La sferocitosi ereditaria e l'ellissocitosi ereditaria sono disturbi congeniti della membrana dei globuli rossi che possono causare una lieve anemia emolitica. La sintomatologia, generalmente più modesta in caso di ellissocitosi ereditaria, comprende gradi variabili di anemia, ittero e splenomegalia. La diagnosi richiede la dimostrazione di un'aumentata fragilità osmotica dei globuli rossi e un test dell'antiglobulina diretto negativo. Spesso viene eseguito il test genetico. Raramente la splenectomia è necessaria per i soggetti < 45 anni con malattia sintomatica.
La sferocitosi ereditaria (ittero familiare cronico; ittero emolitico congenito; sferocitosi familiare; anemia sferocitica) è una malattia autosomica dominante a penetranza genica variabile dovuta a mutazioni della spettrina, dell'anchirina, della band 3 o della proteina 4.2 (1). Circa il 25% dei casi è sporadico (mutazione dominante de novo) o autosomico recessivo (raro) (2). La sferocitosi ereditaria è caratterizzata da emolisi dei globuli rossi sferoidali e anemia.
L'ellissocitosi ereditaria (ovalocitosi) è una rara condizione autosomica dominante nella quale i globuli rossi sono di forma ovale o ellittica a causa di mutazioni nella spettrina, della proteina 4.1 o della glicoforina C. L'emolisi è di solito assente o minima, con anemia lieve o assente tranne che in alcuni pazienti omozigoti (piropoichilocitosi ereditaria) (1).
Riferimenti
1. Kalfa TA. Diagnosis and clinical management of red cell membrane disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):331-340. doi:10.1182/hematology.2021000265
2. Miraglia del Giudice E, Nobili B, Francese M, et al. Clinical and molecular evaluation of non-dominant hereditary spherocytosis. Br J Haematol. 2001;112(1):42-47. doi:10.1046/j.1365-2141.2001.02501.x
Fisiopatologia
In entrambe le patologie le anomalie dei globuli rossi sono secondarie ad alterazioni delle proteine di membrana.
Nella sferocitosi ereditaria, la superficie della membrana cellulare è ridotta in misura sproporzionata rispetto al contenuto intracellulare, a causa della perdita di proteine associate alla membrana cellulare. La riduzione della superficie della cellula si ripercuote negativamente sulla flessibilità necessaria alla cellula per passare attraverso il microcircolo splenico, causando emolisi intrasplenica.
Nell'ellissocitosi ereditaria, mutazioni genetiche causano debolezza del citoscheletro della cellula, con conseguente deformazione di quest'ultima. I globuli rossi di forma anomala vengono catturati e distrutti dalla milza.
Sintomatologia
Nella sferocitosi ereditaria, i sintomi e i segni sono generalmente lievi. L'anemia può essere così ben compensata che non viene riconosciuta finché una malattia virale intercorrente, come un'infezione da parvovirus, non riduce transitoriamente la produzione di globuli rossi, causando una crisi aplastica. Questi episodi possono essere autolimitanti, risolvendosi con la risoluzione dell'infezione, mentre altri richiedono un trattamento urgente. Nei casi più gravi sono presenti un ittero modesto e sintomi di anemia. La splenomegalia è quasi sempre presente, ma solo raramente causa disturbi addominali. Può essere presente epatomegalia. La colelitiasi (calcoli pigmentari) è frequente e può rappresentare il sintomo di esordio. Anche se di solito più membri della stessa famiglia presentano sintomi della patologia, è possibile che si verifichi un salto di più generazioni a causa delle variazioni nel grado di penetranza del gene coinvolto.
Nell'ellissocitosi ereditaria gli aspetti clinici sono simili a quelli della sferocitosi ereditaria ma tendono a essere più modesti; la splenomegalia può essere presente.
Diagnosi
Striscio di sangue periferico, test di fragilità dei globuli rossi, test dell'antiglobulina diretta (Coombs) e test genetici per le membranopatie
La sferocitosi ereditaria o l'ellittocitosi ereditaria sono sospettate nei pazienti con emolisi non spiegata (come suggerito dalla presenza di anemia e reticolocitosi), in particolare se sono presenti splenomegalia, anamnesi familiare positiva per manifestazioni simili, o valori indicativi degli indici eritrocitari.
Nella sferocitosi ereditaria, poiché i globuli rossi sono sferoidali e il volume corpuscolare medio è normale, il diametro corpuscolare medio è inferiore ai valori normali e i globuli rossi appaiono come sferociti. La concentrazione emoglobinica corpuscolare media è aumentata. La reticolocitosi è abituale.
Nell'ellissocitosi ereditaria, i globuli rossi sono tipicamente ellittici o a forma di sigaro; tuttavia, la manifestazione clinica è variabile. La diagnosi viene di solito formulata per la presenza di almeno il 60% di ellittociti sullo striscio periferico e un'anamnesi familiare di malattie simili.
La presenza di sferociti abbondanti nello striscio di sangue periferico suggerisce sferocitosi ereditaria o anemia emolitica autoimmune. Gli sferociti sono globuli rossi sferici senza un'area di pallore centrale e sono di solito di dimensioni leggermente inferiori rispetto a un globulo rosso normale. Gli sferociti hanno una maggiore fragilità osmotica (a causa della ridotta distensibilità associata a ridotta area della membrana superficiale) in soluzione salina ipotonica, e questo test (test di fragilità osmotica) è positivo nella sferocitosi ereditaria e nell'anemia emolitica autoimmune. Il test diretto contro l'antiglobulina (Coombs) li distingue tra loro; il risultato è positivo nell’anemia emolitica autoimmune e negativo nella sferocitosi ereditaria.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Se si sospetta uno di questi disturbi, si eseguono i seguenti test:
Test di fragilità osmotica del globulo rosso, che espone i globuli rossi a diverse concentrazioni di soluzione fisiologica
Altri test specializzati per le anomalie della membrana dei globuli rossi, tra cui il ridotto legame dell'eosina-5-maleimide (EMA) e l'ectacitometria, se disponibili
Test dell'antiglobulina diretto (di Coombs diretto), per escludere la sferocitosi da anemia emolitica autoimmune
La fragilità dei globuli rossi è caratteristicamente aumentata, ma nei casi lievi di sferocitosi ereditaria o di elliptocitosi ereditaria, può essere normale a meno che il sangue defibrinato sterile non venga prima incubato a 37° C per 24 h per ridurre le riserve di ATP (adenosina trifosfato). Il test dell'antiglobulina diretto risulta negativo.
Dopo la valutazione iniziale, un test genetico può essere eseguito per confermare la diagnosi e deve essere considerato in particolare se è contemplata la splenectomia; sono disponibili pannelli specifici per testare le membranopatie eritrocitarie.
Trattamento
Talvolta splenectomia
La splenectomia, dopo idonee vaccinazioni, è il solo trattamento specifico per la sferocitosi ereditaria o per l'ellissocitosi ereditaria. Trova indicazione nei pazienti con emolisi sintomatica o complicazioni come coliche biliari, o crisi aplastica persistente. Se la colecisti presenta calcoli o vi è evidenza di colestasi, occorre asportarla.
Dopo la splenectomia, le cellule sopravvivono in circolo più a lungo, malgrado la persistenza della sferocitosi. Generalmente, la sintomatologia regredisce e l'anemia e la reticolocitosi diminuiscono. Tuttavia, la fragilità dei globuli rossi resta elevata.
