Fibrose hépatique

Différents types d'atteintes hépatiques chroniques peuvent entraîner une fibrose (voir tableau Causes de fibrose hépatique). Les étiologies courantes dans le monde comprennent l'hépatite virale, la maladie hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MHAMD/MASLD), la maladie hépatique liée à l'alcool et la schistosomiase (1). Des lésions hépatiques aiguës spontanément résolutives (p. ex., hépatite virale A aiguë), voire fulminantes, ne modifient pas nécessairement l'architecture de soutien et n'entraînent donc pas de fibrose avancée, en dépit de la perte hépatocytaire. La fibrose hépatique débutante peut régresser si l'étiologie est réversible (p. ex., clairance virale). Après des mois ou des années d'agressions chroniques ou répétées, la fibrose devient permanente. La fibrose se développe encore plus rapidement en cas d'obstruction biliaire.

Les causes les plus fréquentes de fibrose hépatique sont les suivantes:

• Troubles viraux (p. ex., hépatite chronique B ou C)

• Stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH [Metabolic dysfunction–Associated SteatoHepatitis])

• Hépatopathie alcoolique

L'activation des cellules stellaires hépatiques périvasculaires (cellules de Ito, qui stockent les graisses) initie la fibrose (1). Ces cellules prolifèrent et se transforment en cellules contractiles, dénommées myofibroblastes. Ces cellules produisent des quantités excessives de matrice anormale (constituée de collagène, de glycoprotéines et de glycanes) et de protéines matricielles. Cellules de Küpffer (macrophages résidents), hépatocytes lésés, plaquettes et agrégats leucocytaires. Par conséquent, des espèces réactives de l'oxygène et des médiateurs inflammatoires (p. ex., facteurs de croissance dérivés des plaquettes, facteurs de croissance et facteurs de croissance du tissu conjonctif) sont libérés. Ainsi, l'activation des cellules stellaires induit la formation d'une matrice extracellulaire anormale en quantité et en qualité. Lorsque l'équilibre entre la production de la matrice extracellulaire et sa dégradation est détruit, la fibrose progresse.

Les myofibroblastes, stimulés par l'endothéline-1, contribuent également à l'augmentation de la résistance portale, ce qui accroît la densité de matrice anormale. Des tractus fibreux entraînent la fusion de veines portes afférentes et de veines hépatiques efférentes, le flux sanguin des hépatocytes est court-circuité et leur vascularisation est ainsi réduite. La fibrose contribue donc à l'ischémie hépatocytaire (cause de dysfonctionnement hépatocellulaire) et à l'hypertension portale. L'importance de l'ischémie et de l'hypertension portale détermine le degré d'atteinte du foie. La fibrose hépatique congénitale affecte, p. ex., les branches portales en épargnant largement le parenchyme. D'où l'absence d'insuffisance hépato-cellulaire, malgré l'existence d'une hypertension portale.

La fibrose hépatique en elle-même ne provoque pas de symptômes. Les symptômes peuvent résulter de la maladie cause de la fibrose ou, une fois que la fibrose aura évolué en cirrhose, de complications de l'hypertension portale. Ces symptômes comprennent ictère, hémorragie variqueuse, ascite et encéphalopathie porto-systémique. La cirrhose peut entraîner une insuffisance hépatique et une insuffisance hépatique potentiellement mortelle.

• L'anamnèse et l'examen clinique

• Parfois, des examens sanguins et/ou des examens d'imagerie non invasifs

• Élastographie par ultrasons ou par résonance magnétique (ERM)

• Parfois, biopsie hépatique

La fibrose hépatique est suspectée en cas de maladie hépatique chronique (p. ex., hépatite C chronique [HCV] ou hépatite B chronique [HBV], hépatopathie alcoolique, stéatohépatite associée à des troubles métaboliques [MASH, anciennement connue sous le nom de stéatohépatite non alcoolique/NASH]) ou si les résultats des tests hépatiques sanguins sont anormaux. Dans ces cas-là, des tests sont effectués pour rechercher une fibrose et, si elle est présente, pour déterminer sa sévérité (stade) afin de guider les décisions médicales ultérieures. Par exemple, le dépistage du carcinome hépatocellulaire et des varices gastro-œsophagiennes est indiqué si une fibrose avancée avec cirrhose est confirmée, mais il n'est généralement pas indiqué en cas de fibrose légère ou modérée. La mesure du degré de fibrose hépatique permet d'évaluer le pronostic des patients qui ont une hépatite virale chronique. Cependant, étant donné la disponibilité généralisée de médicaments antiviraux à action directe, il est devenu beaucoup moins important de connaître le degré de fibrose pour décider quand commencer une thérapie antivirale.

