Leucémie myéloïde chronique (LMC)

Le chromosome Philadelphie (Ph) est présent dans 90 à 95% des cas de leucémie myéloïde chronique (1). Le chromosome Ph est le produit d'une translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22, t(9;22). Au cours de cette translocation, un fragment du chromosome 9 contenant l'oncogène ABL est transféré sur le chromosome 22 et fusionné au gène BCR. Le gène de fusion chimérique BCR::ABL est responsable de la production de l'oncoprotéine tyrosine kinase BCR::ABL.

L'oncoprotéine BCR::ABL a une activité tyrosine kinase non contrôlée qui dérégule la prolifération cellulaire, diminue l'adhésion des cellules leucémiques au stroma de la moelle osseuse et protège les cellules leucémiques de la mort cellulaire programmée normale (apoptose).

La leucémie myéloïde chronique se développe lorsqu’une cellule-souche progénitrice pluripotente anormale initie une production excessive de toutes les cellules de la lignée myéloïde, principalement dans la moelle osseuse, mais aussi dans des sites extramédullaires (p. ex., rate, foie). Bien que la production de granulocytes prédomine, le clone malin comprend des globules rouges, des mégacaryocytes, des monocytes et même une certaine proportion de lymphocytes T et B. Les cellules-souches normales sont conservées et peuvent émerger après suppression du clone de la leucémie myéloïde chronique (LMC) par le traitement.

Non traitée, la leucémie myéloïde chronique (LMC) passe par 3 phases:

• Phase chronique: Une période indolente initiale qui peut durer 5 à 6 ans

• Phase accélérée: Échec du traitement, aggravation de l'anémie, thrombopénie ou thrombocytose progressives, splénomégalie persistante ou s'aggravant, évolution clonale, augmentation des basophiles du sang, et augmentation des blastes osseux ou sanguins (jusqu'à 19%)

• Phase blastique: accumulation de blastes dans les sites extramédullaires (p. ex., os, système nerveux central, ganglions lymphatiques, peau); les blastes dans le sang ou la moelle augmentent à ≥ 20%

La phase blastique conduit à des complications d'évolution rapide similaires à celles observées dans la leucémie aiguë, y compris le sepsis et les hémorragies. Certains patients progressent directement de la phase chronique vers la phase blastique.

Environ 85% des patients atteints de leucémie myéloïde chronique sont en phase chronique (1). Les patients sont souvent asymptomatiques au début; puis la survenue insidieuse de symptômes non spécifiques (p. ex., fatigue, asthénie, anorexie, amaigrissement, sueurs nocturnes, sensation de plénitude abdominale particulièrement dans l'hypochondre gauche, arthrite goutteuse, symptômes de leucostase tels que des acouphènes, une stupeur et une urticaire), peut motiver une consultation.

Initialement, il est inhabituel de constater une pâleur, des hémorragies, des ecchymoses faciles et des adénopathies, mais une splénomégalie modérée ou parfois très volumineuse est fréquente (60 à 70% des cas) (1). Avec la progression de la maladie, la splénomégalie peut devenir très volumineuse et s'accompagner d'une pâleur et d'hémorragies. La fièvre, des adénopathies marquées et une atteinte cutanée maculopapuleuse sont des signes de mauvais pronostic.

• Numération formule sanguine

• Examen de la moelle osseuse

• Examens cytogénétiques (chromosome Philadelphia [Ph])

La leucémie myéloïde chronique est le plus souvent suspectée sur une NFS anormale obtenue fortuitement ou lors du bilan d'une splénomégalie. Le nombre des granulocytes est élevé, habituellement < 50 000/mcL (≤ 50 × 10⁹/L) chez les patients asymptomatiques et de 200 000/mcL (200 × 10⁹/L) à 1 000 000/mcL (1 000 × 10⁹/L) dans les cas symptomatiques. La neutrophilie (formule leucocytaire déviée à gauche), la basophilie et l’éosinophilie sont fréquentes. La numération plaquettaire est normale ou modérément augmentée et chez certains patients, la thrombocytose est la manifestation initiale. Le taux d'hémoglobine est généralement > 10 g/dL (> 100 g/L).

Le frottis sanguin permet de différencier la leucémie myéloïde chronique (LMC) de l'hyperleucocytose d'une autre origine. Dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), le frottis périphérique montre souvent des granulocytes immatures ainsi qu'une éosinophilie et une basophilie absolues. Cependant, chez certains patients dont le nombre de globules blancs est ≤ 50 000/mcL (≤ 50 × 10⁹/L) et même parfois avec des numérations de globules blancs plus élevées, les granulocytes immatures peuvent ne pas être vus.

L'examen de la moelle osseuse doit être effectué pour évaluer le caryotype ainsi que la cellularité et l'étendue de la myélofibrose.

Le diagnostic est confirmé par la découverte du chromosome Ph dans des prélèvements examinés par des tests cytogénétiques ou moléculaires. L'anomalie Ph cytogénétique classique est absente chez 5% des patients (1), mais l'utilisation de l'hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou de la réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse (RT-PCR) peut confirmer le diagnostic.

