

Topiramato

Zonisamide

Monoterapia di 3a linea o terapia aggiuntiva

Nota: l'ezogabina è stata ritirata dal mercato a causa di un uso limitato; il farmaco presentava un'avvertenza in riquadro nero per il rischio di anomalie retiniche e di potenziale perdita della vista.

La *lamotrigina può aggravare le convulsioni miocloniche in alcuni pazienti con epilessia mioclonica giovanile.

Effetti avversi

I diversi effetti negativi degli anticonvulsivanti possono influenzare la scelta del farmaco per un singolo paziente. Per esempio, gli anticonvulsivanti che causano aumento di peso (p. es., valproato) non possono essere l'opzione migliore per un paziente in sovrappeso, e il topiramato o la zonisamide possono non essere adatti per i pazienti con anamnesi di calcoli renali.

Alcuni effetti avversi degli anticonvulsivanti possono essere minimizzati incrementando il dosaggio gradualmente.

Nel complesso, gli anticonvulsivanti recenti hanno vantaggi, come per esempio una migliore tollerabilità, una sedazione migliore, e un minor numero di interazioni farmacologiche.

Tutti gli anticonvulsivanti possono causare un rash allergico scarlattiniforme o morbilliforme.

Alcuni tipi di crisi epilettiche possono essere aggravati da alcuni anticonvulsivanti. Per esempio, il pregabalin e la lamotrigina possono peggiorare le crisi miocloniche; la carbamazepina può peggiorare le crisi di assenza, miocloniche, e atone.

Altri effetti avversi variano in base ai farmaci (vedi Farmaci anticonvulsivanti specifici).

Utilizzo di anticonvulsivanti durante la gravidanza

Gli anticonvulsivanti sono associati a un aumentato rischio di teratogenicità.

La sindrome fetale da antiepilettici (labioschisi, palatoschisi, anomalie cardiache, microencefalia, ritardo dell'accrescimento, ritardo dello sviluppo, facies anomala, ipoplasia digitale o degli arti) insorge nel 4% dei bambini di madri epilettiche che assumono anticonvulsivanti durante la gravidanza.

Tuttavia, poiché le crisi durante la gravidanza generalizzate non controllate possono portare a danno e a morte fetale, è in genere consigliabile il trattamento farmacologico protratto. Le donne devono essere informate del rischio degli anticonvulsivanti per il feto, e questo deve essere messo in conto: l'alcol è più tossico per lo sviluppo fetale rispetto a qualsiasi farmaco antiepilettico. L'assunzione di integratori di acido folico prima del concepimento aiuta a ridurre il rischio di difetti del tubo neurale e deve essere raccomandata a tutte le donne che sono in età fertile e che assumono anticonvulsivanti.

Molti anticonvulsivanti diminuiscono i livelli sierici di folati e B12; gli integratori vitaminici orali possono prevenire questo effetto.

Il rischio di teratogenicità è minore con la monoterapia e varia a seconda del farmaco; nessuno è completamente sicuro durante la gravidanza (vedi tabella Scelta dei farmaci per le crisi). Il rischio con carbamazepina, fenitoina e valproato è relativamente alto; vi è la prova che essi abbiano causato malformazioni congenite nell'uomo (vedi tabella Alcuni farmaci con effetti avversi durante la gravidanza). Il rischio di difetti del tubo neurale è un po' superiore con il valproato rispetto ad altri anticonvulsivanti di uso comune. Il rischio con alcuni dei nuovi farmaci (p. es., lamotrigina) sembra essere minore.

Farmaci anticonvulsivanti specifici

Il dosaggio per gli adulti si basa su un peso di 70 kg se non specificato.

Acetazolamide

L'acetazolamide è indicato per le crisi d'assenza refrattarie.

La dose è

  • Adulti: 4-15 mg/kg per via orale 2 volte/die (non superare 1g/die)

  • Bambini: 4-15 mg/kg per via orale 2 volte/die (non superare 1 g/die)

I livelli terapeutici e tossici sono

  • Livelli terapeutici: da 8 a 14 mcg/mL (da 34 a 59 mcg/mL)

  • Livelli tossici: > 25 mcg/mL (> 106 mcmol/L)

Gli effetti avversi dell'acetazolamide comprendono calcoli renali, disidratazione e acidosi metabolica.

