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Tumore della cervice uterina

Di

Pedro T. Ramirez

, MD, The University of Texas MD Anderson Cancer Center;


Gloria Salvo

, MD, MD Anderson Cancer Center

Ultima modifica dei contenuti set 2020
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Risorse sull’argomento

Il tumore della cervice uterina è di solito un carcinoma squamocellulare causato dall'infezione da papillomavirus umano; meno spesso, si tratta di un adenocarcinoma. Il tumore della cervice uterina è asintomatico; il primo sintomo di tumore avanzato è di solito il sanguinamento vaginale post-coitale. La diagnosi si esegue attraverso il test di Papanicolau e la biopsia. La stadiazione è clinica, combinata con i risultati di imaging e patologia quando disponibili. La terapia comprende la resezione chirurgica per gli stadi iniziali della malattia oppure la radioterapia associata alla chemioterapia per la malattia avanzata localmente. Se il cancro si è diffuso a distanza, la chemioterapia viene spesso usata come unico trattamento.

Il tumore della cervice uterina è la 3a neoplasia ginecologica più frequente e l'8a neoplasia più diffusa tra le donne negli Stati Uniti. L'età media alla diagnosi è 50 anni, ma il cancro può presentarsi già precocemente dall'età di 20 anni. L'American Cancer Society stima che negli Stati Uniti, nel 2020 si verificheranno 13 800 nuovi casi da tumore della cervice uterina invasivo e 4290 morti per tumore della cervice uterina.

I fattori di rischio per il tumore della cervice uterina comprendono

  • Primo rapporto sessuale in giovane età

  • Un numero elevato di partner sessuali

  • Fumo di sigaretta

  • Immunodeficienza

Indipendentemente dalla storia sessuale, i medici devono presumere che le donne siano state esposte a qualcuno con papillomavirus umano perché è onnipresente.

Anatomia patologica

La neoplasia intraepiteliale cervicale è classificata come

  • 1: displasia cervicale lieve

  • 2: displasia moderata

  • 3: displasia e carcinoma in situ gravi

La regressione spontanea della displasia cervicale intraepiteliale 3 è improbabile; se non trattata chirurgicamente, essa può penetrare, in mesi o anni, la membrana basale, trasformandosi in carcinoma invasivo.

Circa l'80-85% di tutti i tumori della cervice uterina è costituito da carcinomi squamocellulari; la maggior parte delle altre è costituita da adenocarcinomi. I sarcomi e i tumori a piccole cellule neuroendocrine sono rari.

Il tumore della cervice uterina invasivo di solito diffonde per estensione diretta ai tessuti circostanti o attraverso i linfatici ai linfonodi pelvici e para-aortici. La diffusione per via ematogena è possibile, ma rara.

Se il tumore della cervice uterina si diffonde ai linfonodi pelvici o para-aortici, la prognosi è peggiore e cambiano l'ubicazione e le dimensioni del campo d'azione della radioterapia.

Sintomatologia

Il tumore della cervice uterina può essere asintomatico.

Quando i sintomi si manifestano, solitamente comprendono un irregolare sanguinamento vaginale, che è il più delle volte post-coitale, ma può avvenire spontaneamente tra le mestruazioni. Le neoplasie più grandi hanno più probabilità di sanguinare spontaneamente e possono provocare perdite vaginali maleodoranti o dolore pelvico. I tumori più diffusi possono provocare uropatia ostruttiva, dolore alla schiena ed edemi declivi dovuti all'ostruzione linfatica del sistema venoso.

L'esame pelvico può rilevare un tumore necrotico esofitico nella cervice.

