Le syndrome de Bartter et le syndrome de Gitelman sont des troubles rénaux autosomiques récessifs caractérisés par des anomalies hydriques, électrolytiques, urinaires et hormonales, dont des pertes rénales de potassium, de sodium, de chlorure et d'hydrogène; une hypokaliémie; une hyperréninémie et un hyperaldostéronisme sans hypertension; et une alcalose métabolique. Les signes comportent des anomalies électrolytiques, de croissance, et parfois neuromusculaires. Le diagnostic est facilité par le dosage des électrolytes urinaires et des dosages hormonaux, mais il s'agit typiquement d'un diagnostic d'exclusion. Le traitement consiste en des anti-inflammatoires non stéroïdiens (pour le syndrome de Bartter) et une supplémentation électrolytique.
Les syndromes de Bartter et de Gitelman sont des troubles rares, et il existe peu de données permettant de déterminer leur prévalence. L'incidence annuelle du syndrome de Bartter était de 1,2/million dans une étude de base de données suédoise (1). La prévalence du syndrome de Gitelman est estimée à environ 1 sur 40 000 aux États-Unis (2) et à environ 3% au Japon et en Chine (3).
Références générales
1. Rudin A. Bartter's syndrome. A review of 28 patients followed for 10 years. Acta Med Scand. 1988;224(2):165-171.
2. Ji W, Foo JN, O'Roak BJ, et al. Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation. Nat Genet. 2008;40(5):592-599. doi:10.1038/ng.118
3. Hsu YJ, Yang SS, Chu NF, Sytwu HK, Cheng CJ, Lin SH. Heterozygous mutations of the sodium chloride cotransporter in Chinese children: prevalence and association with blood pressure. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(4):1170-1175. doi:10.1093/ndt/gfn619
Physiopathologie du syndrome de Bartter et du syndrome de Gitelman
Le syndrome de Bartter et le syndrome de Gitelman résultent d'un
Défaut de la réabsorption du chlorure de sodium
Dans le syndrome de Bartter, l'anomalie se situe dans la branche ascendante large de l'anse de Henlé. Dans le syndrome de Gitelman, le défaut siège au niveau du tubule distal.
Dans les deux syndromes, l'anomalie de la réabsorption du chlorure de sodium provoque une légère déplétion volémique, qui conduit à une augmentation de la libération de rénine et d'aldostérone, entraînant des pertes de potassium et d'hydrogène. Les pertes de sodium contribuent à une contraction chronique légère du volume plasmatique, comme en témoigne une pression artérielle normale à basse malgré des taux élevés de rénine et d'angiotensine.
Dans le syndrome de Bartter, il y a une augmentation de la sécrétion de prostaglandines, ainsi qu'un défaut de concentration urinaire dû à une altération de la génération du gradient de concentration médullaire.
Dans le cas du syndrome de Gitelman, une hypomagnésémie et une faible excrétion urinaire de calcium sont fréquentes.
Les caractéristiques lors de la présentation clinique sont variables (voir tableau ).
Certaines différences entre le syndrome de Bartter et le syndrome de Gitelman
Caractéristique | Syndrome de Bartter | Syndrome de Gitelman |
|---|---|---|
Localisation de l'anomalie rénale | Branche ascendante de l'anse de Henlé (imite les effets des diurétiques de l'anse) | Tubule distal (imite les effets des diurétiques thiazidiques) |
Excrétion urinaire du calcium | Normale ou augmentée, souvent avec néphrocalcinose | Diminuée |
Concentration sérique du magnésium | Normale ou diminuée | Diminuée, parfois fortement |
Production rénale de prostaglandine E2 | Augmentée | Normale |
Âge habituel au début des troubles | D'avant la naissance à la petite enfance, souvent avec un déficit intellectuel et des troubles de la croissance | De la 2e enfance à l'âge adulte |
Symptômes neuromusculaires (p. ex., spasmes et faiblesse musculaires) | Peu fréquents ou légers | Fréquent |
Étiologie du syndrome de Bartter et du syndrome de Gitelman
Les deux syndromes sont habituellement autosomiques récessifs, bien que des cas sporadiques et d’autres types de transmission familiale puissent être observés. Il est à noter qu'il existe une mutation liée à l'X du gène MAGED2, qui peut provoquer un syndrome de Bartter prénatal grave qui est transitoire et se résout avant l'âge de 1 à 2 ans.
Il existe plusieurs génotypes des deux syndromes (voir tableau ); des génotypes différents peuvent avoir différentes manifestations (1).