Carbamazepina

La carbamazepina è indicata per crisi parziali, attacchi tonico-clonico generalizzati e misti ma non per crisi di assenza, miocloniche o atoniche.

La dose è

  • Adulti: 200-600 mg per via orale 2 volte/die (la dose iniziale è la stessa sia per le compresse normali che per quelle a rilascio prolungato)

  • Bambini < 6 anni: da 5 a 10 mg/kg per via orale 2 volte/die (compresse) o da 2,5 a 5 mg/kg per via orale 4 volte/die (sospensione)

  • Bambini da 6 a 12 anni: 100 mg per via orale 2 volte/die (compresse) o 2,5 mL (50 mg) per via orale 4 volte/die (sospensione)

  • Bambini > 12 anni: 200 mg per via orale 2 volte/die (compresse) o 5 mL (100 mg) per via orale 4 volte/die (sospensione)

I livelli terapeutici e tossici sono

  • Livelli terapeutici: 4-12 mcg/mL (17-51 mcmol/L)

  • Livelli tossici: > 14 mcg/mL (> 59 mcmol/L)

Gli effetti avversi della carbamazepina comprendono diplopia, vertigini, nistagmo, disturbi gastrointestinali, disartria, letargia, leucopenia (3000-4000/mcL), rash severo (nel 5%). Gli effetti avversi idiosincratici comprendono granulocitopenia, trombocitopenia, tossicità epatica e aplasia midollare.

Se i soggetti sono portatori dell'allele HLA-B*1502, in particolare gli asiatici, il rischio di grave rash (sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi tossica epidermica) è superiore alla frequenza usuale del 5%. Così, prima di prescrivere la carbamazepina, i medici devono valutare l'HLA, almeno negli asiatici.

Deve essere monitorato routinariamente l'emocromo durante il 1o anno di terapia. Diminuzioni della conta dei globuli bianchi e neutropenia dose-dipendente (neutrofili < 1000/mcL) sono frequenti. Talvolta, se il farmaco non può essere facilmente sostituito con un altro, diminuendo la dose si possono gestire questi effetti. Tuttavia, se gli eritrociti e i globuli bianchi diminuiscono rapidamente, la carbamazepina andrà sospesa immediatamente.

Clobazam

Questo farmaco è indicato per crisi di assenza; è indicato come terapia aggiuntiva per crisi toniche o atoniche nella sindrome di Lennox-Gastaut e per crisi epilettiche parziali refrattarie con o senza generalizzazione secondaria.

La dose è

  • Adulti: da 5 mg a 20 mg per via orale 2 volte/die

  • Bambini: da 5 a 10 mg per via orale 2 volte/die (fino a 20 mg per via orale 2 volte/die nei bambini > 30 kg)

I livelli terapeutici non sono definiti chiaramente.

Gli effetti collaterali del clobazam includono sonnolenza, sedazione, costipazione, atassia, ideazione suicidaria, tossicodipendenza, irritabilità e disfagia.

Clonazepam

Il clonazepam è indicato per le crisi di assenza atipiche nella sindrome di Lennox-Gastaut, crisi atoniche e miocloniche, spasmi epilettici, e, eventualmente, per le crisi d'assenza refrattarie all'etosuccimide.

La dose è

  • Adulti: inizialmente, 0,5 mg per via orale 3 volte/die, fino a 5-7 mg per via orale 3 volte/die per il mantenimento (massimo: 20 mg/die)

  • Bambini: inizialmente, 0,01 mg/kg per via orale da 2 a 3 volte/die (massimo: 0,05 mg/kg/die), aumentando di 0,25-0,5 mg ogni 3 giorni fino al controllo delle crisi o alla comparsa di eventi avversi (dose abituale di mantenimento: 0,03-0,06 mg/kg per via orale 3 volte/die)

I livelli terapeutici e tossici sono

  • Livelli terapeutici: 25-30 ng/mL

  • Livelli tossici: > 80 ng/mL

Gli effetti avversi del clonazepam comprendono sonnolenza, atassia, anomalie comportamentali, e tolleranza parziale o completa agli effetti benefici (in genere in 1-6 mesi); rare reazioni serie.

