Alcune categorie farmacologiche (p. es., analgesici, anticoagulanti, antipertensivi, farmaci antiparkinsoniani, diuretici, farmaci ipoglicemizzanti, farmaci psicoattivi) presentano particolari rischi nei pazienti anziani. Sebbene alcuni farmaci possano essere utilizzati ragionevolmente in giovani adulti, questi stessi sono così rischiosi negli anziani da essere considerati inappropriati per la maggior parte degli anziani. I criteri di Beers dell'American Geriatric Society® sono quelli in genere utilizzati per identificare i farmaci potenzialmente inappropriati (1). I criteri sono destinati ad essere utilizzati per adulti di età ≥ 65 anni fatta eccezione per quelli in hospice o in contesti di cure di fine vita. I criteri categorizzano i farmaci potenzialmente inappropriati in 5 gruppi:
Farmaci da evitare negli anziani
Farmaci che possono esacerbare una malattia o una sindrome della persona a causa di interazioni farmaco-malattia e farmaco-sindrome
Farmaci che devono essere utilizzati con cautela per il potenziale di effetti avversi
Farmaci con interazioni farmaco-farmaco potenzialmente importanti da evitare
Farmaci che devono essere evitati o di cui la dose deve essere ridotta in base al livello della funzionalità renale
Alcuni gruppi di farmaci comunemente prescritti che destano particolare preoccupazione sono
Analgesici
Anticoagulanti
Antidepressivi
Ipoglicemizzanti
Antipertensivi
Farmaci antiparkinsoniani
Antipsicotici
Ansiolitici e ipnotici
Digossina
Diuretici
Analgesici
I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) orali sono comunemente usati dagli anziani e sono disponibili con e senza prescrizione medica.
Gli anziani possono essere più suscettibili agli effetti avversi di questi farmaci, e tali effetti possono essere più gravi per i seguenti motivi:
I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono altamente liposolubili, e poiché il tessuto adiposo di solito aumenta con l'età, la distribuzione dei farmaci è più estesa.
La concentrazione plasmatica di proteine è spesso ridotta, con conseguenti livelli più alti di farmaco non legato (libero e quindi attivo) ed effetti farmacologici esagerati per i farmaci che sono fortemente legati alle proteine.
La funzione renale nell'anziano è ridotta, con conseguente diminuzione della clearance renale e più elevati livelli plasmatici del farmaco.
Gli effetti avversi più gravi sono l'ulcera gastroduodenale e i sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore; il rischio è maggiore all'inizio del trattamento con FANS e quando viene aumentato il dosaggio. Il rischio di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore aumenta quando i FANS sono assunti con corticosteroidi, warfarin, anticoagulanti orali diretti, aspirina o altri farmaci antiaggreganti piastrinici (p. es., clopidogrel). I FANS possono anche aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e possono causare ritenzione di liquidi, e a volte nefropatia.
L'uso cronico di FANS può anche aumentare la pressione arteriosa; questo effetto può non essere riconosciuto e portare all'intensificazione del trattamento antipertensivo (una cascata prescrittiva) (2). Pertanto, i medici devono sempre valutare l'eventualità di questa condizione quando si registra un incremento della pressione arteriosa negli anziani e chiedere loro in merito all'assunzione di FANS, in particolare quelli contenuti in prodotti da banco.
Gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2) (coxib) causano meno irritazione gastrointestinale e inibizione piastrinica rispetto ad altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Tuttavia, i coxib comportano comunque un rischio di sanguinamento gastrointestinale, specialmente nei pazienti che assumono warfarin, nuovi anticoagulanti orali, clopidogrel o aspirina (anche a basse dosi) e in quelli che hanno avuto eventi gastrointestinali. I coxib, come classe, sembrano aumentare il rischio di eventi cardiovascolari, ma il rischio può variare in base alla dose del farmaco, alla durata e alle malattie cardiovascolari preesistenti; devono essere usati con cautela. I coxib hanno effetti renali comparabili a quelli degli altri FANS.