Sous-types du syndrome de Bartter
Sous-type | Gène (protéine)† | Âge de début | Signes cliniques |
|---|---|---|---|
I | SLC12A1 (NKCC2)† | Prénatal/néonatal | Hydramnios, prématurité, hypokaliémie/alcalose, polyurie, hypercalciurie, néphrocalcinose |
II | KCNJ1 (ROMK1)† | Prénatal/néonatal | Similaire au type I |
III | CLCNKB (ClC-Kb)† | Apparition tardive (enfance) | Similaire au type I, peut être moins grave Certains enfants présentent un phénotype de Gitelman car le ClC-Kb se trouve dans le tubule contourné distal et dans le tubule de connexion |
IVa | BSND (Barttin)† | Prénatal/néonatal | Similaire au type I, la néphrocalcinose est moins fréquente Associé à une surdité neurosensorielle |
IVb | CLCNKA (ClC-Ka)† et CLCNKB (ClC-Kb)† | Prénatal/néonatal | Similaire au type IV Associé à une surdité neurosensorielle |
V | CASR (CaSR)* | Apparition tardive | Phénotype de Bartter avec hormone parathyroïdienne intacte basse/normale, hypocalcémie, hypercalciurie et néphrocalcinose En raison du gain de fonction de CaSR, qui peut réduire l'activité de ROMK et de NKCC2 |
* Protein abbreviations: Barttin = beta subunit of ClC-Ka and ClC-Kb; CaSR = calcium-sensing receptor; ClC-Kb = basolateral chloride channel kidney B; ClC-Ka = basolateral chloride channel kidney A; NKCC2 = Na-K-2Cl channel; ROMK = luminal potassium channel. | |||
Référence pour l'étiologie
1. Fulchiero R, Seo-Mayer P: Bartter syndrome and Gitelman syndrome. Pediatr Clin North Am 66(1):121–134, 2019. doi: 10.1016/j.pcl.2018.08.010
Symptomatologie du syndrome de Bartter et du syndrome de Gitelman
Les patients atteints du syndrome de Bartter ont tendance à présenter des symptômes pendant la période prénatale, la première enfance ou la petite enfance. Les patients atteints du syndrome de Gitelman ont tendance à présenter des symptômes de la fin de l'enfance à l'âge adulte.
Il est à noter que certains patients, en particulier ceux qui ont un syndrome de Gitelman, sont asymptomatiques et diagnostiqués fortuitement après des examens sanguins.
Le syndrome de Bartter peut se manifester pendant la grossesse par un retard de croissance intra-utérin et un hydramnios. Les différentes formes de syndrome de Bartter peuvent avoir des manifestations spécifiques, dont une perte d'audition, une hypocalcémie, et une néphrocalcinose, en fonction de l'anomalie génétique sous-jacente. Les enfants qui ont un syndrome de Bartter, plus souvent que ceux qui ont un syndrome de Gitelman, peuvent être nés prématurément et avoir un retard de croissance et de développement post-natal, et certains enfants ont un déficit intellectuel.
L'incapacité à retenir le potassium, le calcium ou le magnésium peut induire une faiblesse musculaire, des crampes, des spasmes, une tétanie ou une fatigue. Ceci est particulièrement évident dans le syndrome de Gitelman. Une polydipsie, une polyurie, des fringales de sel et des vomissements peuvent être observés dans les deux syndromes.
La plupart des patients qui ont un syndrome de Bartter ou un syndrome de Gitelman ont une pression artérielle basse ou normale basse et peuvent avoir des signes de déplétion volémique.
En général, ni le syndrome de Bartter ni le syndrome de Gitelman ne conduisent habituellement à une maladie rénale chronique.
Diagnostic du syndrome de Bartter et du syndrome de Gitelman
Électrolytes sanguins et urinaires
Exclusion de troubles similaires
Tests génétiques
Les syndromes de Bartter et de Gitelman doivent être suspectés chez l'enfant ayant des symptômes caractéristiques ou devant des anomalies biologiques notées incidemment, telles qu'une alcalose métabolique et une hypokaliémie. Le dosage des électrolytes urinaires révèle des taux élevés de sodium, de potassium et de chlorures non adaptés à l'état euvolémique ou hypovolémique du patient.
Le diagnostic repose sur l'exclusion d'autres pathologies:
Un hyperaldostéronisme primaire ou secondaire peut souvent être distingué par l'existence d'une HTA et des taux plasmatiques de rénine normaux ou bas (voir tableau ).
Des vomissements cachés ou l'abus de laxatifs peuvent souvent être distingués par des taux de chlorures urinaires bas (généralement < 20 mmol/L).