Divalproato

Il divalproex è un composto costituito da sodio valproato e acido valproico e ha le stesse indicazioni del valproato; ossia è indicato per crisi di assenza (tipiche e atipiche), crisi parziali, crisi tonico-cloniche, crisi miocloniche, epilessia mioclonica giovanile, spasmi epilettici, e convulsioni neonatali o febbrili. Viene anche indicato per crisi toniche o atoniche nella sindrome di Lennox-Gastaut.

La dose è

  • Bambini e adulti: 10-15 mg/kg/die per via orale in dosi 3 volte/die (p. es., 5 mg 3 volte/die), da aumentare lentamente, p. es., da 5 a 10 mg/kg/die (da 1,67 a 3,33 mg/kg per via orale 3 volte/die) ad intervalli settimanali, soprattutto se sono stati utilizzati altri farmaci (massimo: 60 mg/kg/die)

I bambini possono assumere compresse a rilascio ritardato (lento) 1 volta/die. La dose totale giornaliera è dall'8 al 20% superiore a quella delle compresse normali. Il divalproato a rilascio ritardato valproato può avere meno effetti avversi, migliorando l'aderenza terapeutica.

I livelli terapeutici e tossici sono

  • Livelli terapeutici: 50-100 mcg/mL (347-693 mcmol/L) prima della dose al mattino

  • Livelli tossici: > 150 mcg/mL (> 1041 mcmol/L)

Gli effetti avversi del divalproex comprendono nausea e vomito, intolleranza gastrointestinale, aumento di peso, alopecia reversibile (nel 5%), sonnolenza transitoria, neutropenia transitoria e tremore. Può verificarsi idiosincraticamente un'encefalopatia iperammoniemica. Raramente si verifica una necrosi epatica fatale, in particolare nei bambini piccoli con deficit neurologici trattati con molteplici farmaci anticonvulsivanti. Il rischio di difetti del tubo neurale è un po' superiore con divalproex rispetto ad altri anticonvulsivanti di uso comune.

Poiché è possibile avere effetti collaterali epatici, i pazienti che assumono divalproato devono effettuare test di funzionalità epatica ogni 3 mesi per 1 anno; se si presenta un significativo innalzamento delle transaminasi o dell'ammoniemia (> 2 volte rispetto al valore normale), l'assunzione del farmaco deve essere interrotta. Possono essere tollerati rialzi dell'ammoniemia, fino a 1,5 volte il limite normale superiore, senza che vi sia pericolo per il paziente.

Eslicarbazepina

L'eslicarbazepina è indicato per il trattamento delle crisi parziali, come in monoterapia o terapia aggiuntiva. A differenza della carbamazepina e dell'oxcarbazepina, l'eslicarbazepina viene somministrata 1 volta/die, possibilmente migliorando l'aderenza. L'efficacia di eslicarbazepina, carbamazepina e oxcarbazepina è comparabile.

La dose è

  • Inizialmente, 400 mg per via orale 1 volta/die, aumentati da 400 mg a 600 mg/die a intervalli settimanali per una dose di mantenimento raccomandata da 800 a 1600 mg 1 volta/die

L'eslicarbazepina non è indicata per l'uso in pazienti di età < 18 anni.

Gli effetti collaterali dell'eslicarbazepina comprendono vertigini, diplopia, sonnolenza, iponatriemia, ideazione suicidaria, e reazioni dermatologiche, tra cui sindrome di Stevens-Johnson.

Etosuccimide

L'etosuccimide è indicato per le crisi di assenza.

La dose è

  • Adulti: 250 mg per via orale 2 volte/die aumentando di 250 mg\ ogni 4-7 giorni (massimo: 1500 mg/die)

  • Bambini da 3 a 6 anni: 250 mg per via orale 1 volta/die (massimo: da 20 a 40 mg/kg/die)

  • Bambini > 6 anni: inizialmente, 250 mg per via orale 2 volte/die, aumentando di 250 mg/die, se necessario ogni 4-7 giorni (massimo: 1500 mg/die)

I livelli terapeutici e tossici sono

  • Livelli terapeutici: 40-100 mcg/mL (283-708 mcmol/L)

  • Livelli tossici: > 100 mcg/mL (> 708 mcmol/L)

I livelli tossici non sono stati ben stabiliti.