Lors de la phase accélérée de la leucémie myéloïde chronique (LMC), une anémie et une thrombopénie apparaissent habituellement. Les basophiles peuvent augmenter et la maturation granulocytaire être anormale. Le pourcentage de cellules myéloïdes immatures peut augmenter. Dans la moelle osseuse, une myélofibrose peut se développer et des sidéroblastes en anneau peuvent être présents, de même qu'une érythroblastopénie, qui peut passer inaperçue en raison de l'augmentation de la cellularité médullaire. L'évolution du clone malin peut être liée à l'apparition de nouvelles anomalies chromosomiques, avec souvent un chromosome 8 supplémentaire, un isochromosome 17q [i(17q)] ou une reduplication de BCR::ABL1.

L’évolution ultérieure peut se faire vers une phase blastique, sous forme myéloblastique (60% des cas), lymphoblastique (30%), mégacaryoblastique (10%) et, rarement, érythroblastique. Chez 80% de ces patients, d'autres anomalies chromosomiques se produisent (2).

• Inhibiteurs de la tyrosine kinase

• Parfois, greffe de cellules-souches hématopoïétiques allogéniques

Le traitement de la leucémie myéloïde chronique dépend du stade de la maladie (1). Pendant la phase chronique asymptomatique, les inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib) sont le choix thérapeutique initial; ils ne sont pas curatifs mais sont extrêmement efficaces. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont également parfois utilisés en phase accélérée ou blastique. La greffe de cellules souches hématopoïétiques allogénique est réservée aux patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase accélérée ou blastique ou à ceux présentant une maladie résistante aux inhibiteurs de la tyrosine kinase disponibles.

L'asciminib (qui se lie à la poche ABL) est disponible dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) déjà traitée par deux inhibiteurs de la tyrosine kinase ou plus ou en phase chronique en cas de mutation T315I. L'asciminib est également indiqué pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique nouvellement diagnostiquée présentant cette mutation.

Sauf lorsque la transplantation de cellules souches est couronnée de succès, il n'a pas été démontré que le traitement était curatif. Cependant, les inhibiteurs de la tyrosine kinase prolongent la survie. Certains patients peuvent arrêter les inhibiteurs de tyrosine kinase et rester en rémission. La durabilité de ces rémissions n'est pas encore connue.

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase inhibent l'oncogène BCR::ABL, responsable de l'induction de la leucémie myéloïde chronique (LMC). Ces médicaments sont extrêmement efficaces pour obtenir des rémissions hématologiques et cytogénétiques complètes de la leucémie myéloïde chronique à chromosome Ph positif (LMC Ph+) et sont nettement supérieurs aux autres traitements médicamenteux (p. ex., interféron avec ou sans cytarabine).

La réponse aux inhibiteurs de la tyrosine kinase est le facteur pronostique le plus important chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC). La réponse du patient est mesurée au début puis à 3 mois, 6 mois et 1 an. La réponse peut être évaluée soit par un test moléculaire (mesure de la protéine BCR::ABL), soit par un test cytogénétique (mesure des cellules à chromosome Ph+), mais les deux sont recommandés dans la mesure du possible. Une réponse moléculaire majeure est définie comme un taux sanguin de BCR::ABL < 1/1000e (ou moins) de la valeur attendue pour la leucémie myéloïde chronique (LMC) non traitée. Si, après 12 mois, une réponse moléculaire majeure est obtenue, la réponse peut être contrôlée tous les 3 à 6 mois par une réaction en chaîne de polymérase quantitative en temps réel de la protéine BCR::ABL et des tests cytogénétiques.

Rarement, d'autres médicaments sont utilisés comme palliatifs dans la leucémie myéloïde chronique (LMC). Ces médicaments comprennent l'hydroxyurée, le busulfan et l'interféron recombinant ou l'interféron pégylé. Le bénéfice principal de l'hydroxyurée est de réduire la splénomégalie gênante et l'adénopathie et de contrôler la masse tumorale afin de réduire l'incidence du syndrome de lyse tumorale et de la goutte. Aucun de ces médicaments ne semble prolonger la survie, bien que l'interféron puisse induire une rémission clinique chez environ 19% des patients (2).

La greffe de cellules souches allogénique, en raison de sa toxicité et de l'efficacité des inhibiteurs de la tyrosine kinase, est utilisée de manière sélective. La transplantation est réservée aux patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase accélérée ou blastique résistante aux inhibiteurs de BCR::ABL. La greffe peut être curative.

Avec l'utilisation des inhibiteurs de tyrosine kinase, la survie est > 90% à 5 ans après le diagnostic pour la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique (1). Avant l’utilisation des inhibiteurs de la tyrosine kinase, même avec un traitement, 5 à 10% des patients mouraient dans les 2 ans suivant le diagnostic; 10 à 15% mouraient chaque année par la suite. La médiane de survie était de 4 à 7 ans. La plupart (90%) des décès faisaient suite à une crise blastique ou à une phase accélérée de la maladie. La médiane de survie après une crise blastique était d'environ 3 à 6 mois, ou plus en cas de rémission. Grâce à l'utilisation d'inhibiteurs de tyrosine kinase, la mortalité annuelle due à la leucémie myéloïde chronique (LMC) est tombée à < 2% par an. De nombreux patients nécessitent un traitement à vie, ce qui a entraîné une augmentation de la prévalence de la leucémie myéloïde chronique (LMC).

Les mutations d'ASXL1 prédisent une réponse moléculaire inférieure à certains inhibiteurs de la tyrosine kinase chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) (2).

La source d'information suivante en anglais peut être utile. Veuillez noter que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de cette ressource.

1. Blood Cancer United: Resources for Healthcare Professionals