Un abus caché de diurétiques peut souvent être mis en évidence par une concentration urinaire basse de chlorures et par le dosage des diurétiques dans les urines.
La mesure sur 24 heures du calcium urinaire ou le rapport calcium/créatinine urinaire permet de distinguer les 2 syndromes; les taux vont généralement de normaux à augmentés dans le syndrome de Bartter et sont bas dans le syndrome de Gitelman.
Le diagnostic de certitude, y compris l'identification des sous-types de maladies, repose sur les tests génétiques, qui sont de plus en plus largement disponibles.
Les enfants de porteurs ont une probabilité de 25% d'être affectés par une forme récessive, les frères et sœurs asymptomatiques doivent donc être dépistés à la recherche de troubles électrolytiques, principalement une hypokaliémie et une alcalose métabolique, ainsi qu'une hypomagnésémie. Les parents d'un enfant atteint peuvent envisager de consulter un conseiller en génétique sur le dépistage génétique prénatal et préimplantatoire des grossesses ultérieures.
Traitement du syndrome de Bartter et syndrome de Gitelman
Pour le syndrome de Bartter, médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Suppléments de sodium, de potassium et de magnésium
La sécrétion rénale de prostaglandine E2 contribuant à la pathogénie du syndrome de Bartter, les AINS (p. ex., l'indométhacine orale ou l'ibuprofène) peuvent être utilisés (1, 2). Les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase (COX)-2 (p. ex., le célécoxib) peuvent également être utilisés en cas de syndrome de Bartter. Si des inhibiteurs de COX-2 sont utilisés, les patients peuvent recevoir des médicaments permettant de supprimer l'acide gastrique (1, 2).
La supplémentation en électrolytes est la base de la prise en charge. Les protocoles thérapeutiques comprennent habituellement du chlorure de sodium, habituellement de 5 à 10 mEq/kg/jour. En outre, une supplémentation en chlorure de potassium doit être administrée, initialement environ 1 à 3 mEq/kg/jour. Les patients présentant une perte de magnésium doivent recevoir des sels de magnésium, mais ce traitement peut être limité par le développement d'une diarrhée. Certains sels de magnésium, tels que l'aspartate, le citrate ou le lactate, ont une meilleure biodisponibilité. Une charge élevée de soluté, telle que celle résultant d'une supplémentation en sodium, doit être évitée chez les patients qui ont un défaut de concentration urinaire, un diabète insipide néphrogénique secondaire, ou les deux, car elle aggrave la polyurie et la polydipsie résultant d'une perte d'eau obligatoire et pourrait déclencher une hypernatrémie importante. En général, la supplémentation en électrolytes doit viser à maintenir des taux sériques adéquats avec des fluctuations minimes, ainsi, la posologie doit être étalée tant qu'elle n'augmente pas significativement le risque de non-observance.
Bien que des diurétiques épargneurs du potassium, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine aient été utilisés chez certains patients, le consensus actuel est que ces thérapies sont largement non prouvées (1).
Les diurétiques thiazidiques ne sont généralement pas recommandés dans le traitement de l'hypercalciurie. Ils peuvent compliquer la supplémentation en sodium, ce qui peut aggraver le risque de néphrolithiase et de néphrocalcinose.
L'optimisation nutritionnelle est importante, en particulier chez les nourrissons et les jeunes enfants.
L'hormone de croissance exogène peut être envisagée pour traiter une petite taille.
Référence pour le traitement
1. Konrad M, Nijenhuis T, Ariceta G, et al: Diagnosis and management of Bartter syndrome: Executive summary of the consensus and recommendations from the European Rare Kidney Disease Reference Network Working Group for Tubular Disorders. Kidney Int 99(2):324–335, 2021. doi: 10.1016/j.kint.2020.10.035
Points clés
Les deux syndromes de Bartter et Gitelman comprennent une réabsorption altérée du chlorure de sodium, ce qui provoque une légère déplétion volémique, induisant une augmentation de la libération de rénine et d'aldostérone, entraînant des pertes urinaires de potassium et d'hydrogène.
Les manifestations varient selon le génotype, mais la croissance et le développement peuvent être touchés et les anomalies électrolytiques peuvent entraîner une faiblesse musculaire, des crampes, des spasmes, une tétanie, ou une fatigue.
Le diagnostic repose sur la mesure des électrolytes sériques et urinaires; les tests génétiques sont de plus en plus disponibles pour la confirmation et l'identification des sous-types de Bartter.
Le traitement comprend un remplacement électrolytique; pour le syndrome de Bartter, des AINS sont également administrés.