Gli effetti collaterali dell'etosuccimide comprendono nausea, letargia, vertigini e mal di testa. Reazioni avverse idiosincratiche comprendono leucopenia o pancitopenia, dermatiti e lupus eritematoso sistemico.

Felbamato

Il felbamato è indicato per le crisi a esordio focale refrattarie e le assenze atipiche nella sindrome di Lennox-Gastaut.

La dose è

  • Adulti: inizialmente, 400 mg per via orale 3 volte/die (massimo: 3600 mg/die)

  • Bambini: inizialmente, 15 mg/kg/die per via orale (massimo: 45 mg/kg/die)

I livelli terapeutici e tossici sono

  • Livelli terapeutici: 30-60 mcg/mL (125-250 mcmol/L)

  • Livelli tossici: non definiti

Gli effetti collaterali del felbamato comprendono mal di testa, stanchezza, insufficienza epatica, e, raramente, aplasia midollare. È richiesto al paziente il consenso informato scritto.

Fosfenitoina

La fosfenitoina è indicata per lo stato epilettico. Ha anche le stesse indicazioni della fenitoina EV. Essi comprendono crisi tonico-cloniche, crisi parziali complesse, prevenzione delle crisi secondarie a traumi cranici e stato epilettico convulsivo.

La dose è

  • Adulti: da 10 a 20 equivalenti di fenitoina/kg EV o IM 1 volta (velocità massima di infusione: 150 equivalenti di fenitoina/min)

  • Bambini: come per gli adulti

La dose di fosfenitoina è data in equivalenti di fenitoina; 1,5 mg di fosfenitoina equivalgono a 1 mg di fenitoina.

La frequenza cardiaca e la pressione arteriosa devono essere monitorate se si utilizza la velocità massima di infusione, ma non a ritmi più lenti.

I livelli terapeutici e tossici sono

  • Livelli terapeutici: 10-20 mcg/mL (da 40 a 80 mcmol/L)

  • Livelli tossici: > 25 mcg/mL (> 99 mcmol/L)

Gli effetti avversi della fosfenitoina comprendono atassia, vertigini, sonnolenza, mal di testa, prurito, e parestesie.

Gabapentin

Il gabapentin è indicato come terapia aggiuntiva per le crisi parziali in pazienti di età compresa tra 3 e 12 anni e come terapia aggiuntiva per le crisi parziali, con o senza crisi tonico-cloniche da focale a bilaterale in pazienti di età ≥ 12 anni.

La dose è

  • Adulti: 300 mg per via orale 3 volte/die (massimo: 1200 mg 3 volte/die)

  • Bambini da 3 a 12 anni: 12,5-20 mg/kg per via orale 2 volte/die (massimo: 50 mg/kg 2 volte/die)

  • Bambini ≥ 12 anni: 300 mg per via orale 3 volte/die (massimo: 1200 mg 3 volte/die)

I livelli tossici e terapeutici non sono ancora stati determinati.

Gli effetti collaterali del gabapentin comprendono sonnolenza, vertigini, aumento di peso, e mal di testa e, in pazienti dai 3 ai 12 anni, sonnolenza, comportamento aggressivo, labilità dell'umore e iperattività.

Lacosamide

Il lacosamide è indicato come monoterapia di seconda linea o terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche a esordio focale in pazienti ≥ 17 anni.

La dose è

  • Adulti: da 100 a 200 mg per via orale 2 volte/die

Il lacosamide non è indicato per l'uso nei pazienti < 17 anni.

I livelli terapeutici e tossici sono

  • Livelli terapeutici: da 5 a 10 ug/mL

  • Livelli tossici: non ben stabiliti

Gli effetti collaterali del lacosamide comprendono vertigini, diplopia, e ideazione suicidaria.