Alternative terapeutiche a basso rischio (p. es., acetaminofene [paracetamolo], gel di diclofenac topico) devono essere utilizzate, quando possibile. Quando gli anziani assumono i FANS, deve essere utilizzata la minima dose efficace e deve essere effettuata una frequente rivalutazione della necessità di continuazione e dell'efficacia. Se i FANS vengono utilizzati a lungo termine negli anziani, è necessario monitorare attentamente la creatinina sierica e la pressione arteriosa, specialmente nei pazienti con altri fattori di rischio (p. es., insufficienza cardiaca, compromissione renale, cirrosi con ascite, deplezione di volume, uso di diuretici), e si deve considerare l'uso concomitante di un farmaco gastroprotettore (p. es., un inibitore della pompa protonica o il misoprostolo).
Anticoagulanti
L'invecchiamento può aumentare la sensibilità all'effetto anticoagulante del warfarin. Un dosaggio cauto e un monitoraggio di routine possono compensare l'aumentato rischio di sanguinamento da warfarin negli anziani trattati. Poiché le interazioni farmacologiche con il warfarin sono frequenti, è necessario effettuare un monitoraggio più attento quando vengono aggiunti nuovi farmaci o interrotti quelli vecchi o il dosaggio viene modificato; se i pazienti assumono più farmaci, è necessario consultare programmi computerizzati per le interazioni farmacologiche. I pazienti devono essere monitorati anche per le interazioni del warfarin con gli alimenti, l'alcol, i farmaci da banco e gli integratori. I nuovi anticoagulanti orali (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) possono essere più facili da dosare e hanno meno interazioni tra farmaci e interazioni cibo-farmaco rispetto al warfarin. Paragonati al warfarin, i nuovi anticoagulanti orali sono tanto quanto o più efficaci nel ridurre il rischio di ictus e hanno un minor rischio di emorragia intracranica nei pazienti con fibrillazione atriale (3); tuttavia, questi farmaci aumentano comunque il rischio di sanguinamento nei pazienti anziani, in particolare in quelli con funzionalità renale compromessa.
Antidepressivi
Gli antidepressivi triciclici sono efficaci ma devono essere utilizzati raramente negli anziani. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e gli inibitori misti della ricaptazione, come gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina, sono efficaci quanto gli antidepressivi triciclici e causano meno tossicità; tuttavia, ci sono alcune preoccupazioni riguardo ad alcuni di questi farmaci (vedi sotto). Inoltre, tutti gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina e gli antidepressivi triciclici possono aumentare il rischio di cadute e di iponatriemia negli anziani.
Paroxetina: ha un maggior effetto sedativo rispetto agli altri inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, ha un effetto anticolinergico e come altri inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, può inibire l'attività enzimatica del citocromo P-450 2D6 epatico, forse compromettendo il metabolismo di diversi farmaci, compresi il tamoxifene, alcuni antipsicotici, oppioidi, antiaritmici e antidepressivi triciclici.
Citalopram ed escitalopram: limitare le dosi negli anziani a un massimo di 20 mg/die e 10 mg/die, rispettivamente, poiché l'allungamento dell'intervallo QT desta preoccupazione.
Venlafaxina e duloxetina: possono aumentare la pressione arteriosa.
Mirtazapina: può essere sedativo e stimolare l'appetito e l'aumento di peso.
Sertralina: conferisce il più alto rischio di diarrea.
Bupropione: riduce la soglia convulsiva ed è un potente inibitore dell'attività dell'enzima epatico citocromo P-450 2D6, compromettendo potenzialmente il metabolismo di diversi farmaci, similmente a paroxetina e fluoxetina
Ipoglicemizzanti
Le dosi degli ipoglicemizzanti devono essere titolate attentamente nei pazienti affetti da diabete mellito. Il rischio d'ipoglicemia dovuta all'utilizzo di sulfaniluree può aumentare con l'età. La clorpropamide non è raccomandata nei pazienti anziani a causa di un maggior rischio di ipoglicemia e di iponatriemia dovuta alla sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. Il rischio di ipoglicemia è maggiore con gliburide e glimepiride rispetto ad altri ipoglicemizzanti orali perché la clearance renale è ridotta negli anziani.
La metformina, una biguanide escreta dal rene, aumenta la sensibilità dei tessuti periferici all'insulina e può essere efficace da sola o in associazione con le sulfaniluree. Il rischio d'acidosi lattica, una rara ma grave complicanza, aumenta con il grado d'insufficienza renale e con l'età del paziente. L'insufficienza cardiaca sintomatica è una controindicazione.
Gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) (p. es., canagliflozin, dapagliflozin ed empagliflozin) possono aumentare il rischio di infezioni delle vie urinarie, infezioni fungine e ipovolemia con ipotensione ortostatica; essi devono essere evitati nei pazienti con compromissione della funzione renale.
Gli agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP1) possono essere utilizzati negli anziani, ma richiedono un'attenta valutazione della tolleranza gastrointestinale (stitichezza e diarrea), dell'appetito e della perdita di peso e della perdita di massa muscolare.
Antipertensivi
In molti anziani, possono essere necessarie dosi iniziali più basse di antipertensivi per ridurre il rischio di effetti avversi; tuttavia, per la maggior parte degli anziani con ipertensione, il raggiungimento dei target pressori richiede dosi standard e terapia con più farmaci. Il trattamento antipertensivo di prima linea negli anziani in genere prevede l'utilizzo di un diuretico di tipo tiazidico, ACE-inibitore, inibitori dei recettori dell'angiotensina II, o calcio-antagonista diidropiridinico, a seconda delle comorbilità. I beta-bloccanti devono essere riservati a quelli con malattie cardiache o per il controllo della frequenza della fibrillazione atriale. La nifedipina a breve durata d'azione può aumentare il rischio di morte e non deve essere utilizzata.
La pressione arteriosa deve essere monitorata sia da seduti che in piedi, particolarmente quando si utilizzano più antipertensivi contemporaneamente, per escludere la presenza di ipotensione ortostatica che può aumentare il rischio di cadute e fratture. Il monitoraggio ambulatoriale o domiciliare della pressione arteriosa può essere più accurato negli anziani rispetto alle misurazioni effettuate in clinica, poiché molti anziani soffrono di sindrome da camice bianco (un aumento della pressione arteriosa nello studio medico) o di ipertensione mascherata (una diminuzione della pressione arteriosa nello studio medico). I medici devono trovare un equilibrio tra il raggiungimento della pressione arteriosa ideale e il rischio di effetti avversi negli anziani (come l'induzione di ipotensione ortostatica o l'aumento del rischio di cadute).
Farmaci antiparkinsoniani
La clearance della levodopa è diminuita nei pazienti anziani, i quali sono inoltre maggiormente predisposti a effetti avversi del farmaco, in particolare ipotensione ortostatica e confusione. Perciò, gli anziani devono ricevere una dose iniziale di levodopa più bassa ed essere attentamente monitorati per gli effetti avversi. I pazienti che diventano confusi durante la terapia con levodopa possono inoltre non tollerare gli agonisti della dopamina (p. es., pramipexolo, ropinirolo). Poiché gli anziani con parkinsonismo possono anche presentare sintomi cognitivi concomitanti, si devono evitare i farmaci con effetti anticolinergici (p. es., difenidramina, benztropina, triexifenidile).
Antipsicotici
Gli antipsicotici devono essere utilizzati solo in caso di psicosi o come trattamento aggiuntivo in pazienti selezionati con disturbo depressivo maggiore difficile da trattare. Nei pazienti agitati ma non affetti da psicosi, gli antipsicotici controllano i sintomi rispetto al placebo in maniera solo marginalmente migliore e possono causare eventi avversi gravi. Nelle persone affette da demenza, gli studi hanno dimostrato che gli antipsicotici aumentano la mortalità e il rischio di ictus, tanto che l'ente di controllo del farmaco statunitense la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha emesso un boxed warning (avvertimento in cornice nera) riguardante il loro uso in tali pazienti. In generale, i disturbi del comportamento associati alla demenza (p. es., vagabondaggio, urla, mancanza di cooperazione) non rispondono agli antipsicotici. Gli antipsicotici non devono essere usati solo perché un problema comportamentale (p. es., urla, ripetizione di frasi) è fastidioso per gli assistenti o per altre persone che non siano il paziente. Il brexpiprazolo è un antipsicotico di seconda generazione utilizzato per trattare l'agitazione associata a demenza dovuta alla malattia di Alzheimer, ma ha dimostrato solo modesti benefici sui sintomi di agitazione rispetto al placebo in studi randomizzati (4, 5). Il brexpiprazolo riporta la stessa avvertenza in riquadro nero degli altri antipsicotici riguardo all'aumento del rischio di mortalità nei pazienti con demenza. È inoltre associato a cefalea, sintomi extrapiramidali, sedazione e cadute.