Diagnosi

  • Test di Papanicolaou (Pap test)

  • Biopsia

  • Stadiazione

Il tumore della cervice uterina può essere sospettato nel corso di un esame ginecologico di routine. Si considera in donne con

  • Visibili lesioni cervicali

  • Risultati anormali del Pap test

  • Sanguinamento vaginale anormale

La refertazione del risultato della citologia cervicale è standardizzata (vedi tabella Classificazione di Bethesda della citologia cervicale Classificazione di Bethesda della citologia cervicale* Il tumore della cervice uterina è di solito un carcinoma squamocellulare causato dall'infezione da papillomavirus umano; meno spesso, si tratta di un adenocarcinoma. Il tumore della cervice... maggiori informazioni  Classificazione di Bethesda della citologia cervicale* [1 Riferimenti per la diagnosi Il tumore della cervice uterina è di solito un carcinoma squamocellulare causato dall'infezione da papillomavirus umano; meno spesso, si tratta di un adenocarcinoma. Il tumore della cervice... maggiori informazioni Riferimenti per la diagnosi ]). Una valutazione ulteriore è indicata se si riscontrano cellule atipiche o cancerose, in particolare nelle donne a rischio. Se la citologia non è dirimente per un carcinoma, una colposcopia (esame della vagina e del collo uterino con una lente d'ingrandimento) può essere utilizzata per identificare le aree che richiedono una biopsia. La biopsia con guida colposcopica con curettage endopelvico è in genere diagnostica. In caso contrario, è necessaria la biopsia conica (conizzazione); si rimuove un cono di tessuto usando una procedura di escissione elettrochirurgica ad ansa, laser o bisturi freddo.

Tabella
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Stadiazione

La stadiazione del tumore della cervice uterina è stata rivista nel 2018. Il precedente sistema di stadiazione FIGO 2009 ha permesso solo l'esame clinico e alcuni test aggiuntivi per assegnare lo stadio. Il sistema di stadiazione FIGO 2018 permette, quando disponibile, l'imaging trasversale (p. es., ecografia, TC, RM, tomografia ad emissione di positroni (PET, positron emission tomography), PET-TC, RM-PET) e i risultati patologici per integrare i risultati clinici in tutti gli stadi. I risultati di imaging e patologia sono facoltativi perché potrebbero non essere disponibili nei Paesi a basso e medio-basso reddito, dove il tumore della cervice uterina è più comune (2 Riferimenti per la diagnosi Il tumore della cervice uterina è di solito un carcinoma squamocellulare causato dall'infezione da papillomavirus umano; meno spesso, si tratta di un adenocarcinoma. Il tumore della cervice... maggiori informazioni Riferimenti per la diagnosi , 3 Riferimenti per la diagnosi Il tumore della cervice uterina è di solito un carcinoma squamocellulare causato dall'infezione da papillomavirus umano; meno spesso, si tratta di un adenocarcinoma. Il tumore della cervice... maggiori informazioni Riferimenti per la diagnosi , 4 Riferimenti per la diagnosi Il tumore della cervice uterina è di solito un carcinoma squamocellulare causato dall'infezione da papillomavirus umano; meno spesso, si tratta di un adenocarcinoma. Il tumore della cervice... maggiori informazioni Riferimenti per la diagnosi ).

Altri cambiamenti nel sistema di stadiazione del 2018 comprendono

Se lo stadio è > IA2, generalmente si esegue una TC o una RM di addome e pelvi per determinare meglio la dimensione del tumore, il coinvolgimento parametrico, la compromissione vaginale e le metastasi linfonodali. La PET con TC (PET/CT) viene usata più comunemente per controllare la diffusione oltre la cervice. Se PET/TC, RM o TC non sono eseguibili, cistoscopia, sigmoidoscopia e urografia EV, quando clinicamente indicate, possono essere usate per la stadiazione.

Tabella
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Quando gli esami di imaging suggeriscono che i linfonodi pelvici o para-aortici sono notevolmente ingranditi (> 2 cm), può essere indicata l'esplorazione chirurgica, tipicamente con accesso retroperitoneale. Il suo unico scopo è quello di rimuovere i linfonodi ingrossati in modo che la radioterapia possa essere più mirata e più efficace.

Riferimenti per la diagnosi

Prognosi

Nei carcinomi a cellule squamose, le metastasi a distanza di solito si verificano solo quando il carcinoma è avanzato o recidivo. I tassi di sopravvivenza a 5 anni sono i seguenti:

  • Stadio I: dall'80 al 90%

  • Stadio II: dal 60 al 75%

  • Stadio III: dal 30 al 40%

  • Stadio IV: dallo 0 al 15%

Quasi l'80% delle recidive si manifesta entro 2 anni.