Lamotrigina

La lamotrigina è indicata come terapia aggiuntiva per crisi parziali in pazienti ≥ 2 anni, crisi generalizzate nella sindrome di Lennox-Gastaut e crisi tonico-cloniche generalizzate. Nei pazienti ≥ 16 anni, la lamotrigina viene utilizzata come monoterapia per le crisi parziali o secondariamente generalizzate dopo aver sospeso un concomitante uso di anticonvulsivanti enzimo-inducenti (p. es., carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale) o valproato.

Il metabolismo della lamotrigina è aumentato da antiepilettici enzimo-inducenti e diminuito da antiepilettici enzimo-inibitori (p. es., il valproato). Il valproato inibisce un ampio spettro di enzimi epatici. La lamotrigina può avere un particolare effetto sinergico quando usata in associazione con il valproato.

Il dosaggio negli adulti è

  • Con anticonvulsivanti enzimo-induttori e senza valproato: 50 mg per via orale 1 volta/die per 2 settimane, seguiti da 50 mg per via orale 2 volte/die per 2 settimane, quindi aumentando di 100 mg/die ogni 1-2 settimane fino alla dose abituale di mantenimento (150-250 mg per via orale 2 volte/die)

  • Con valproato e con o senza anticonvulsivanti enzimo-induttori: 25 mg per via orale a giorni alterni per 2 settimane, seguiti da 25 mg per via orale 1 volta/die per 2 settimane, quindi aumentando di 25-50 mg/die ogni 1-2 settimane fino alla dose abituale di mantenimento (da 100 mg per via orale 1 volta/die a 200 mg per via orale 2 volte/die)

Il dosaggio nei pazienti < 16=""> è

  • Con anticonvulsivanti enzimo-induttori e senza valproato: inizialmente, 1 mg/kg per via orale 2 volte/die per 2 settimane, seguito da 2,5 mg/kg per via orale 2 volte/die per 2 settimane, quindi 5 mg/kg per via orale 2 volte/die (massimo: 15 mg/kg o 250 mg/die)

  • Con anticonvulsivanti enzimo-induttori e valproato: inizialmente, 0,1 mg/kg per via orale 2 volte/die per 2 settimane, seguito da 0,2 mg/kg per via orale 2 volte/die per 2 settimane, quindi 0,5 mg/kg per via orale 2 volte/die (massimo: 5 mg/kg o 250 mg/die)

  • Con valproato e senza anticonvulsivanti induttori enzimatici: inizialmente, 0,1-0,2 mg/kg per via orale 2 volte/die per 2 settimane, seguito da 0,1-0,25 mg/kg per via orale 2 volte/die per 2 settimane, quindi 0,25-0,5 mg/kg per via orale 2 volte/die (massimo: 2 mg/kg o 150 mg/die)

Non è stata osservata nessuna correlazione significativa tra livelli ematici ed effetto farmacologico.

Gli effetti avversi comuni della lamotrigina comprendono mal di testa, vertigini, sonnolenza, insonnia, affaticamento, nausea, vomito, diplopia, atassia, tremore, anomalie mestruali, e rash (dal 2 al 3%), che talvolta progrediscono fino alla sindrome di Stevens-Johnson (in 1/50-100 bambini e 1/1000 adulti). Il rischio di rash cutaneo può essere ridotto aumentando il dosaggio più lentamente, soprattutto se la lamotrigina viene aggiunta al valproato. La lamotrigina può esacerbare le crisi miocloniche negli adulti.

Levetiracetam

Il Levetiracetam è indicato come terapia aggiuntiva per i seguenti tipi di crisi: crisi parziali in pazienti ≥ 4 anni, crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate nei pazienti > 6 anni, crisi miocloniche in pazienti di età > 12 anni, e epilessia mioclonica giovanile.

La dose è

  • Adulti: 500 mg per via orale 2 volte/die (massimo: 2000 mg 2 volte/die)

  • Bambini: 250 mg per via orale 2 volte/die (massimo: 1500 mg 2 volte/die)

Non è stata osservata nessuna correlazione significativa tra livelli ematici ed effetto farmacologico.