Quando si impiega un antipsicotico, la dose iniziale deve essere pari a circa 1/4 della dose abituale per adulti e deve essere aumentata gradualmente con frequenti controlli per il monitoraggio della risposta terapeutica e degli eventi avversi. Una volta che il paziente risponde, la dose deve essere ridotta gradualmente, se possibile, alla dose efficace più bassa. Se il farmaco è inefficace, deve essere interrotto. I dati degli studi clinici relativi alla somministrazione, all'efficacia e alla sicurezza di questi farmaci nell'anziano, sono limitati.
Gli antipsicotici possono ridurre gli stati paranoici, ma possono peggiorare la confusione mentale (vedi anche Farmaci antipsicotici: antipsicotici convenzionali). Gli anziani, specialmente le donne, hanno un aumentato rischio di sviluppare discinesia tardiva, spesso irreversibile. Sedazione, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici e acatisia (irrequietezza motoria soggettiva) possono verificarsi in una percentuale che arriva al 20% degli anziani che assumono un antipsicotico e il parkinsonismo iatrogeno può persistere fino a 6-9 mesi dopo la sospensione del trattamento.
Una disfunzione del sistema extrapiramidale può svilupparsi anche in corso di terapia con antipsicotici di seconda generazione (p. es., olanzapina, quetiapina, risperidone), specialmente se utilizzati a dosi elevate. I rischi e i benefici di un trattamento con antipsicotico devono essere discussi con il paziente o con chi è responsabile della sua cura. Gli antipsicotici vanno considerati per il controllo dei disturbi del comportamento, solo quando le opzioni non farmacologiche sono fallite ed i comportamenti dei pazienti sono una minaccia per sé o per altri.
Ansiolitici e ipnotici
Le cause trattabili di insonnia devono essere ricercate e trattate prima di usare gli ipnotici. Gli interventi non farmacologici, come la terapia cognitivo-comportamentale e l'igiene del sonno (p. es., evitare bevande contenenti caffeina, limitare i sonnellini diurni, modificare l'orario in cui si va a dormire), devono essere provati per primi. L'uso a breve termine di alcuni farmaci per l'insonnia può essere più sicuro rispetto ad altri e può dimostrare efficacia nel trattamento dell'insonnia negli anziani. Tali farmaci comprendono doxepina a basso dosaggio (fino a 6 mg), daridorexant, lemborexant, suvorexant e ramelteon. Gli ipnotici non benzodiazepinici (p. es., zolpidem, eszopiclone, zaleplon) e le benzodiazepine a breve, intermedia e lunga durata d'azione sono associati a un aumento del rischio di compromissione cognitiva, delirium, cadute, fratture e incidenti automobilistici negli anziani e devono essere evitati per il trattamento dell'insonnia. Le benzodiazepine possono essere appropriate per il trattamento dell'ansia o degli attacchi di panico negli anziani.
La durata della terapia con ansiolitici o ipnotici deve essere limitata, se possibile, perché possono svilupparsi tolleranza e dipendenza; l'interruzione può portare ad ansia o insonnia da rimbalzo.
Gli antistaminici (p. es., difenidramina, idrossizina) non sono raccomandati come ansiolitici o ipnotici a causa dei loro effetti anticolinergici, inoltre rapidamente generano tolleranza agli effetti sedativi.
Il buspirone, un agonista parziale della serotonina, può essere efficace nel disturbo d'ansia generalizzata; i pazienti anziani tollerano bene dosi fino a 30 mg/die. La lenta comparsa dell'effetto ansiolitico (fino a 2-3 settimane) può essere uno svantaggio nei casi urgenti.
Digossina
La digossina, un glicoside cardiaco, viene utilizzata per aumentare la forza di contrazione del miocardio e per trattare le aritmie sopraventricolari. Tuttavia, deve essere usata con cautela nel caso di anziani. Negli uomini con insufficienza cardiaca e frazione d'eiezione ventricolare sinistra ≤ 45%, livelli sierici di digossina > 0,8 ng/mL (1,0 nmol/L) sono associati a un maggiore rischio di mortalità. Gli effetti avversi sono in genere legati al suo stretto indice terapeutico. Uno studio ha dimostrato che la digossina risulta benefica nelle donne quando i livelli sierici sono compresi tra 0,5 e 0,9 ng/mL (0,6-1,2 nmol/L), ma potenzialmente dannosa per livelli ≥ 1,2 ng/mL (1,5 nmol/L) (6).