I fattori prognostici avversi comprendono

  • Interessamento dei linfonodi

  • Dimensione e volume del tumore larghi

  • Invasione stromale cervicale profonda

  • Invasione parametriale

  • Invasione dello spazio vascolare

  • Istologia non squamosa

Trattamento

  • Chirurgia o radioterapia risolutiva se non c'è diffusione ai parametri o oltre

  • Radioterapia e chemioterapia (chemioradioterapia) se vi è diffusione ai parametri o oltre

  • Chemioterapia per il cancro metastatico e recidivante

Il trattamento del tumore della cervice uterina può comprendere la resezione chirurgica, la terapia radiante e la chemioterapia. Se è indicata l'isterectomia ma i pazienti non sono i candidati ideali per essa, viene usata la chemioradioterapia e ha risultati oncologici simili.

Stadio IA1 (senza invasione dello spazio linfovascolare)

Il trattamento implica

  • Conizzazione o semplice isterectomia

Il tumore della cervice uterina microinvasivo, definito come stadio IA1 della classificazione FIGO senza invasione linfovascolare, ha un rischio < 1% di metastasi linfonodali e può essere gestito in modo conservativo con la conizzazione utilizzando la procedura di escissione elettrochirurgica ad ansa, il laser o il bisturi freddo. La conizzazione è indicata per i pazienti che sono interessati a preservare la fertilità (per ottenere, se possibile, un campione non frammentato con un margine di 3 mm).

L'isterectomia semplice deve essere eseguita se le pazienti non sono interessate a preservare la fertilità o se i margini sono positivi dopo la conizzazione. Se i margini sono positivi, deve essere presa in considerazione la mappatura del linfonodo sentinella, e se le pazienti sono interessati a preservare la fertilità, un'alternativa è ripetere la conizzazione.

Stadio IA1 (con invasione dello spazio linfovascolare) e stadio IA2

Per lo stadio IA1 con invasione dello spazio vascolare o stadio IA2, i trattamenti raccomandati comprendono

  • Isterectomia radicale modificata e linfoadenectomia pelvica (con o senza mappatura del linfonodo sentinella)

  • Radioterapia pelvica esterna con brachiterapia

Stadi IB1, IB2, e IIA1

Per gli stadi IB1, IB2, e IIA1, la raccomandazione standard è

  • Isterectomia radicale aperta con linfoadenectomia pelvica bilaterale (con o senza mappatura del linfonodo sentinella)

L'isterectomia radicale comprende la resezione dell'utero (compresa la cervice), parti del legamento cardinale e uterosacrale, 1-2 cm della porzione più alta della vagina e i linfonodi pelvici. I risultati di uno studio prospettico randomizzato di fase III (1 Riferimenti relativi al trattamento Il tumore della cervice uterina è di solito un carcinoma squamocellulare causato dall'infezione da papillomavirus umano; meno spesso, si tratta di un adenocarcinoma. Il tumore della cervice... maggiori informazioni  Riferimenti relativi al trattamento ) hanno mostrato che la chirurgia minimamente invasiva ha determinato un tasso di sopravvivenza globale più basso e un tasso di recidiva più elevato rispetto all'isterectomia radicale addominale totale. Pertanto, l'isterectomia radicale a cielo aperto è raccomandata come approccio appropriato (2 Riferimenti relativi al trattamento Il tumore della cervice uterina è di solito un carcinoma squamocellulare causato dall'infezione da papillomavirus umano; meno spesso, si tratta di un adenocarcinoma. Il tumore della cervice... maggiori informazioni  Riferimenti relativi al trattamento ).

Il sistema di classificazione di Querleu&Morrow descrive 4 tipi fondamentali di isterectomia radicale, con alcuni sottotipi che prendono in considerazione la conservazione dei nervi e la linfoadenectomia paracervicale (3 Riferimenti relativi al trattamento Il tumore della cervice uterina è di solito un carcinoma squamocellulare causato dall'infezione da papillomavirus umano; meno spesso, si tratta di un adenocarcinoma. Il tumore della cervice... maggiori informazioni  Riferimenti relativi al trattamento ).