Gli effetti avversi del levetiracetam comprendono affaticamento, debolezza, atassia, cambiamenti dell'umore e comportamentali.

Oxcarbazepina

L'oxcarbazepina è indicato per crisi parziali in pazienti di età compresa tra 4-16 anni come terapia aggiuntiva e per crisi epilettiche parziali negli adulti.

La dose è

  • Adulti: 300 mg per via orale 2 volte/die, aumentando di 300 mg 2 volte/die ad intervalli settimanali in base alle esigenze fino a 1200 mg per via orale 2 volte/die

  • Bambini: inizialmente, da 4 a 15 mg/kg per via orale 2 volte/die, aumentando dopo le 2 settimane a 15 mg/kg per via orale 2 volte/die (dose usuale di mantenimento)

Il livello terapeutico è

  • Da 15 a 25 mcg/mL

Gli effetti avversi dell'oxcarbazepina comprendono: fatica, nausea, dolore addominale, mal di testa, capogiri, sonnolenza, leucopenia, diplopia e iponatriemia (nel 2,5%).

Perampanel

Il perampanel è indicato come terapia aggiuntiva per crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate in soggetti che presentano epilessia e hanno ≥ 12 anni.

La dose è

  • Inizialmente, 2 mg per via orale 1 volta/die, aumentati di 2 mg 1 volta/die ad intervalli settimanali, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità, fino a raggiungere la dose di mantenimento raccomandata di 8-12 mg 1 volta/die per le crisi epilettiche parziali e 8 mg 1 volta/die per le crisi epilettiche primariamente generalizzate

Il perampanel non è indicato per l'uso nei bambini < 12 anni.

Gli effetti collaterali del perampanel comprendono aggressività, cambiamenti comportamentali e dell'umore, ideazione suicidaria, vertigini, sonnolenza e stanchezza. irritabilità, cadute, mal di testa, nausea, vomito, dolore addominale, aumento di peso e disturbi dell'andatura.

Fenobarbitale

Questo farmaco è indicato per crisi tonico-cliniche generalizzate, crisi parziali, stato epilettico, e convulsioni neonatali.

Il dosaggio è generalmente di 1 volta/die, ma si possono utilizzare dosi separate. Per tutte le indicazioni, eccetto che per lo stato epilettico, la dose è

  • Adulti: 1,5-4 mg/kg per via orale prima di coricarsi

  • Neonati: 3-4 mg/kg per via orale 1 volta/die, per poi aumentare (in base alla risposta clinica ed ai livelli ematici)

  • Lattanti: 5-8 mg/kg per via orale 1 volta/die

  • Bambini tra 1 e 5 anni: da 3 a 5 mg/kg per via orale 1 volta/die

  • Bambini tra 6 e 12 anni: 4-6 mg/kg per via orale 1 volta/die

Il dosaggio per lo stato di male epilettico è

  • Adulti: 15-20 mg/kg EV (velocità massima di infusione: 60 mg/min o 2 mg/kg/min)

  • Bambini: 10-20 mg/kg EV (velocità massima di infusione: 100 mg/min o 2 mg/kg/min)

I livelli terapeutici e tossici sono

  • Livelli terapeutici: 10-40 mcg/mL (43-129 mcmol/L)

  • Livelli tossici: > 40 mcg/mL (> 151 mcmol/L)

Gli effetti avversi del fenobarbitale comprendono sonnolenza, nistagmo, atassia e, nei bambini, difficoltà di apprendimento e iperattività paradossa. Gli effetti negativi idiosincratici comprendono anemia e rash.

Fenitoina

Questo farmaco è indicato per crisi secondarie generalizzate tonico-cloniche, crisi parziali complesse e stato epilettico convulsivo. Viene anche utilizzato per prevenire le crisi secondarie a trauma cranico.

