Le neuropatie ottiche ereditarie comprendono la neuropatia ottica dominante. Entrambe le malattie sono causate da anomalie del DNA mitocondriale. La perdita progressiva della vista è il sintomo principale e alcune malattie comprendono anomalie cardiache o neurologiche.
Le neuropatie ottiche ereditarie includono l'atrofia ottica dominante e la neuropatia ottica ereditaria di Leber, entrambe citopatie mitocondriali (1). Questi disturbi si manifestano in genere nell'infanzia o nell'adolescenza con perdita della vista centrale bilaterale e simmetrica, ma differiscono per il tasso di progressione: l'atrofia ottica dominante causa una perdita della vista bilaterale lentamente progressiva nel corso di anni o decenni (2) e la neuropatia ottica ereditaria di Leber causa una perdita della vista bilaterale nel corso di circa 6-8 mesi (3). La lesione del nervo ottico è in genere permanente. Nel momento in cui l'atrofia ottica è rilevata, si è già verificata una sostanziale lesione del nervo ottico.
Atrofia ottica dominante
L'atrofia ottica dominante è trasmessa per via autosomica dominante. Si stima essere la più frequente delle neuropatie ereditarie, con prevalenza di 1:10 000-1:50 000 (2). È causata da una prematura degenerazione del nervo ottico (abiotrofia ottica) che porta a una progressiva perdita della visione. L'esordio è spesso nel primo decennio di vita, ma può anche essere rilevato per la prima volta più tardi nella vita.
Neuropatia ottica ereditaria di Leber
La neuropatia ottica ereditaria di Leber è dovuta a un'anomalia del DNA mitocondriale che altera la respirazione cellulare. Sebbene risulti mutato il DNA mitocondriale dell'intero organismo, la perdita della vista è la prima manifestazione. La maggior parte dei casi si verifica nei maschi (4). La malattia è trasmessa per via ereditaria dalla madre, il che significa che tutta la prole di una donna con tale anomalia la erediterà, ma solo le femmine possono trasmetterla in quanto lo zigote riceve i mitocondri solo dalla madre.
Riferimenti generali
1. Kisilevsky E, Freund P, Margolin E. Mitochondrial disorders and the eye. Surv Ophthalmol. 2020;65(3):294-311. doi: 10.1016/j.survophthal.2019.11.001
2. Yu-Wai-Man P, Chinnery PF. Dominant optic atrophy: Novel OPA1 mutations and revised prevalence estimates. Ophthalmology. 2013;20(8):1712-1712.e1. doi: 10.1016/j.ophtha.2013.04.022. Erratum in: Ophthalmology. 120(12):2448, 2013.
3. Hwang TJ, Karanjia R, Moraes-Filho MN, et al. Natural History of Conversion of Leber's Hereditary Optic Neuropathy: A Prospective Case Series. Ophthalmology. 2017;124(6):843-850. doi:10.1016/j.ophtha.2017.01.002
4. Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Brown DT, et al. The epidemiology of Leber hereditary optic neuropathy in the North East of England. Am J Hum Genet. 2003;72(2):333-339. doi: 10.1086/346066
Sintomatologia delle neuropatie ottiche ereditarie
Atrofia ottica dominante
La maggior parte dei pazienti con atrofia ottica dominante non presenta anomalie neurologiche associate oltre alla perdita della vista, benché siano stati segnalati nistagmo e ipoacusia (1). L'unico sintomo è una perdita della visione centrale bilaterale lentamente progressiva, con età di insorgenza e gravità variabili. L'intero disco ottico o, in alcuni casi, solo la sua porzione temporale appare pallido e privo di vasi visibili. I campi visivi mostreranno in genere scotomi centrali bilaterali. È caratteristico un deficit della visione per i colori blu e giallo.