Numerosi fattori aumentano la probabilità che la digossina risulti tossica negli anziani. L'insufficienza renale, la disidratazione e l'uso di FANS (tutte condizioni molto frequenti tra gli anziani) possono ridurne la clearance renale. Inoltre, la clearance della digossina si riduce mediamente del 50% negli anziani con normali livelli sierici di creatinina. Infine, se la massa corporea magra si riduce, come può verificarsi con l'invecchiamento, il volume di distribuzione della digossina viene ridotto. Di conseguenza, la dose iniziale deve essere bassa (0,125 mg/die) e aggiustata in base alla risposta clinica e ai livelli sierici di digossina (range di normalità 0,8-2,0 ng/mL [1,0-2,6 nmol/L]). Tuttavia, i livelli sierici di digossina non sempre correlano con il rischio di tossicità. Inoltre, i criteri dell'American Geriatric Society Beers® suggeriscono di evitare dosi > 0,125 mg/die (1) e di evitare la digossina per il trattamento di prima linea dell'insufficienza cardiaca e della fibrillazione atriale. L'interruzione della digossina in pazienti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca può essere appropriata se il paziente riceve altri trattamenti adeguati per l'insufficienza cardiaca (7).
Diuretici
Dosi più basse di diuretici tiazidici (p. es., idroclorotiazide o clortalidone) possono controllare efficacemente l'ipertensione in molti anziani e hanno un minor rischio d'ipokaliemia e d'iperglicemia rispetto ad altri diuretici. Ciò può consentire di ridurre la necessità dei supplementi di potassio.
I diuretici risparmiatori di potassio vanno usati con cautela nell'anziano; il potassio sierico deve essere attentamente monitorato, soprattutto quando questi diuretici sono assunti con ACE-inibitori o inibitori dei recettori dell'angiotensina II o quando il paziente presenta una funzione renale compromessa.
Riferimenti
1. The 2023 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc. 2023;71(7):2052-2081. doi:10.1111/jgs.18372
2. Ruschitzka F, Borer JS, Krum H, et al. Differential blood pressure effects of ibuprofen, naproxen, and celecoxib in patients with arthritis: the PRECISION-ABPM (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety Versus Ibuprofen or Naproxen Ambulatory Blood Pressure Measurement) Trial. Eur Heart J. 2017;38(44):3282-3292. doi:10.1093/eurheartj/ehx508
3. Writing Committee Members, Joglar JA, Chung MK, et al. 2023 ACC/AHA/ACCP/HRS Guideline for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines [published correction appears in J Am Coll Cardiol. 2024 Mar 5;83(9):959. doi: 10.1016/j.jacc.2024.01.020.] [published correction appears in J Am Coll Cardiol. 2024 Jun 25;83(25):2714. doi: 10.1016/j.jacc.2024.05.033.]. J Am Coll Cardiol. 2024;83(1):109-279. doi:10.1016/j.jacc.2023.08.017
4. Grossberg GT, Kohegyi E, Mergel V, et al. Efficacy and Safety of Brexpiprazole for the Treatment of Agitation in Alzheimer's Dementia: Two 12-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials. Am J Geriatr Psychiatry. 2020;28(4):383-400. doi:10.1016/j.jagp.2019.09.009
5. Lee D, Slomkowski M, Hefting N, et al. Brexpiprazole for the Treatment of Agitation in Alzheimer Dementia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2023;80(12):1307-1316. doi:10.1001/jamaneurol.2023.3810
6. Adams KF Jr, Patterson JH, Gattis WA, et al. Relationship of serum digoxin concentration to mortality and morbidity in women in the digitalis investigation group trial: a retrospective analysis. J Am Coll Cardiol. 2005;46(3):497-504. doi:10.1016/j.jacc.2005.02.091
7. Lam PH, Liu K, Ahmed AA, et al. Digoxin Discontinuation in Patients With HFrEF on Beta-Blockers: Implication for Future 'Knock-Out Trials' in Heart Failure. Am J Med. 2025;138(3):495-503.e1. doi:10.1016/j.amjmed.2024.10.015