Il dosaggio per tutte le indicazioni, tranne che per lo stato epilettico, è

  • Adulti: 4-7 mg/kg per via orale prima di andare a letto

  • Neonati: inizialmente, 2,5 mg/kg per via orale 2 volte/die (dose abituale di mantenimento: 2,5-4 mg/kg per via orale 2 volte/die)

Il dosaggio per lo stato di male epilettico è

  • Adulti: da 15 a 20 mg/kg EV

  • Bambini da 6 mesi a 3 anni: da 8 a 10 mg/kg EV

  • Bambini da 4 a 6 anni: da 7,5 a 9 mg/kg EV

  • Bambini da 7 a 9 anni: da 7 a 8 mg/kg EV

  • Bambini da 10 a 16 anni: da 6 a 7 mg/kg EV

La velocità massima di infusione è da 1 a 3 mg/kg/min per i bambini (fino a 16 anni) e 50 mg/min per gli adulti.

I livelli terapeutici e tossici sono

  • Livelli terapeutici: 10-20 mcg/mL (da 40 a 80 mcmol/L)

  • Livelli tossici: > 25 mcg/mL (> 99 mcmol/L)

Gli effetti avversi della fenitoina comprendono anemia megaloblastica, iperplasia gengivale, irsutismo, adenopatia, e osteoporosi. Gli integratori di acido folico (0,5 mg/die) possono ridurre marcatamente l'iperplasia gengivale. Ad elevati livelli ematici, la fenitoina può causare nistagmo, atassia, disartria, letargia, irritabilità, nausea, vomito, e stato confusionale. Gli effetti negativi idiosincratici comprendono rash, dermatite esfoliativa, e, raramente, esacerbazione delle crisi epilettiche.

Pregabalin

Il pregabalin è indicato come terapia aggiuntiva per le crisi parziali.

La dose è

  • Adulti: inizialmente, 50 mg per via orale 3 volte/die o 75 mg per via orale 2 volte/die aumentando secondo necessità e tolleranza fino a 200 mg per via orale 3 volte/die o 300 mg per via orale 2 volte/die (massimo: 600 mg/die)

Il pregabalin non è indicato per l'uso nei bambini < 18 anni.

Non è stata osservata nessuna correlazione significativa tra livelli ematici ed effetto farmacologico.

Gli effetti avversi del pregabalin comprendono capogiri, sonnolenza, atassia, visione offuscata, diplopia, tremori, aumento di peso. Il pregabalin può esacerbare le crisi miocloniche.

Tiagabina

Questo farmaco è indicato come terapia aggiuntiva per le crisi parziali in pazienti ≥ 12 anni.

La dose è

  • Adulti: 4 mg 1 volta/die per via orale, aumentati da 4 a 8 mg/die ad intervalli settimanali fino a 28 mg per via orale 2 volte/die o 14 mg per via orale 4 volte/die (massimo: 56 mg/die)

  • Bambini ≥ 12 anni: 4 mg per via orale 1 volta/die, aumentati di 4 mg/die, se necessario a intervalli settimanali fino a 16 mg per via orale 2 volte/die o 8 mg per via orale 4 volte/die (massimo: 32 mg/die)

Non è stata osservata nessuna correlazione significativa tra livelli ematici ed effetto farmacologico.

Gli effetti avversi della tiagabina comprendono capogiri, sensazione di testa vuota, confusione, rallentamento del pensiero, astenia, tremore, sedazione, nausea e dolore addominale.

Topiramato

Il topiramato è indicato per le crisi parziali in pazienti ≥ 2 anni, per le crisi di assenza atipiche e come monoterapia di seconda linea o terapia aggiuntiva per le crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate.

La dose è

  • Adulti: 50 mg per via orale 1 volta/die, aumentando da 25 a 50 mg/die ogni 1-2 settimane (massimo: 200 mg 2 volte/die)

  • Bambini da 2 a 16 anni: 0,5-1,5 mg/kg per via orale 2 volte/die (massimo: 25 mg/die)

Il livello terapeutico è

  • 5-20 mg/mL (probabilmente)

Gli effetti avversi del topiramato comprendono: diminuzione della concentrazione, parestesia, stanchezza, disfunzioni linguaggio, confusione, anoressia, perdita di peso, riduzione della sudorazione, acidosi metabolica, nefrolitiasi (dall'1 al 5% dei casi) e psicosi (1%).

