Médicaments antipsychotiques

Les antipsychotiques conventionnels (voir tableau Antipsychotiques conventionnels) agissent principalement en bloquant le récepteur-2 de la dopamine (bloqueur-2 de la dopamine).

Les antipsychotiques conventionnels peuvent être classés en potentialité forte, intermédiaire ou faible. Les antipsychotiques à forte potentialité ont une affinité plus grande pour les récepteurs de dopamine et moins grande pour les récepteurs alpha-adrénergiques et muscariniques. Les antipsychotiques à faible potentialité, qui sont rarement utilisés, ont une affinité moindre pour les récepteurs de dopamine et relativement plus d'affinité pour les récepteurs alpha-adrénergiques, muscariniques et histaminiques.

Différents médicaments sont disponibles en comprimés, sous forme liquide et préparation IM à action longue ou brève. Un médicament spécifique est sélectionné en se basant principalement sur les points suivants:

• Profil des effets indésirables

• Voie d'administration requise

• Précédente réponse du patient au médicament

Les antipsychotiques conventionnels peuvent avoir des effets indésirables en particulier certains liés à la cognition et des troubles extrapyramidaux du mouvement (p. ex., dystonie, tremblements, dyskinésie tardive).

Environ 30% des patients schizophrènes ne répondent pas aux antipsychotiques conventionnels. Ils peuvent répondre à la clozapine, un antipsychotique de 2e génération.

Environ 95% de tous les antipsychotiques prescrits aux États-Unis sont des antipsychotiques de 2e génération.

Les antipsychotiques de 2e génération bloquent les récepteurs de dopamine de manière plus sélective que les antipsychotiques conventionnels, diminuant la probabilité d'effets indésirables extrapyramidaux (moteurs). Une liaison plus forte aux récepteurs sérotoninergiques peut contribuer aux actions antipsychotiques sur les symptômes positifs et les effets néfastes des antipsychotiques de 2e génération.

Les antipsychotiques de 2e génération provoquent également:

• Ils tendent à réduire les symptômes positifs

• Ils peuvent réduire les symptômes négatifs de manière plus marquée que les antipsychotiques conventionnels (bien que de telles différences soient discutables)

• Ils peuvent réduire l'engourdissement intellectuel

• Sont moins susceptibles d'avoir des effets indésirables extrapyramidaux (dont un risque beaucoup plus faible de dyskinésie tardive)

• Ils augmentent légèrement ou pas du tout la prolactine (sauf la rispéridone, ce qui augmente la prolactine, autant que les antipsychotiques conventionnels)

• Ils peuvent induire un syndrome métabolique avec résistance à l'insuline, prise de poids et hypertension.

Les antipsychotiques de seconde génération peuvent sembler atténuer les symptômes négatifs car ils sont moins susceptibles d'entraîner des effets secondaires parkinsoniens que les antipsychotiques conventionnels.

La clozapine est le premier et seul antipsychotique de 2e génération prouvé efficace pour une proportion allant jusqu'à 50% des patients résistants aux antipsychotiques conventionnels. La clozapine réduit les symptômes négatifs, réduit la suicidalité, a peu ou pas d'effet indésirable de type moteur et comporte un risque minimal de dyskinésie tardive, mais elle a d'autres effets indésirables tels que sédation, hypotension, tachycardie, prise de poids, diabète de type 2, augmentation de la salivation. Elle peut également susciter des convulsions par un mécanisme dose-dépendant. L'effet indésirable le plus grave est l'agranulocytose, qui peut se manifester chez près de 1% des patients traités. Le suivi fréquent des globules blancs est donc nécessaire aux États-Unis (une fois/semaine pendant les 6 premiers mois et toutes les 2 semaines ensuite puis 1 fois/mois après un an) et la clozapine est généralement réservée au patient qui a répondu de manière inadéquate aux autres médicaments.