Les tests utilisés pour déterminer le stade de la fibrose comprennent les examens d'imagerie conventionnels, les examens sanguins, la biopsie du foie et les examens d'imagerie non invasifs qui évaluent la rigidité du foie.

Le système de classification METAVIR (méta-analyse des données histologiques dans l'hépatite virale) évalue les modifications inflammatoires (activité histologique) et le niveau de fibrose comme suit (1):

Le paramètre de l'activité histologique fournit des informations sur l’état inflammatoire actuel du foie:

• A0 = aucune activité

• A1 = activité modérée

• A2 = activité modérée

• A3 = activité sévère

Le paramètre de la fibrose fournit des informations sur les modifications de l’architecture du foie:

• F0 = pas de fibrose

• F1 = fibrose portale sans septa

• F2 = fibrose portale avec septa rares

• F3 = nombreux septa sans cirrhose

• F4 = cirrhose

Imagerie conventionnelle: les examens d'imagerie conventionnels comprennent l'échographie, la TDM et l'IRM. Ces tests peuvent détecter des signes de cirrhose et d'hypertension portale, tels que la nodularité de la surface hépatique, la splénomégalie, la dilatation de la veine porte et la collatéralisation, l'ascite et les varices (2). Cependant, ils ne sont pas sensibles à la fibrose modérée ou même avancée et peuvent ne pas détecter certains cas de cirrhose en cas d'absence de splénomégalie et de varices. Bien que la fibrose puisse apparaître comme une échogénicité altérée à l'échographie ou comme une hétérogénéité du signal sur la TDM, ces signes ne sont pas spécifiques et peuvent n'indiquer que de la graisse du parenchyme hépatique.

Évaluation non invasive des maladies hépatiques par imagerie: les techniques d'élastographie basées sur l'imagerie sont validées pour détecter la fibrose ou la cirrhose précoce (2); elles comprennent:

• Élastographie impulsionnelle

• Imagerie par force de radiation acoustique

• Élastographie par résonance magnétique (MRE)

Pour ces examens, les vibrations acoustiques sont appliquées à l'abdomen à l'aide d'une sonde. La rapidité de transmission de ces vibrations à travers les tissus du foie est mesurée ce qui indique la raideur (c'est-à-dire, la fibrose) du foie. Cependant, certaines autres maladies que la fibrose augmentent également la raideur hépatique, y compris les hépatites, l'augmentation de la pression cardiaque droite et de l'état postprandial. De plus, l'interprétation n'a pas été bien validée au cours de la grossesse. Ainsi, l'utilisation de ces techniques n'est généralement pas recommandée en présence de l'une de ces pathologies.

L'évaluation non invasive des maladies hépatiques sur le sang est incluse dans les modèles cliniques (p. ex., indice du rapport AST/plaquettes (APRI), score BARD, score Fibrosis-4 (FIB-4), score de fibrose de la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique [MASLD]), qui combinent des tests couramment disponibles (AST, ALT, numération plaquettaire, albumine, INR) avec des informations démographiques et cliniques (p. ex., âge, indice de masse corporelle [IMC], diabète/altération de la glycémie à jeun). Certains panels disponibles dans le commerce (p. ex., FibroTest^TM [connu sous le nom de Fibrosure^® aux États-Unis], Hepascore, European Liver Fibrosis panel [ELF]) associent des marqueurs indirects (p. ex., bilirubine sérique) et des marqueurs directs (p. ex., procollagène de types I et III, acide hyaluronique) de la fonction hépatique. Les marqueurs directs sont des substances impliquées dans la physiopathologie des dépôts de matrice extracellulaire ou de celles des cytokines qui induisent des dépôts de matrice extracellulaire. Ces groupes de tests et ces modèles sont utilisés au mieux pour distinguer entre 2 taux de fibrose: absente à minime versus modérée à sévère; ils ne permettent pas de distinction précise entre les degrés de fibrose modérée à sévère.