Quando i pazienti non sono considerati candidati ideali per la chirurgia a causa di comorbilità, un'altra valida opzione è la radioterapia pelvica esterna e la brachiterapia con o senza concomitante chemioterapia a base di platino.

Se si trova una diffusione extracervicale durante l'isterectomia radicale, la procedura deve essere interrotta, e la radioterapia postoperatoria con chemioterapia concomitante è raccomandata per prevenire la recidiva locale.

Stadi IB3, IIA2, IIB, III e IVA

La terapia standard è

  • Radioterapia pelvica esterna con brachiterapia e concomitante chemioterapia a base di platino

La stadiazione chirurgica può essere considerata per verificare se i linfonodi para-aortici sono interessati e se è indicata una radioterapia a campo allargato, in particolare nei pazienti con linfonodi pelvici positivi identificati durante l'imaging di pre-trattamento. Si raccomanda un approccio retroperitoneale laparoscopico.

Quando il cancro è limitato alla cervice e/o ai linfonodi pelvici, la raccomandazione standard è

  • Radioterapia a fasci esterni, seguita dalla brachiterapia (impianti radioattivi locali, in genere utilizzando il cesio) alla cervice

La radioterapia può causare complicanze gravi (p. es., proctite e cistite) e, occasionalmente, complicanze tardive (p. es., stenosi vaginale, occlusione intestinale, formazione di fistola retto-vaginale e vescico-vaginale).

La chemioterapia (cisplatino o carboplatino) si effettua di solito con la radioterapia, spesso per sensibilizzare la neoplasia alle radiazioni.

Nonostante i tumori allo stadio IVA siano di solito trattati inizialmente con radioterapia, può essere considerato lo svuotamento pelvico (escissione di tutti gli organi pelvici). Se dopo la radioterapia il tumore persiste ma è confinato al centro della pelvi, è indicato lo svuotamento ed esso è risolutivo fino al 40% delle pazienti. La procedura può prevedere un'urostomia continente o incontinente, un'anastomosi bassa anteriore del retto senza colostomia o con colostomia discendente-terminale, la peduncolizzazione dell'omento a chiudere il pavimento pelvico (J-flap) e la ricostruzione vaginale con lembo miocutaneo eseguito con il muscolo gracile o con il muscolo retto addominale.

Cancro di stadio IVB e ricorrente

La chemioterapia è il trattamento primario. I tassi di risposta sono circa del 48%.

Laggiunta di bevacizumab alla chemioterapia combinata (cisplatino più paclitaxel o topotecan più paclitaxel) ha comportato un miglioramento di 3,7 mesi nella sopravvivenza globale mediana in pazienti con tumore della cervice uterina ricorrente, persistente o metastatico (4 Riferimenti relativi al trattamento Il tumore della cervice uterina è di solito un carcinoma squamocellulare causato dall'infezione da papillomavirus umano; meno spesso, si tratta di un adenocarcinoma. Il tumore della cervice... maggiori informazioni  Riferimenti relativi al trattamento ).

Le metastasi al di fuori del campo di irradiazione sembrano rispondere meglio alla chemioterapia di quanto non facciano il tumore o le metastasi pelviche precedentemente irradiate.

I medici devono prendere in considerazione i test per la riparazione del mismatch (MMR) e per l'instabilità dei microsatelliti, l'espressione di PD-L1 (ligando di morte cellulare programmata 1) e/o per la fusione genetica dell'NTRK se le pazienti hanno un tumore della cervice uterina ricorrente, progressivo o metastatico. I risultati possono aiutare a predire le risposte alle immunoterapie come gli inibitori della PD-L1.