Les derniers antipsychotiques de 2e génération (voir tableau Antipsychotiques de deuxième génération) procurent un grand nombre des bénéfices de la clozapine sans le risque d'agranulocytose et ils sont généralement préférés aux antipsychotiques conventionnels dans le traitement des épisodes aigus et pour la prévention des récidives. Cependant, dans le cadre d'un vaste essai clinique contrôlé et à long terme, le soulagement des symptômes par l'un des 4 antipsychotiques de 2e génération (olanzapine, rispéridone, quétiapine, ziprasidone) n'était pas supérieur à celui de la perphénazine, un antipsychotique classique qui a des effets anticholinergiques. Une étude de suivi, dans laquelle les patients qui ont quitté prématurément l'étude ont été randomisés et placés dans l'un des 3 autres groupes d'étude des antipsychotiques de 2e génération ou de la clozapine, a démontré un avantage évident de la clozapine sur les autres antipsychotiques de 2e génération. La clozapine semble donc être le seul traitement efficace en cas d'échec du traitement par un antipsychotique conventionnel ou un antipsychotique de 2e génération. Cependant, la clozapine demeure sous-utilisée, probablement à cause de sa tolérance moindre et de la nécessité de la surveillance continue du sang.

La lumatepérone est le plus récent antipsychotiques de 2e génération de traitement de la schizophrénie de l'adulte. Elle semble améliorer la fonction psychosociale avec moins d'effets secondaires métaboliques et moteurs. Elle ne doit pas être utilisée chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence, chez lesquels il comporte un risque accru de décès. D'autres effets secondaires comprennent une sédation et une xérostomie.

Les derniers antipsychotiques de 2e génération sont très semblables en termes d'efficacité, mais diffèrent dans les effets indésirables, ainsi le choix du médicament repose sur la réponse individuelle et sur d'autres caractéristiques du médicament. Par exemple, l'olanzapine, qui a un taux de sédation relativement élevé, peut être prescrite chez le patient souffrant d'agitation ou d'insomnie importante; des médicaments moins sédatifs peuvent être préférés chez les patients souffrant de léthargie. Un essai de 4 à 8 semaines est habituellement nécessaire pour évaluer l'efficacité complète et le profil des effets indésirables. Après la stabilisation des symptômes aigus, le traitement d'entretien est commencé; en utilisant la plus faible dose qui évite la récidive du symptôme. L'aripiprazole, l'olazapine et la rispéridone sont disponibles en formulation injectable à longue durée d'action.

Une prise de poids, une hyperlipidémie et un risque élevé de diabète de type 2 sont les principaux effets indésirables des antipsychotiques de 2e génération. Ainsi, avant de débuter un traitement par antipsychotiques de 2e génération, tous les patients doivent être dépistés pour les facteurs de risque, dont les antécédents personnels ou familiaux de diabète, poids, périmètre abdominal, PA, glycémie à jeun et profil lipidique. Ceux qui ont ou présentent un risque significatif de syndrome métabolique peuvent être mieux traités par la ziprasidone ou l'aripiprazole plutôt que par antipsychotique de 2e génération. La formation du patient et de la famille doit être entreprise concernant la symptomatologie du diabète, la polyurie, la polydipsie, la perte de poids, ainsi que l'acidocétose diabétique (nausées, vomissements, déshydratation, respiration rapide, trouble de conscience). En outre, des conseils sur la nutrition et l'activité physique doivent être procurés à tous les patients qui commencent un anti-psychotique de 2e génération. Tout patient recevant un traitement continu par un antipsychotique de 2e génération doit bénéficier d'un suivi périodique du poids, de l'indice de masse corporelle et de la glycémie à jeun et en cas d'apparition d'une hyperlipidémie ou d'un diabète de type 2, il doit être adressé en consultation spécialisée.