Valproato

Questo farmaco è indicato per crisi di assenza (tipiche e atipiche), crisi parziali, crisi tonico-cloniche, crisi miocloniche, epilessia mioclonica giovanile, spasmi infantili e convulsioni neonatali o febbrili. Viene anche indicato per crisi toniche o atoniche nella sindrome di Lennox-Gastaut. Il valproato inibisce un ampio spettro di enzimi epatici.

La dose è

  • Bambini e adulti ≥ 10 anni: 10-15 mg/kg/die per via orale in dosi 3 volte/die (p. es., 5 mg 3 volte/die), da aumentare lentamente, p. es., da 5 a 10 mg/kg/die (da 1,67 a 3,33 mg/kg 3 volte/die) ad intervalli settimanali, soprattutto se sono stati utilizzati altri farmaci (massimo: 60 mg/kg/die)

I livelli terapeutici e tossici sono

  • Livelli terapeutici: 50-100 mcg/mL (347-693 mcmol/L) prima della dose al mattino

  • Livelli tossici: > 150 mcg/mL (> 1041 mcmol/L)

Gli effetti avversi del valproato comprendono nausea e vomito, intolleranza gastrointestinale, aumento di peso, alopecia reversibile (nel 5%), sonnolenza transitoria, neutropenia transitoria e tremore. Può verificarsi idiosincraticamente un'encefalopatia iperammoniemica. Raramente si verifica necrosi epatica fatale, in particolare nei bambini piccoli con deficit neurologici trattati con molteplici farmaci anticonvulsivanti. Il rischio di difetti del tubo neurale è un po' superiore con il valproato rispetto ad altri anticonvulsivanti di uso comune.

Poiché è possibile avere effetti epatici avversi, i pazienti che assumono valproato devono effettuare test di funzionalità epatica ogni 3 mesi per 1 anno; se si presenta un significativo innalzamento delle transaminasi o dell'ammoniemia (> 2 volte rispetto al valore normale), l'assunzione del farmaco deve essere interrotta. Possono essere tollerati rialzi dell'ammoniemia, fino a 1,5 volte il limite normale superiore, senza che vi sia pericolo per il paziente.

Vigabatrin

La vigabatrina è indicata come terapia aggiuntiva per le crisi parziali; è indicata anche per gli spasmi epilettici.

La dose è

  • Adulti: inizialmente, 500 mg per via orale 2 volte/die, aumentando di 250 mg 2 volte/die ogni settimana in base alle esigenze fino alla dose di mantenimento usuale di 1500 mg per via orale 2 volte/die

  • Bambini: incrementare fino a 100 mg/kg/die per via orale in 1 settimana, quindi dose abituale di mantenimento di 100-150 mg/kg/die

Non è stata osservata nessuna correlazione significativa tra livelli ematici ed effetto farmacologico.

Gli effetti avversi della vigabatrina comprendono sonnolenza, vertigini, mal di testa, stanchezza e difetti irreversibili del campo visivo (richiede periodiche valutazioni del campo visivo).

Zonisamide

Il zonisamide è indicato come terapia aggiuntiva per le crisi parziali in pazienti di età ≥ 16 anni; è anche indicato come terapia alternativa o aggiuntiva per le crisi toniche o atoniche nella sindrome di Lennox-Gastaut.

La dose è

  • Adulti: 100 mg per via orale 1 volta/die, aumentati fino a 100 mg/die ogni 2 settimane (massimo: 300 mg 2 volte/die)

La zonisamide in genere non è usata nei bambini < 16 anni.

I livelli terapeutici e tossici sono

  • Livelli terapeutici: da 15 a 40 mcg/mL (per livelli > 30 mcg/mL, gli effetti avversi sul sistema nervoso centrale sono verosimilmente in aumento)

  • Livelli tossici: > 40 mcg/mL

Gli effetti avversi della zonisamide comprendono sedazione, spossatezza, capogiri, atassia, confusione, compromissione cognitiva (p. es., difficoltà nel trovare le parole), perdita di peso, inappetenza e nausea. Meno comunemente, la zonisamide può causare depressione, psicosi, calcolosi urinaria e oligoidrosi.

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