Mappatura del linfonodo sentinella per il tumore della cervice uterina

La mappatura del linfonodo sentinella è un'alternativa alla linfoadenectomia pelvica completa per le pazienti con tumore della cervice uterina in stadio precoce (IA1 con invasione dello spazio linfovascolare, IB1, IB2, o IIA1) (5 Riferimenti relativi al trattamento Il tumore della cervice uterina è di solito un carcinoma squamocellulare causato dall'infezione da papillomavirus umano; meno spesso, si tratta di un adenocarcinoma. Il tumore della cervice... maggiori informazioni  Riferimenti relativi al trattamento ), perché solo il 15-20% di queste pazienti ha linfonodi positivi. La mappatura del linfonodo sentinella, quindi, diminuisce il numero di linfoadenectomie pelviche totali, che possono avere effetti avversi (p. es., linfedema, danni ai nervi).

Per la mappatura del linfonodo sentinella, il blue dye, il tecnezio-99 (99Tc), o il verde indocianina vengono iniettati direttamente nella cervice, di solito alle 3 e alle 9. Durante l'intervento chirurgico, i linfonodi sentinella vengono identificati mediante visualizzazione diretta del colorante blu, da una telecamera per rilevare la fluorescenza dell'ICG (immunochromatographic assay) o da una sonda gamma per rilevare il 99Tc. I linfonodi sentinella sono comunemente localizzati medialmente rispetto ai vasi iliaci esterni, ventralmente ai vasi ipogastrici o nella parte superiore dello spazio dell'otturatore.

L'ultrastadiazione di tutti i linfonodi sentinella viene eseguita per rilevare micrometastasi e cellule tumorali isolate (malattia a basso volume). Qualsiasi linfonodo altamente sospetto deve essere rimosso indipendentemente dalla mappatura. Se non vi è alcuna mappatura in un'emipelvi, viene eseguita una linfadenectomia laterale specifica. Nel sistema di stadiazione FIGO del 2018, solo le macrometastasi e le micrometastasi sono considerate quando si classificano i casi come IIIC; le cellule tumorali isolate non modificano lo stadio, sono considerate pN0.

I tassi di rilevamento per la mappatura del linfonodo sentinella sono migliori per tumori < 2 cm.

Trachelectomia radicale

In alcune pazienti con stadio precoce del tumore della cervice uterina (IA1 con invasione dello spazio vascolare, IA2, IB1, alcuni casi di IB2) e che desiderano preservare la fertilità, si può effettuare una trachelectomia radicale. Può essere utilizzato un approccio laparoscopico robot-assistito addominale, vaginale. In questa procedura vengono rimossi la cervice, i parametri immediatamente adiacenti alla cervice, i 2 cm superiori della vagina, e i linfonodi pelvici. L'utero rimanente viene ricollegato alla parte superiore della vagina, preservando il potenziale di fertilità. I candidati ideali per questa procedura sono pazienti con le seguenti caratteristiche:

  • Sottotipi istologici come il carcinoma squamocellulare, adenocarcinoma o carcinoma adenosquamoso

  • Stadio IA1/grado 2 o 3 con invasione dello spazio linfovascolare

  • Stadio IA2

  • Stadio IB1

L'invasione della cervice superiore e inferiore del segmento uterino deve essere esclusa mediante RM prima dell'intervento chirurgico. Tassi di recidiva e di decesso sono simili a quelli dopo isterectomia radicale. Se le pazienti vengono sottoposte a questa procedura e hanno in programma di avere dei figli, il parto deve essere cesareo. Dopo una trachelectomia radicale, i tassi di fertilità variano dal 50 al 70% e il tasso di recidiva è compreso tra il 5 e il 10%.

Criteri per la radioterapia dopo l'isterectomia radicale

  • Presenza di invasione dello spazio linfovascolare

  • Profondità dell'invasione

  • Dimensione del tumore

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Riferimenti relativi al trattamento

Prevenzione

Test di screening

Vengono utilizzati due tipi di test di screening per le anomalie cervicali:

  • Pap Test

  • Test del papillomavirus umano

  • Lo screening deve iniziare all'età di 25 anni, piuttosto che all'età di 21 anni.

  • Se è disponibile il test del papillomavirus umano primario (test del papillomavirus umano approvato dalla Food and Drug Administration [FDA] per lo screening), deve essere iniziato all'età di 25 anni, piuttosto che a 30 anni, ed eseguito ogni 5 anni; la citologia (p. es., pap test) non è necessaria.