Calculateur clinique 

FIB-4 comme marqueur de fibrose dans la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD)

Les combinaisons de tests sanguins et de tests d'imagerie peuvent améliorer l'évaluation de la fibrose et sont recommandées pour la plupart des patients atteints de maladie hépatique chronique (2, 3). Les exemples incluent le score FAST (FibroScan et taux sériques d'AST); l'Agile 3+ (AST, ALT, plaquettes et FibroScan), le MAST (mesure de la fraction de graisse par densité de protons par IRM, élastographie par résonance magnétique [ERM] et taux sériques d'AST) et le MEFIB (ERM et index FIB-4) (4). Ces outils ont été développés pour l'évaluation de la fibrose hépatique dans la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH, anciennement connue sous le nom de stéatose hépatique non alcoolique [NASH]).

La biopsie du foie reste l'examen de référence pour le diagnostic et la classification par stade de la fibrose hépatique et pour le diagnostic de la maladie hépatique sous-jacente cause de la fibrose. Cependant, la biopsie hépatique est invasive, entraînant un risque approximatif de 10% de complications mineures (p. ex., douleur post-procédure) et un risque approximatif de 2% de complications graves (p. ex., saignement significatif, décès, hospitalisation, douleur sévère) (5). En outre, la biopsie du foie a pour limitation l'erreur d'échantillonnage et l'accord interobservateur imparfait dans l'interprétation des signes histologiques. Ainsi, une biopsie du foie peut ne pas toujours être effectuée (3). La biopsie hépatique n'est généralement pas effectuée uniquement pour classer par stades la fibrose hépatique, à moins que des tests non invasifs ne permettent pas d'établir le diagnostic (p. ex., parce que différents tests non invasifs donnent des résultats discordants) ou pour des essais cliniques.

Fibrose hépatique (microscopie optique)

Image

Cette micrographie en microscopie optique montre un foie humain atteint de fibrose. La coloration à l’argent montre une expansion fibreuse de l’espace porte.

La barre d'échelle correspond à 2 mm.

JOSE CALVO/SCIENCE PHOTO LIBRARY

• Traitement de la cause

Puisque la fibrose représente une réponse aux lésions hépatiques, le traitement principal doit se concentrer sur la cause (éliminer l'origine de la lésion hépatique) (1). Un tel traitement peut comprendre des médicaments antiviraux pour éliminer le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C dans les hépatites virales chroniques, l'abstinence ou la réduction de la consommation d'alcool, la perte de poids chez les patients atteints de stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH, anciennement connue sous le nom de stéatohépatite non alcoolique [NASH]), l'élimination des métaux lourds tels que le fer dans l'hémochromatose ou le cuivre dans la maladie de Wilson, et la décompression des voies biliaires en cas d'obstruction biliaire. Ces traitements peuvent arrêter la progression de la fibrose et, chez certains patients, également inverser certaines des modifications fibreuses.

Le resmetirom (agoniste du récepteur bêta des hormones thyroïdiennes) peut être efficace pour traiter la MASH et la fibrose chez les patients présentant les deux pathologies (2). Parmi les agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), le sémaglutide, le tirzépatide et le liraglutide ont montré dans des essais une amélioration de la MASH sans aggravation de la fibrose (3, 4, 5), et le tirzépatide pourrait également améliorer la fibrose. De nombreux autres traitements antifibrotiques sont à l'étude (p. ex., glitazone, vitamine E, agoniste du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes [PPAR], agoniste du récepteur farnésoïde X [FXR], inhibiteur de la caspase, inhibiteurs de la sphingosine kinase 1 [SK1]) (5, 6, 7). Le café a été associé à une diminution du risque de cirrhose dans les méta-analyses (8, 9).