Parfois, l'association d'un antipsychotique à un autre médicament est bénéfique (1). Ces médicaments comprennent les suivants

• Antidépresseurs/inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline

• Un autre antipsychotique

• Lithium

• Benzodiazépines

De nouveaux médicaments expérimentaux antagonistes des récepteurs de la dopamine sont en cours de développement, notamment ABT-925, BL1020, ITI 007, JNJ-37822681 et d'autres nouveaux médicaments (2).

Certains antipsychotiques conventionnels et de seconde génération sont disponibles sous forme de préparations retard à longue durée d'action (voir tableau Antipsychotique à action retard). Ces préparations sont utiles pour éliminer la non-observance des médicaments. Ces formes injectables peuvent également être utiles si le patient ne peut prendre de manière fiable des médicaments oraux journellement en raison de sa désorganisation, de son indifférence ou de son déni de la maladie.

Les antipsychotiques conventionnels ont plusieurs effets indésirables, tels que sédation, sensation d'engourdissement de l'esprit, dystonie et raideur musculaire, tremblements, taux de prolactine élevés (causes de galactorrhée), prise de poids et seuil convulsif abaissé chez les patients qui ont ou sont à risque de convulsions (pour le traitement des effets indésirables, voir tableau Traitement des effets indésirables aigus des antipsychotiques). L'akathisie (agitation motrice) est particulièrement désagréable et peut aboutir à la non-observance; elle peut être traitée par du propranolol.

Les antipsychotiques de seconde génération sont moins susceptibles de provoquer des effets indésirables extrapyramidaux (moteurs), dont une dyskinésie tardive, mais ils peuvent survenir. Le syndrome métabolique (excès de graisse abdominale, résistance à l'insuline, dyslipidémie et HTA) est un effet indésirable significatif avec de nombreux antipsychotiques de 2e génération.

La dyskinésie tardive est un trouble des mouvements involontaires le plus souvent caractérisé par la contraction accentuée des lèvres et de la langue, des mouvements des doigts et/ou par des spasmes des bras ou des jambes. L'incidence des dyskinésies tardives chez les patients qui prennent des antipsychotiques classiques, est d'environ 5% pour chaque année d'exposition au médicament et l'incidence est considérablement plus faible avec les antipsychotiques de 2e génération. Chez près de 2% des patients, la dyskinésie tardive est gravement défigurante. Chez certains patients, la dyskinésie tardive persiste indéfiniment, même après l'arrêt du médicament. À cause de ce risque, le patient sous traitement d'entretien à long terme doit être contrôlé au moins tous les 6 mois. Les instruments d'évaluation, tels que des échelles des mouvements involontaires anormaux, doivent être utilisés pour suivre plus précisément les changements au fil du temps. Les patients qui souffrent de schizophrénie et qui ont besoin de manière prolongée d'un médicament antipsychotique peuvent être traités par la clozapine ou la quétiapine, qui sont des antipsychotiques de seconde génération. La valbénazine, un inhibiteur de la protéine transporteur des monoamines de type 2 VMAT2 (vesicular monoamine transporter 2), a récemment été approuvée pour le traitement de la dyskinésie tardive. La dose initiale est de 40 mg 1 fois/jour et, en l'absence de dysfonctionnement hépatique, après 1 semaine, elle est augmentée à 80 mg 1 fois/jour. Les effets indésirables les plus importants sont l'hypersensibilité, la somnolence, l'allongement de l'intervalle QT et le parkinsonisme.

Le syndrome malin des neuroleptiques, une situation indésirable rare mais potentiellement fatale, se caractérise par une rigidité, une fièvre, instabilité végétative et une élévation de la créatine kinase (CK).

1. 1. Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, et al: Efficacy of 42 pharmacologic cotreatment strategies added to antipsychotic monotherapy in schizophrenia: Systematic overview and quality appraisal of the meta-analytic evidence. JAMA Psychiatry 74(7):675-684, 2017. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.0624

2. 2. Wang SM, Han C, Lee SJ: Investigational dopamine antagonists for the treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 26(6):687-698, 2017. doi: 10.1080/13543784.2017.1323870