  • Se il test del papillomavirus umano primario non è disponibile, deve essere eseguito un Pap test ogni 3 anni o un co-test con Pap e test del papillomavirus umano ogni 5 anni.

  • Il Pap test e il cotesting devono essere gradualmente eliminati quando il test primario per il papillomavirus umano diventa disponibile.

  • Per le donne di età superiore ai 65 anni, la guida rimane la stessa: il test viene interrotto se i risultati del test sono stati normali nei 10 anni precedenti; il test deve essere continuato se i risultati del test non sono stati normali per 10 anni.

Alle donne che hanno avuto un intervento di isterectomia per una malattia diversa dal cancro e non hanno avuto risultati dei Pap test anomali, lo screening non è indicato. (Vedi anche Cervical Cancer Screening Guidelines, che non rispecchiano ancora l'aggiornamento 2020 delle linee guida dell'ACS [American Cancer Society].)

Il test per il papillomavirus umano è il miglior follow up per tutte le donne con ASCUS (cellule squamose atipiche di significato indeterminato), un reperto inconcludente rilevato al Pap test. Se il test risulta negativo per papillomavirus umano, la donna non ha il papillomavirus umano, lo screening deve continuare agli intervalli stabiliti di routine. Se invece è presente il papillomavirus umano, si deve effettuare una colposcopia.

Vaccino contro il papillomavirus umano

  • Un vaccino bivalente che protegge contro i sottotipi 16 e 18 (che causano la maggior parte dei tumore della cervice uterina)

  • Un vaccino quadrivalente che protegge contro i sottotipi 16 e 18 più 6 e 11

  • Un vaccino 9-valente che protegge nei confronti degli stessi sottotipi come il quadrivalente più i sottotipi 31, 33, 45, 52, e 58 (che causano circa il 15% dei tumori della cervice uterina)

I sottotipi 6 e 11 causano > 90% delle verruche genitali visibili.

I vaccini mirano a prevenire il tumore della cervice uterina, ma non lo trattano.

Per i pazienti con età compresa tra i 15 e i 26 anni o che sono immunocompromessi, vengono somministrate tre dosi nell'arco di 6 mesi (a 0, da 1 a 2, e a 6 mesi). Per i pazienti < 15 anni, due dosi a distanza di 6-12 mesi l'una dall'altra.

Il vaccino HPV è consigliato per i ragazzi e le ragazze, idealmente prima che diventino sessualmente attivi. La raccomandazione standard è di vaccinare i ragazzi e le ragazze a partire dagli 11 ai 12 anni, ma la vaccinazione può iniziare all'età di 9 anni.

Riferimenti per la prevenzione

  • 1. Fontham ETH, Wolf AMD, Church TR, et al: Cervical cancer screening for individuals at average risk: 2020 guideline update from the American Cancer Society, CA Cancer J Clin 2020. doi: 10.3322/caac.21628. Online ahead of print.

Punti chiave

  • Considerare il tumore della cervice uterina se le donne hanno risultati anomali al Pap test, lesioni cervicali visibili, o anomale, sanguinamento vaginale soprattutto postcoitale.

  • Eseguire una biopsia per confermare la diagnosi.

  • Stadiare il tumore della cervice uterina clinicamente, tramite biopsia, esame pelvico, e imaging disponibile, compresa la RX torace, e se lo stadio è > IB1, utilizzare PET/TC, RM, o TC per identificare le metastasi.

  • Il trattamento consiste nella resezione chirurgica per il cancro allo stadio iniziale, nella radioterapia più chemioterapia per il cancro localmente avanzato, e nella chemioterapia per il cancro metastatico e recidivo.

  • Controllare tutte le donne facendo il Pap test e il test per il papillomavirus umano ad intervalli regolari.

  • Consigliare la vaccinazione per il papillomavirus umano alle ragazze e ai ragazzi.

Per ulteriori informazioni

A seguire vi sono risorse in lingua inglese che possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.

  • National Cancer Institute: Cervical Cancer Treatment: questo sito web fornisce informazioni generali sul tumore della cervice uterina e informazioni su classificazione, stadiazione, trattamento per stadio e sul tumore della cervice uterina durante la gravidanza.

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