Neuropatia ottica ereditaria di Leber
La perdita della vista nei pazienti con neuropatia ottica di Leber ereditaria si manifesta generalmente tra i 15 e i 35 anni (2). Una perdita della visione centrale in un occhio è solitamente seguita, settimane o mesi più tardi, dalla perdita della vista nell'altro occhio. È stata altresì segnalata perdita della vista simultaneamente in entrambi gli occhi. La maggior parte dei pazienti perde velocemente la vista e sviluppa un'acuità visiva peggiore di 20/200. L'esame oftalmoscopico può mostrare una microangiopatia telangectasica, gonfiore dello strato di fibre nervose attorno al disco ottico e un'assenza di leakage alla fluorangiografia. In alcuni casi potrebbe manifestarsi l'atrofia ottica. I campi visivi mostreranno in genere scotomi centrali bilaterali.
Alcuni pazienti con neuropatia ottica ereditaria di Leber presentano difetti della conduzione cardiaca. Altri pazienti hanno anomalie minori del sistema nervoso, come tremore posturale, perdita dei riflessi achillei, distonia, spasticità, oppure una patologia simil-sclerosi multipla.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Lenaers G, Hamel C, Delettre C, et al. Dominant optic atrophy. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:46. Published 2012 Jul 9. doi:10.1186/1750-1172-7-46
2. Biousse V, Newman NJ. Diagnosis and clinical features of common optic neuropathies. Lancet Neurol. 2016;15(13):1355-1367. doi: 10.1016/S1474-4422(16)30237-X
Diagnosi delle neuropatie ottiche ereditarie
Esame del fondo oculare
Test genetici molecolari
Se la diagnosi di atrofia ottica dominante o quella di neuropatia ottica ereditaria di Leber sono sospettate, è appropriato utilizzare un test genetico molecolare per confermare molte mutazioni responsabili di entrambi i disturbi. Tuttavia, i risultati possono essere falsamente negativi perché possono esistere mutazioni per le quali non esiste ancora uno specifico test.
Se si sospetta una neuropatia ottica ereditaria di Leber, deve essere eseguito un elettrocardiogramma (ECG) per diagnosticare difetti occulti della conduzione cardiaca.
Trattamento delle neuropatie ottiche ereditarie
Trattamento sintomatico
Disponibilità limitata della terapia genica per la variante della neuropatia ottica ereditaria di Leber (m.11778G)
Non esiste una terapia efficace per le neuropatie ottiche ereditarie. Possono risultare utili al paziente piccoli accorgimenti (p. es., utilizzo di lenti di ingrandimento, caratteri di stampa grandi, orologi parlanti). È consigliabile una consulenza genetica.
Nei pazienti con neuropatia ottica ereditaria di Leber, sono stati sperimentati senza successo glucocorticoidi, supplementi vitaminici e antiossidanti. Un piccolo studio ha rivelato un beneficio dagli analoghi chinonici (ubichinone e idebenone) durante la fase iniziale della sperimentazione (1, 2).
Studi genetici per la mutazione 11778 sono in corso e hanno mostrato un possibile lieve aumento del recupero della vista in entrambi gli occhi, anche dopo un'iniezione intravitreale unilaterale (3, 4). Gli agenti che possono stressare la produzione di energia mitocondriale (p. es., tabacco e alcol, soprattutto se in eccesso) devono essere evitati. I pazienti con alterazioni cardiache e neurologiche devono essere valutati da uno specialista.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Peragallo JH, Newman NJ. Is there treatment for Leber hereditary optic neuropathy? Curr Opin Ophthalmol. 2015;26(6):450-457. doi: 10.1097/ICU.0000000000000212
2. Klopstock T, Yu-Wai-Man P, Dimitriadis K, et al. A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2011;134(Pt 9):2677-2686. doi: 10.1093/brain/awr170
3. Newman NJ, Biousse V, Yu-Wai-Man P, et al. Meta-analysis of treatment outcomes for patients with m.11778G>A MT-ND4 Leber hereditary optic neuropathy. Surv Ophthalmol. 2025;70(2):283-295. doi:10.1016/j.survophthal.2024.10.002
4. Yu-Wai-Man P, Newman NJ, Biousse V, et al. Five-Year Outcomes of Lenadogene Nolparvovec Gene Therapy in Leber Hereditary Optic Neuropathy. JAMA Ophthalmol. 2025;143(2):99-108. doi:10.1001/jamaophthalmol.2024.5375
